Что такое дисбиоз: Дисбактериоз у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника у ребенка в Москве в детской клинике «СМ-Доктор»

Содержание

Гастроэнтерология » МедАрт, г.Томск

Что такое дисбактериоз?

Дисбактериоз – состояние, при котором происходит нарушение количественного состава или нормального микробного состава кишечника. 
       У каждого здорового человека в кишечнике находятся бактерии, способствующие перевариванию пищи и выполняющие ряд других полезных функций. В случае ослабления иммунной системы происходят нарушения и в микрофлоре кишечника. Представители нормальной микрофлоры (молочнокислые и кишечные палочки, бифидобактерии и др.) сокращаются в количестве, а количество микроорганизмов (стафилококк, синегнойная палочка, кандида и т.д.) увеличивается. 

Чем опасен Дисбактериоз?

При дисбактериозе страдает не только полостное (в просвете кишки), но и пристеночное (на стенках кишечника) пищеварение. При воспалении слизистой оболочки ухудшается восстановление ее клеток, что ведет к прогрессирующей атрофии слизистой, снижению адсорбционной способности клеток и нарушению пристеночного пищеварения. Это приводит к накоплению в просвете кишки не до конца расщепленных продуктов, что проявляется поносом, урчанием в кишечнике, вздутием живота. Параллельно с этим развивается дисфункция толстой кишки. Помимо местного и общего воздействия продуктов бактериального обмена и вредных веществ (токсинов), утрачивается способность микробов переводить пищеварительные ферменты, поступающие из верхних отделов кишечника, в неактивную форму, и они в больших количествах выделяются вместе с фекалиями. Из-за дисбактериоза ухудшается синтез основных бактериальных витаминов и их усвоение в кишечнике, нарушается обмен веществ. Дисбактериоз приводит к появлению аллергенных факторов, которые способны затянуть течение воспалительных заболеваний пищеварительного тракта.

      Дисбактериоз служит фоном для развития многих заболеваний. А сочетанный дисбактериоз не только способствует многим патологическим процессам, но может иметь и собственные клинические проявления.

В итоге резко ослабевают физиологические, в частности защитные, функции кишечника. Частые простуды, аллергии, гинекологические расстройства, кожные высыпания и, разумеется, желудочно-кишечные расстройства — вот перспективы запущенного дисбактериоза. Дисбактериоз кишечника может приводить к дисбактериозу мочеполового тракта, зева. Нарушение баланса кишечной микрофлоры служит толчком к развитию острых и обострению хронических заболеваний.

Причины дисбактериоза:

-длительный прием антибиотиков;

-наличие различных хронических и функциональных заболеваний органов и систем. Особенно это касается органов ЖКТ;

-злоупотребление алкоголем;

-нерациональное питание;

-состояние серьезного иммунодефицита. Они возникают при СПИДе, некоторых видах рака, химиотерапии;

-наличие в кишечнике паразитов или болезнетворных микробов (дизентерия, сальмонеллез, вирусные заболевания). Они выделяют вещества, которые также убивают полезных микробов;

-постоянное пребывание в состоянии стресса и неблагоприятная экология.

Основные симптомы дисбактериоза.

     Симптомы дисбактериоза являются неспецифичными. Это могут быть: отрыжка, тошнота, изжога. Иногда при этом появляются неприятный запах изо рта, неприятный привкус во рту, может даже держаться субфебрильная температура. У некоторых людей возникают аллергические реакции на безобидные продукты.

Обычно пациенты при дисбактериозе кишечника также жалуются на чувство дискомфорта в животе и повышенное газообразование. Их начинают беспокоить различные нарушения стула: поносы, запоры или неустойчивый стул. Некоторые люди отмечают боли в животе.

Нужно знать, что дисбактериоз всегда приводит к усугублению течения различных хронических заболеваний пищеварительного тракта. По этой причине крайне важно вовремя диагностировать и начать лечить дисбактериоз.

При появлении этих симптомов необходимо обратиться к ГАСТРОЭНТЕРОЛОГУ. Для диагностики данного состояния применяют:

-эндоскопическое исследование;

-посев кала на флору (анализ кала на дисбактериоз).

Лечение дисбактериоза заключается в:

-соблюдение диеты;

-приеме бактериальных препаратов для восстановления кишечной флоры;

-применение спазмолитиков, препаратов осмотического действия и пробиотиков;

-нормализации моторики кишечника.

Профилактика дисбактериоза.

    Чтобы дисбактериоз не появился, необходимо проводить его профилактику. Первичная профилактика дисбактериоза является достаточно непростым делом. Ведь для этого нужно улучшить экологию, питание, избавиться от стрессов и негативного воздействия разнообразных факторов внешней и внутренней среды.

Вторичная профилактика подразумевает рациональное применение антибиотиков и других медикаментов, которые могут нарушить эубиоз. Необходимо вовремя и правильно лечить болезни органов пищеварения, которые могут нарушить микробиоценоз.

Большое внимание нужно уделять рациональному режиму питания. Пища должна иметь сбалансированный состав.

Если приходится принимать антибиотики, то одновременно следует использовать специальные препараты, которые способствуют поддержанию роста и развития нормальной микрофлоры кишечника.

 

дисбиоз — это… Что такое дисбиоз?

  • дисбиоз — сущ., кол во синонимов: 1 • расстройство (68) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 …   Словарь синонимов

  • лекарство — кишечные растройства — дисбиоз, дисбакте — • бактисубтил • бифидумбактерин сухой • бификол сухой • колибактерин сухой • лактобактерин сухой) (Источник: «Словарь синонимов ASIS», Тришин В.Н., 2009)) …   Словарь синонимов

  • лекарство (кишечные растройства (дисбиоз, дисбакте — …   Словарь синонимов

  • лекарство \(кишечные растройства \(дисбиоз, дисбакте — …   Словарь синонимов

  • Дисбактериоз влагалища (бактериальный вагиноз) — Дисбактериоз влагалища – это нарушение нормальной микрофлоры влагалища. Этим заболеванием в той или иной степени страдает большая часть женщин. Чаще всего проявления его незначительны, но иногда дисбиоз влагалища приводит к очень серьезным… …   Справочник по болезням

  • расстройство — См. болезнь… Словарь русских синонимов и сходных по смыслу выражений. под. ред. Н. Абрамова, М.: Русские словари, 1999. расстройство беспорядок, болезнь, непорядок, заболевание, пертурбация, нарушение, расстройка, дезорганизация, разлаженность …   Словарь синонимов

  • Патологическая анатомия твёрдых тканей зуба — Патологические процессы в твёрдых тканях зуба традиционно подразделяются на две группы кариес и некариозные поражения. Содержание 1 Кариес (caries) 1.1 Этимология термина «кариес» …   Википедия

  • дисбактериоз — м. Нарушение подвижного равновесия микрофлоры, заселяющей в норме нестерильные полости и кожные покровы человека; дисбиоз. Толковый словарь Ефремовой. Т. Ф. Ефремова. 2000 …   Современный толковый словарь русского языка Ефремовой

  • Микразим — Действующее вещество ›› Панкреатин (Pancreatin) Латинское название Micrasim АТХ: ›› A09AA02 Полиферментные препараты (липаза+протеаза и т.д.) Фармакологическая группа: Ферменты и антиферменты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C25… …   Словарь медицинских препаратов

  • Мукофальк — Латинское название Mucofalk АТХ: ›› A06AB Контактные слабительные препараты Фармакологические группы: Противодиарейные средства ›› Слабительные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E66.0 Ожирение, обусловленное избыточным… …   Словарь медицинских препаратов

  • Дисбиоз | Biocodex Microbiota Institute

    Природа дисбиоза: микробиота кишечника

    Наша кишечная микробиота — самая главная микробиота организма2. Она содержит не менее 1000 различных3 видов микроорганизмов — бактерий, грибов и вирусов. Группа бактерий Firmicutes (в которую входят хорошо изученные «благотворные» бактерии — лактобактерии) и группа бактерий Bacteroidetes вместе составляют 70–90% бактериального сообщества в нашей кишечной флоре

    2,4. Также наша микробиота содержит актинобактерии, к которым относятся бифидобактерии, известные своими полезными свойствами. Но в нашей микробиоте есть и бактерии, размножение которых может причинить ущерб нашему здоровью.Их называют «потенциальные патогены (sidenote: патоген это микроорганизм, который вызывает или может вызвать заболевание; см. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) »,и обычно они находятся в меньшинстве 2. Термином «дисбиоз» описывают одно или несколько следующих состояний:

    • значительное изменение относительного содержания основных семейств бактерий — в частности, снижение численности лактобактерий и бифидобактерий5;
    • падение численности или полное исчезновение полезных микроорганизмов, обычно присутствующих в нашей микробиоте (так называемых «комменсальных» микроорганизмов)
      1
      ;
    • снижение разнообразия микроорганизмов микробиоты — уменьшение количества составляющих ее видов5;
    • рост потенциально патогенных микроорганизмов в микробиоте1,5.

    В результате наша микробиота ослабевает и «болезнетворные» бактерии берут верх над «благотворными»2. Микробиоте становится труднее защищать организм человека от заболеваний и выполнять свои основные функции, связанные с поддержанием нашего здоровья и благополучия1,6.

    Наш собственный уникальный дисбаланс микробиоты

    Однако «дисбиоз» не является универсальным термином, который можно применить к любому человеку при любых обстоятельствах1. На самом деле состав микробиоты индивидуален, и на него влияют наши гены, а также микроорганизмы, которые колонизировали организм в первые годы нашей жизни («микроорганизмы» — это «очень мелкие живые организмы, которые нельзя увидеть невооруженным глазом», в их число входят бактерии, вирусы, грибы, археи, простейшие и т. д., в совокупности называемые «микробами

    (sidenote: https://microbiologysociety.org/why-microbiology-matters/what-is-microbiology.html ) ». Микробиота настолько сильно варьируется от человека к человеку, что вполне может рассматриваться в качестве такой же уникальной характеристики, как и отпечатки пальцев7. Более того, она меняется в зависимости от нашего возраста, состояния здоровья, уровня стресса и рациона питания, а также от того, в каком месте мы живем и какие лекарства принимаем8. Это означает, что у каждого из нас может возникать свой специфический дисбиоз, при котором микробиота становится несбалансированной и перестает правильно функционировать в организме1.

    Что такое сбалансированная микробиота?

    Приставка dys— в слове «дисбиоз» противоположна по смыслу приставке

    eu— («благо-») или sym— («с»). Таким образом, можно говорить об «эубиозе» или «симбиозе», когда наша микробиота находится в здоровом состоянии, т. е. гармонично взаимодействует с нашим организмом, а ее микробное сообщество находится в равновесии1.

    Отношения между нашим организмом и миллиардами микробов, которые составляют нашу микробиоту, — пример взаимовыгодного сотрудничества9. Каждый его участник играет отведенную ему роль: организм обеспечивает микробам «еду и кров», а микробы в свою очередь способствуют выполнению множества важных функций в организме, таких как пищеварение, усвоение питательных веществ, сохранение непроницаемости стенок кишечника и борьба с нежелательными микробами2,8,10. Это настоящая командная работа!

    Различные микроорганизмы, составляющие микробиоту (в том числе потенциально патогенные), присутствуют в достаточном количестве и пропорциях, позволяющих мирно сосуществовать и выполнять свои полезные функции в организме. Тем не менее хрупкий баланс между микробными экосистемами в нашем организме может быть нарушен, и в этот момент эубиоз превращается в дисбиоз8.

    Что вызывает дисбиоз?

    Как следует из определения, дисбиоз возникает под влиянием целого ряда совершено различных и нередко взаимосвязанных факторов5. Перечислим наиболее распространенные из них.

    Факторы, связанные с самим человеком:
    • генетическая предрасположенность1
    • возраст11;
    • некоторые заболевания и травмы1.

    Факторы, связанные с окружающей средой:
    • применение лекарственных препаратов — антибиотиков, противовоспалительных средств и т. д.2,5
    • инфекции12;
    • образ жизни — несбалансированное питание или изменения в рационе питания, стресс, курение, плохая гигиена и т. д.1,5,8;
    • загрязнение воздуха8.

    Факторы, на которые следует обратить внимание

    Как можно восстановить нарушенный баланс микробиоты?

    Как правило, после эпизода дисбиоза микробиота способна самостоятельно восстановить первоначальный баланс (хотя ее состав уже не будет в точности тем, какой был раньше): это своеобразный «эффект памяти»20. Но иногда этот «ре-биоз», или возврат к микробному равновесию, может занять длительное время: например, после приема антибиотиков даже у здорового взрослого человека на это может уйти 6 месяцев21. А иногда дисбиоз приводит к постоянному дисбалансу — ситуации, когда микробиота уже не способна возвратиться в нормальное состояние полностью, что может быть вредно для здоровья1.

    Дисбиоз — причина или следствие болезни?

    Многочисленные исследования по сравнению микробиоты больных и здоровых людей показали, что дисбиоз связан с целым рядом хронических заболеваний, таких как кишечные заболевания (синдром раздраженного кишечника и болезнь Крона), ожирение, аллергия, бронхиальная астма и некоторые виды злокачественных опухолей1. Но является ли дисбиоз причиной болезни или сама болезнь вызывает дисбиоз? Ученые не знают ответа на этот вопрос, и в настоящее время ведутся многочисленные исследования с целью это выяснить.

    В 2019 году исследователи запустили Homo symbiosus — масштабный исследовательский проект, целью которого является поиск ответа на приведенный выше вопрос, а также сбор информации о связи различных хронических заболеваний с дисбиозом кишечника. Научная гипотеза заключается в том, что дисбиоз кишечника, рост микроорганизмов, воспаление и увеличение проницаемости стенки кишечника — взаимоподдерживающиеся процессы10.

    Дисбиоз и заболевания, связанные с конкретной микробиотой

    Дисбиоз кишечной микробиоты связан с различными заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта, нарушениями метаболизма22, аллергиями23 и даже психическими24 расстройствами. Наряду с кишечной микробиотой в организме человека существуют уникальные микробные экосистемы, населяющие кожу25, мочевыводящие пути26, влагалище27, ротовую полость28 и легкие29. И в каждой из этих микробиот может возникнуть дисбаланс, создающий условия для развития определенных заболеваний.

    Восстановление баланса микробиоты = восстановление здоровья

    Что делать, если у вас дисбиоз? Существует несколько потенциальных решений, которые помогут восстановить баланс микробиоты и укрепить здоровье.

    Что такое дисбиоз кишечника и нужно ли его лечить

    Хотя диагноза «дисбиоз» не существует, связь между увеличением количества определённых бактерий в организме и заболеваниями бесспорна. Например, в кишечнике у некоторых людей живёт и не причиняет им никакого вреда бактерия Clostridium difficile. Но у пожилых людей, которые подолгу принимают антибиотики, количество клостридий может резко увеличиться — это вызывает диарею и иногда приводит к воспалению толстого кишечника.

    Формально инфекция, связанная с клостридиями, это тоже дисбиоз. Но на практике никакой пользы от такого диагноза нет, потому что он слишком расплывчатый: неясно, что за бактерия виновата в проблеме и при помощи какого препарата следует лечить пациента. И хотя в появлении избыточного количества клостридий виноваты антибиотики, для того, чтобы избавиться от них, тоже нужен антибиотик — правда, другой.

    Если не разобраться, какая именно бактерия вызвала болезнь, правильно подобрать лечение не получится. Именно поэтому гастроэнтерологи со всего мира избегают диагноза «дисбиоз» — вместо этого они стремятся выяснить, с каким конкретным патогеном связаны нарушения, и назначить соответствующее лечение.

    Тех же принципов стараются придерживаться врачи других специальностей, например гинекологи. В норме в женском влагалище преобладают лактобактерии, но иногда их количество уменьшается и верх берут другие микроорганизмы, это приводит к появлению беловато-серых выделений и неприятным ощущениям в области влагалища. Долгие годы методы диагностики в гинекологии были несовершенными — из-за этого было сложно понять, какие именно микроорганизмы «взяли верх» над лактобактериями. Именно поэтому в подобной ситуации гинекологи ставили диагноз «бактериальный дисбиоз влагалища», или «бактериальный вагиноз».

    Однако после того как в начале XXI века методы диагностики улучшились, бактериальный вагиноз распался на два конкретных диагноза: «бактериальный вагиноз» (связанный в основном с бактериями под названием «гарднереллы» и «атопобиумы»), и «аэробный вагинит» (связанный преимущественно с энтеробактериями — E.coli, Klebsiella и Proteus). Хотя формально и то, и другое — дисбактериозы, их вызывают разные бактерии, поэтому и лечить их надо по-разному.

    Эффективность коррекции дисбиоза влагалища в I триместре беременности

    В настоящее время частота развития гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен не только широким распространением бактериального вагиноза и кольпита во многих странах мира. В условиях дисмикробиоценоза (дисбиоза) создаются благоприятные условия для инфицирования плодного яйца в разные сроки беременности [8].

    Инфекционно-воспалительные заболевания половых органов беременных являются наиболее частой причиной невынашивания беременности и мертворождения и занимают ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [5]. Ранняя неонатальная заболеваемость и смертность при внутриутробном инфицировании встречаются в 5,3-27,4%, а мертворождаемость — в 16,8% случаев [3].

    К осложнениям гестационного периода и родов, связанным с различными нарушениями микробиоценоза влагалища, многие авторы относят угрозу прерывания беременности, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, хориоамнионит, несвоевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с малой массой тела, хронической гипоксией и/или признаками внутриутробной инфекции; в послеродовом периоде — возникновение раневой инфекции родовых путей, эндометрита [1].

    Заслуживает внимания и ранняя неонатальная заболеваемость, которая у детей, рожденных матерями с кольпитом и бактериальным вагинозом, составляет 13-46% и полностью отсутствует у детей, матери которых имеют нормальную микрофлору влагалища. Клинические проявления гнойно-септических заболеваний у детей, рожденных матерями с кольпитом и бактериальным вагинозом, различны: при кольпите в основном выявляется пневмония, при бактериальном вагинозе — омфалит и конъюнктивит [2].

    Внутриутробное инфицирование (ВУИ) плода может быть вызвано многими видами условно-патогенных микроорганизмов (Escherichia coli, Enterobacteriaceae, Proteus, Staphilococcus aureus, Streptococcus), которые встречаются как в монокультуре, так и в ассоциации с другой микрофлорой [4]. В последние годы в генезе ВУИ возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов. Одним из главных условий профилактики и лечения осложнений беременности, развившихся на фоне нарушения микробиоценоза гениталий, является его своевременная адекватная и комплексная терапия. Обилие предлагаемых в последнее время препаратов и методов коррекции дисбиоза свидетельствует о том, что проблема по-прежнему остается нерешенной. Особую остроту она принимает у беременных, так как в течение периода гестации возникает множество факторов, способствующих развитию дисбиоза, а также из-за возможного неблагоприятного влияния лекарственных препаратов на плод.

    Оптимальным вариантом микробиологической коррекции можно считать восстановление нормальной микрофлоры влагалища, т.е. достижение выраженной ацидофильной направленности вагинальных микроорганизмов. Однако, как показали исследования последнего десятилетия [6, 7], естественный путь заселения влагалища лактобактериями — поступление их из толстой кишки. В силу низких адгезивных свойств лактобактерий это поступление должно быть постоянным, для чего необходимы два фактора: достаточное количество бифидо- и лактобактерий в кишечнике и отсутствие запоров.

    Для оказания профилактического и лечебного действия пробиотические препараты должны соответствовать следующим требованиям:

    — содержать достаточное количество живых и активных пробиотических бактерий, безопасных и полезных для здоровья ребенка, устойчивых к действию желудочного, кишечного соков и желчи;

    — обладать антагонистическими свойствами по отношению к условно-патогенным и патогенным бактериям;

    — стимулировать рост полезных микроорганизмов в кишечнике;

    — проявлять иммуномодулирующую способность.

    Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности продуктов, содержащих пробиотики, при различных желудочно-кишечных заболеваниях, пищевой аллергии, непереносимости лактозы, которые, как правило, сопровождаются дисбактериозами кишечника, а исследования, посвященные восстановлению генитального эубиоза, в том числе при осложненном течении беременности в ранние сроки, все еще единичны.

    Целью исследования послужило определение влияния пробиотика вагилак на восстановление нарушенного микробиоценоза влагалища в I триместре беременности.

    Материал и методы исследования

    Под наблюдением находились 30 женщин в ранние сроки беременности (до 12 нед), из них 9 — с бактериальным вагинозом, 9 — с кандидозным вульвовагинитом и 12 — с неспецифическим вульвовагинитом, получавших с целью восстановления нормальной микрофлоры влагалища вагилак.

    Результаты восстановления микроэкологии влагалища оценивались по основным показателям бактериологического и бактериоскопического исследований.

    Результаты исследования и обсуждение

    Проведено обследование 30 женщин в I триместре беременности. После исключения из исследования пациенток, у которых были обнаружены трихомонады, хламидии, антиген вируса простого герпеса и цитомегаловируса, были выделены беременные, страдающие воспалительными заболеваниями гениталий неспецифической этиологии.

    Средний возраст обследованных составил 27,0±2,3 года, что обусловлено преобладанием пациенток в возрасте от 20 до 24 лет — у 14 (46,7%) пациенток. При анализе социального статуса обследованных беременных было установлено, что среди них служащими являлись 18 (60%) женщин, домохозяйками — 9 (30%) и 3 (10%) — учащимися. Возраст наступления менархе колебался от 11 лет до 21 года и в среднем составил 12,8±0,6 года.

    При изучении анамнеза особое внимание уделяли количеству перенесенных инфекционно-воспалительных заболеваний. Обследование показало, что на одну беременную с дисбиозом гениталий в среднем приходилось 2,97 заболевания, перенесенного до беременности. Большинство обследованных женщин (19 из 30) перенесли такие инфекционные заболевания, как ветряная оспа, краснуха, корь, скарлатина, эпидемический паротит и др. У большинства в анамнезе имелись ОРЗ и ОРВИ, 4 (13,3%) пациентки перенесли вирусный гепатит. Среди экстрагенитальных заболеваний достаточно часто встречались заболевания органов зрения, такие как миопия (9 пациенток — 30%), реже встречались заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной систем и варикозное расширение вен нижних конечностей. Заболевания ЛОР-органов перенесли 6 (20%) пациенток из 30. Острые и хронические заболевания органов дыхания встречались всего у 2 (6,7%) пациенток.

    Среди экстрагенитальных превалировали заболевания желудочно-кишечного тракта. Дисбактериоз кишечника был выявлен у 13 (43,3%) женщин, страдающих дисбиозом гениталий, что предполагает наличие в организме единого дисбиотического процесса с доминирующим проявлением либо в репродуктивной, либо в пищеварительной системе. Среди беременных с дисбиозом у каждой пятой была инфекция мочевыделительной системы.

    При сборе анамнестических данных обращала внимание высокая частота перенесенных гинекологических заболеваний. Среди них отмечались такие, как бесплодие, кистозные изменения и дисфункция яичников, миома матки, эндометриоз, операции на матке и придатках. Выявлена высокая частота хронических воспалительных заболеваний придатков матки, хронических эндометритов и эктопии цилиндрического эпителия шейки матки. У 20 (66,7%) женщин в анамнезе отсутствовали указания на инфекции, передаваемые половым путем. Такие заболевания, как сифилис, трихомоноз и хламидиоз встречались в единичных случаях.

    При изучении генеративной функции установлено, что среди обследованных пациенток 15 (50%) составили первобеременные. Всего повторнобеременных повторнородящих было 11 (36,7%), повторнобеременных первородящих — 4 (13,3%). Выявлено, что большинство предшествующих беременностей у женщин с дисбиозом гениталий закончились искусственными и самопроизвольными абортами. Преждевременные роды, неразвивающиеся беременности в анамнезе выявлены у 3 (10%) и 4 (13,3%) соответственно. У 20 (66,7%) обследованных женщин с дисбиозом гениталий настоящая беременность в ранние сроки протекала с осложнениями. Без осложнений в I триместре беременность протекала у 10 (33,3%) женщин. Такое осложнение, как ранний токсикоз, выявлен у 3 (10%) беременных. У каждой третьей женщины отмечалась угроза прерывания беременности.

    Всем пациенткам из группы риска обострения инфекционно-воспалительных заболеваний во время беременности проводилась патогенетически обоснованная противовоспалительная терапия согласно диагнозу. С целью восстановления нормальной микрофлоры влагалища после лечения назначался вагилак по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, в течение 14 дней.

    Употребление вагилака оказало положительное влияние на общее состояние беременных. При опросе пациенток с дисбиозом влагалища на 21-й день обследования все женщины отмечали исчезновение жалоб и указывали на значительное улучшение самочувствия. Ни у одной пациентки не отмечалось непереносимости препарата либо побочных явлений в виде беспокойства, метеоризма, рвоты, жалоб на кишечные колики, ухудшение стула, появления аллергических высыпаний на коже.

    При гинекологическом осмотре отсутствовали гиперемия и отечность вульвы и влагалища, выделения становились светлыми, слизистыми. При определении рН вагинального содержимого он был у всех пациенток в пределах нормы (4,0-4,5), аминный тест — отрицательный.

    Результаты восстановления микроэкологии гениталий оценивались по основным показателям бактериологического и бактериоскопического исследований. При микроскопическом исследовании содержимого урогенитального тракта у пролеченных женщин наблюдалась нормализация флоры: в умеренном количестве определялись лактобациллы, исчезала грамотрицательная микрофлора, отсутствовали споры и мицелий дрожжевых грибов рода Candida. Слизь в отделяемом из половых путей у обследованных женщин после проведенной терапии не определялась или присутствовала в небольшом количестве без патологических включений. Существенным показателем нормализации микробиоценоза гениталий и излеченности являлось снижение количества лейкоцитов в содержимом влагалища у обследованных женщин. По данным контрольного исследования мазков из цервикального канала и влагалища, у 18 (60%) пролеченных пациенток количество лейкоцитов не превышало 5 в поле зрения, более 20 лейкоцитов в поле зрения обнаружено лишь у 12 (40%). При микроскопическом исследовании после проведенного лечения «ключевые клетки» обнаружены у одной пациентки.

    После проведенного лечения отмечались качественное и количественное улучшение микрофлоры влагалища, снижение общей обсемененности половых путей обследованных, что отражало нормализацию микробиоценоза. Это же обстоятельство подтверждалось при детализации данных по изучению микрофлоры гениталий у обследованных пациенток (рис. 1).Рисунок 1. Результаты бактериологического исследования содержимого влагалища у обследованных женщин до лечения и после него. 1. Staphylococcus aureus. 2. Staphylococcus spp. 3. Staphylococcus epidermidis. 4. Streptococcus spp. 5. Streptococcus epidermidis. 6. Streptococcus pyogenes. 7. Enterococcus. 8. Corynebacterium spp. 9. Peptostreptococcus spp. 10. E. coli. 11. Lactobacillus spp. 12. Bifidobacterium spp.

    Высокая исходная частота высева Е. coli после проведенной терапии значительно уменьшалась (с 50 до 3,3%). После лечения наблюдалось снижение обсемененности урогенитального тракта. Частота высева Staphylococcus spp., Streptococcus spp., E. coli до лечения превышала аналогичные показатели на 21-й день наблюдения. Только у 6 (20%) женщин до начала терапии в содержимом влагалища определялись лактобациллы.

    Лактобактерии являются основной составной частью нормальной влагалищной флоры. Благодаря этим микробам поддерживается рН влагалища. С помощью лактобактерий происходит расщепление гликогена влагалища до молочной кислоты, воды и перекиси водорода, контролируется равновесие между различными формами условно-патогенных бактерий. Можно считать, что повышение рН влагалищной среды обусловлено уменьшением количества лактобактерий, после которого снижается продукция молочной кислоты и соответственно нарушается первичное равновесие между условно-патогенными микробами и развивается воспалительный процесс влагалища.

    Лактобактерии стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, образование интерферонов и секреторных иммуноглобулинов, обладающих антиадгезивными свойствами, что и предопределяет взаимосвязь местного иммунитета и вагинального микробиоценоза. Существенным признаком восстановления микробиоценоза у женщин с дисбиозом гениталий в ранние сроки гестации являлось увеличение частоты высева лактобацилл через 21 день после начала комплексной терапии. Отмечено выявление лактобацилл только у 20% беременных из группы риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний до лечения и их значительное увеличение (до 53,3%) к 21-му дню наблюдения, что также отражало положительную динамику нормализации микробиоценоза (рис. 2).Рисунок 2. Выявление Lactobacillus spp. (> 109 КОЕ/мл) через 21 день лечения. Тем не менее титр лактобацилл >109 КОЕ/мл после лечения выявлен только у каждой третьей, что, очевидно, объяснялось конкурентными взаимоотношениями в экологической нише с условно-патогенной микрофлорой.

    Употребление вагилака оказывало положительное влияние на общее состояние беременных. Результаты опроса пациенток с дисбиозом гениталий на 42-й день наблюдения были такими же, как и на 21-й день.

    При гинекологическом осмотре отсутствовали гиперемия и отечность вульвы и слизистой оболочки влагалища, выделения были светлыми, слизистыми. У 29 пациенток рН вагинального содержимого был в пределах нормы (4,0-4,5), у одной повышался до 5,0. Аминный тест у всех пациенток был отрицательный.

    Результаты восстановления микробиоценоза влагалища оценивались по основным показателям бактериологического и бактериоскопического исследования. При микроскопическом исследовании содержимого урогенитального тракта у пролеченных женщин наблюдалась нормализация микрофлоры. Отмечалось значительное уменьшение количества слизи в отделяемом из половых путей обследованных женщин, а также лейкоцитов в содержимом влагалища обследованных женщин. По данным контрольного исследования мазков из цервикального канала и влагалища, у 25 (83,3%) пролеченных пациенток количество лейкоцитов не превышало 5 в поле зрения и более 20 лейкоцитов в поле зрения обнаружено лишь у 5 (16,7%) пациенток. Ни в одном случае не выявлены споры и мицелии грибов, а также «ключевые клетки».

    Результаты микробиологического исследования цервикального секрета показали, что содержание бифидофлоры у 14 (46,7%), и лактофлоры у 26 (86,7%) женщин было в пределах нормы, при этом интенсивность колонизации лакто- и бифидофлорой влагалища у обследованных женщин, получавших вагилак, составила 96,7%. По частоте высеваемости среди условно-патогенной флоры были стрептококки, которые регистрировались у 6 (20%) женщин, энтеробактерии — у 5 (16,7%). Интенсивность колонизации условно-патогенной микрофлорой влагалища обследованных женщин не превышала нормы (до 103 КОЕ/мл).

    Сравнительный анализ показателей рН-метрии у обследованных женщин: до скрининга рН >4,5 определялся у 24 пациенток; на 21-й день наблюдения он нормализовался у всех пациенток, а на 42-й день нормальный рН определялся у 29 пациенток. Микробиологический анализ секрета цервикального канала женщин до скрининга, на 21-й и 42-й дни лечения, выявил, что при исходной высеваемости бифидофлоры влагалища в нормальной концентрации у 16,7% пациенток, после 1-го контрольного обследования нормальное содержание бифидобактерий было выявлено у 30% беременных, а после 2-го контрольного обследования — у 46,7% пациенток. Сравнительные данные обнаружения лактофлоры цервикального секрета в динамике микробиологических исследований показали, что при исходном выявлении лактофлоры в нормальной концентрации у 20% пациенток после 1-го контрольного обследования лактобактерии были выделены у 53,3%, а после 2-го — у 86,7% (рис. 3).Рисунок 3. Выявление Lactobacillus spp. (> 109 КОЕ/мл) на 21-й и 42-й дни лечения.

    Интенсивность колонизации представителями облигатной микрофлоры не изменилась (102 КОЕ/мл). Представители факультативной микрофлоры половых путей пациенток не различались по распространенности и интенсивности колонизации. На 42-й день наблюдения условно-патогенные микроорганизмы стали высеваться в меньшей концентрации (с 102-105 до 102 КОЕ/мл) и значительно реже (16,7%).

    Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что пробиотик вагилак характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов. Вагилак является достаточно эффективным для восстановления нормальной флоры у женщин с дисбиозом гениталий в ранние сроки гестации. Он оказывает выраженное положительное влияние на микробиоценоз влагалища, препятствует повышению рН, вследствие чего улучшает общее состояние беременных.

    1. Включение пробиотика вагилак в комплекс реабилитационных мероприятий после проведения антибактериальной терапии неспецифических вагинитов, кандидозных вульвовагинитов и бактериального вагиноза у беременных в I триместре приводит к увеличению популяции бифидо-, а особенно лактофлоры, уменьшению степени колонизации, вплоть до полной элиминации условно-патогенных бактерий, таких как стафилококки, грибы рода Candida, стрептококки, представители рода энтеробактерий, клебсиелл, кишечной палочки, а также способствует снижению частоты развития дисбактериоза кишечника у женщин группы риска инфекционно-воспалительных заболеваний.

    2. Применение пробиотика вагилак после антибактериальной терапии позволяет восстановить нарушенный болезнью и лечением нормобиоценоз влагалища. Отчетливо выраженная клиническая эффективность, удобное дозирование, отсутствие побочных эффектов свидетельствуют о том, что вагилак может стать эффективным способом профилактики и устранения нарушений микроэкологии родовых путей в ранние сроки гестации.

    Дисбиоз кишечника или синдром избыточного роста бактерий?

    Одним из наиболее обсуждаемых вопросов современной гастроэнтерологии (не только педиатрической) является дисбиоз кишечника, распространенность и клиническая значимость которого, по мнению отечественных педиатров, возводят это понятие в ранг серьезной общепедиатрической проблемы. При этом не может не обратить на себя внимание непреложный факт: подходы как к определению самого понятия – дисбиоз, так и к необходимости коррекции дисбиотических изменений отечественных педиатров и терапевтов и зарубежных специалистов кардинально отличаются.

    Прежде всего необходимо отметить, что в МКБ-10 диагноз «Дисбактериоз кишечника» отсутствует, и клинические проявления, связываемые в нашем представлении с дисбиозом кишечника (периодические схваткообразные боли по ходу толстой кишки, метеоризм, расстройства стула со склонностью к поносу, запору или их чередование), расцениваются как проявления синдрома раздраженного кишечника (СРК). В предложенных Международной рабочей группой по изучению функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта критериях (Римские критерии-2, 1999), в разделе С , наряду с СРК, выделены рубрики – С2 – «Функциональный метеоризм», С3 – «Функциональные запоры» и С4 – «Функциональная диарея», в контексте которых и рассматривается кишечный дисбиоз.

    Более того, в странах СНГ под дисбиозом кишечника подразумевают изменения микробной флоры преимущественно толстой кишки, зарубежные специалисты выделяют дисбиоз тонкой кишки, именуемый синдромом «избыточного роста бактерий», «избыточного размножения бактерий» или «избыточного микробного обсеменения» – bacterial overgrowth syndrome.


    Синдром избыточного роста бактерий

    Выделение синдрома избыточного роста бактерий основывается на следующих фактах.

    1. Четко выраженная клиническая составляющая – диарея с возможными проявлениями мальабсорбции.

    2. Повышение содержания бактерий в тонкой кишке до 1011/мл (в норме в тощей кишке – 104/мл, в подвздошной – 107/мл), выявляемого с помощью бактериологического исследования дуоденального аспирата с подсчетом содержания микроорганизмов.

    3. Результаты дыхательного теста с Н2, проводимого с лактулозой (более раннее выявление Н2 в выдыхаемом воздухе свидетельствует о бактериальном расщеплении субстрата в тонкой кишке). Исследование проводится с помощью газовой хроматографии или электрохимическим методом и основано на прямой зависимости между степенью бактериального обсеменения тонкой кишки и концентрацией водорода в выдыхаемом воздухе. При повышенном обсеменении концентрация водорода превышает 15 ррm.

    Водородный тест с нагрузкой лактулозой основан на том, что в норме лактулоза не расщепляется в тонкой кишке и метаболизируется микробной флорой толстой кишки. В результате количество водорода в выдыхаемом воздухе повышается и у здоровых людей. При избыточном бактериальном обсеменении тонкой кишки «пик» водорода появляется значительно раньше.

    4. Синдром избыточного роста бактерий развивается в силу вполне определенных причин и имеет конкретные механизмы развития.

    В норме тонкая кишка, особенно проксимальные ее отделы, бедна микроорганизмами. Чаще всего встречаются грамположительные стафилококки, молочнокислые палочки, бифидобактерии, грибы. Решающее значение в развитии бактериального роста в тонкой кишке имеют анатомические и двигательные расстройства, возникающие при так называемом синдроме застойной петли: при стриктурах кишечника, дивертикулах тонкой кишки, хирургической слепой петле, различного рода фистулах (межкишечных, желудочно-кишечных), системной склеродермии, сопровождающейся моторными нарушениями, связанными с фиброзированием стенки кишки. Наиболее постоянно выраженное обсеменение тонкой кишки обнаруживается при синдроме слепой кишки, который характеризуется сочетанием диареи, стеатореи, нарушением всасывания витамина В12 и развитием анаэробного типа толстокишечной флоры в проксимальных отделах тонкой кишки.

    Механизм развития хронической диареи при бактериальном обсеменении тонкой кишки связан с повреждением щеточной каймы и снижением ее энзиматической активности. Фактором, повреждающим слизистую оболочку, являются желчные кислоты, образующиеся в результате усиления процессов деконъюгации в проксимальных отделах тонкой кишки под влиянием бактероидов. При этом концентрация конъюгированных желчных кислот, участвующих во всасывании липидов, значительно снижается. Неабсорбированные в тонкой кишке желчные кислоты с длинной углеродной цепью в толстой кишке вызывают гиперсекрецию воды и натрия: клинически развивается диарея с проявлениями синдрома мальабсорбции. Стул имеет водянистую консистенцию с примесью нейтрального жира (стеаторея). Следствием стеатореи могут быть клинические симптомы нарушенного всасывания жирорастворимых витаминов: остеомаляция вследствие дефицита витамина D, нарушения свертывающих свойств крови из-за недостатка витамина К, расстройство зрения в сумерках – недостаток витамина А и др.

    Таким образом, синдром избыточного бактериального роста – это вполне реальное понятие, выделение которого базируется не только на субъективной оценке клинических симптомов, но и на принципах доказательной медицины (четко выраженная клиническая составляющая, конкретные причины возникновения и механизмы развития, бактериологические и инструментальные критерии верификации).

    Исходя из факторов, способствующих возникновению синдрома избыточного роста бактерий и механизмов его развития, следует признать, что для педиатрической практики он имеет несравненно меньшее значение, чем дисбиоз кишечника применительно к толстой кишке. Наиболее реальными причинами развития синдрома избыточного бактериального роста являются состояния, редкие в педиатрической практике: резекция илеоцекального клапана с последующим забросом содержимого толстой кишки в тонкую, резекция кишки с наложением анастомозов бок в бок, желудочно-толстокишечные или тонко-толстокишечные свищи, стриктуры кишечника при болезни Крона, радиационный энтерит и т.д.

    В то же время, отождествление термина «синдром избыточного роста бактерий» с понятием «дисбиоз кишечника», как это нередко встречается в современной отечественной литературе, безусловно, неверно. Синдром избыточного роста бактерий можно рассматривать лишь как частный случай дисбиоза кишечника, принимая во внимание, что дисбиоз толстой кишки это не увеличение, а угнетение роста микробов, прежде всего нормальной микрофлоры. Объединяющее оба понятия обстоятельство – вторичность, признаваемая подавляющим большинством исследователей, т.е дисбиоз кишечника, где бы он ни локализовался, представляет собой не самостоятельное заболевание, а симптомокомплекс, он обусловлен основным заболеванием.


    Дисбиоз толстой кишки

    Если вопросы номенклатуры и диагностики синдрома избыточного бактериального роста достаточно объективны и понятны, то совершенно иначе обстоит дело с этими понятиями относительно дисбиоза (дисбактериоза) толстой кишки. Как уже упоминалось, этот диагноз (симптомокомплекс) не выделяется в МКБ-10, и клинические проявления, свойственные дисбиозу толстой кишки, трактуются Римскими критериями-2 как варианты синдрома раздраженного кишечника.

    Неприятие зарубежными гастроэнтерологами понятия «дисбиоз кишечника» применительно к толстой кишке (в этом смысле, на наш взгляд, правильнее употреблять термин «дисбиоз толстой кишки», что категорически разграничит понятия «синдром избыточного бактериального роста» – фактически дисбиоз тонкой кишки и дисбиоз толстого кишечника) основывается прежде всего на малой информативности результатов бактериологического исследования, невозможности достоверной верификации и субъективной оценке результатов лечения. Действительно, экстраполирование результатов изучения нескольких видов бактерий в кусочке кала на сложнейшую кишечную микроэкологическую систему, представленную многочисленными штаммами более 400 видов микроорганизмов, не слишком убедительно. Кроме того, следует четко представлять, что с помощью обычного бактериологического исследования изучается количественный состав так называемой просветной микрофлоры, т.е. микрофлоры, находящейся в просвете толстой кишки. При этом остается в стороне пристеночная микрофлора, создающая защитную пленку от внедрения условно-патогенных и патогенных микробов.

    С приводимыми доводами нельзя не согласиться, но это совершенно не значит, что количественные (а в данном случае и качественные) изменения толстокишечной микрофлоры, далеко не всегда объективно оцениваемые с помощью бактериологического исследования, не представляют собой определенного клинического понятия – симптомокомплекс или синдром. И не важно, в соответствии с Римскими критериями-2 в качестве синдрома раздраженного кишечника или, в соответствии с нашими представлениями – дисбиоза толстого кишечника.


    Этиология и патогенез

    Микрофлора кишечника человека – довольно устойчивая генетически детерминированная по многим показателям система. Экологической нишей или биотопом с самой высокой степенью микробной обсемененности является толстый кишечник, биомасса микробов которого составляет около 5% общей массы тела ребенка. В физиологических условиях слизистая оболочка толстой кишки покрыта биопленкой – гликокаликсом, которая включает несколько тысяч микроколоний нормальной флоры. Микробную флору толстой кишки разделяют на облигатную, факультативную и транзиторную. Облигатная флора, в свою очередь, делится на главную (бифидобактерии, бактероиды) – около 90% общего количества микробов, и сопутствующую (лактобактерии, эшерихии, энтерококки) – около 10% общего количества микробов. Несмотря на значительное многообразие, облигатная микрофлора кишечника относительно стабильна, что является существенным фактором поддержания постоянства внутренней среды организма. Она осуществляет физиологическую защиту кишечника и обладает высокой антагонистической активностью по отношению к условно-патогенной и патогенной микрофлоре. Благодаря своей биохимической активности, облигатная микрофлора участвует в детоксикации ксенобиотиков, инактивирует биологически активные соединения, выделяющиеся с пищеварительными соками. В результате антигенной стимуляции аутофлорой в макроорганизме создается общий пул иммуноглобулинов, что определяет иммуномодулирующую и иммуноиндуцирующую функции микрофлоры. Микробная флора толстой кишки активно участвует в процессах обмена веществ. Ее ферменты расщепляют непереваренные в тонкой кишке пищевые компоненты, при этом образуются разнообразные амины, фенолы, органические кислоты и другие соединения. Ферменты участвуют в водно-электролитном обмене макроорганизма, способствуют всасыванию кальция, железа, витамина D. Кроме того, облигатная микробная флора кишечника синтезирует витамины К и группы В, аскорбиновую, никотиновую и фолиевую кислоты, ряд ферментов и незаменимых аминокислот. Присутствие микробных ассоциаций определяет состояние синтетической функции печени, участвуя в печеночно-кишечной циркуляции основных компонентов желчи – солей желчных кислот, холестерина, желчных пигментов. Перечисление функций нормальной кишечной флоры можно было бы продолжить, но ясно одно: микрофлора человека – своеобразная защитная система, выполняющая громадное количество функций, при этом микрофлора толстой кишки в функционировании этой системы занимает одно из ведущих мест.

    В современных условиях существует множество факторов, отрицательно воздействующих на функционирование системы ребенок-аутофлора, вызывая стойкие количественные и качественные изменения кишечной экосистемы. Некоторые из факторов начинают действовать на организм ребенка еще до его рождения: состояние здоровья будущей матери, экстрагенитальная патология беременной, перенесенные ею в период беременности заболевания и использование антибиотиков для их коррекции. При этом имеют значение протекание родов, применение кесарева сечения, время прикладывания к груди, совместное пребывание матери и ребенка в родильном отделении в послеродовом периоде, использование в раннем неонатальном периоде антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков. Громадную роль играет характер вскармливания – в грудном молоке содержатся факторы, стимулирующие рост бифидум- и лактобактерий. Например, злоупотребление жирной пищей приводит к угнетению роста бифидумбактерий. Определенная роль в развитии дисбиоза кишечника принадлежит острым и, особенно, хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Несомненна роль иммунных нарушений, стрессовых состояний.

    Это далеко не полный перечень факторов, способствующих развитию дисбиоза кишечника, причем, в целом ряде случаев на организм воздействуют не какой-либо один фактор, а несколько. Результатом такого воздействия является уменьшение общего количества облигатной микробной флоры, увеличение условно-патогенных микроорганизмов. В свою очередь, возрастают инвазивность и агрессивность последних, т.е. развивается толстокишечный дисбактериоз, который в ряде случаев может сочетаться с увеличением бактериального роста в тонкой кишке.

    Нарушение первичного становления нормобиоценоза в период новорожденности, обусловленное перечисленными выше факторами, приводит к формированию дефектных приэпителиальных биопленок, которые при отсутствии своевременной и адекватной коррекции могут превратиться в постоянный эндогенный источник условно-патогенной микрофлоры, способствуя аллергизации организма, формированию иммунодефицитных состояний с периодическими обострениями инфекционных процессов и развитию и хронизации заболеваний неинфекционного генеза.


    Клиника

    Клиническая симптоматика различных проявлений толстокишечного дисбактериоза у детей обычно включает боль в животе, чаще монотонную, тянущую или распирающую, усиливающуюся во второй половине дня. При усиленной моторике кишечника боль носит приступообразный характер, а при вовлечении в процесс мезентериальных лимфатических узлов становится постоянной, с более четкой локализацией и усилением после физической нагрузки. Клинические проявления дисбактериоза толстой кишки у детей разнообразны и неспецифичны, причем, в большинстве случаев отмечается сочетание различных синдромов с преобладанием какого-либо из них, что обусловлено характером и степенью нарушения биоценоза кишечника. Наиболее частыми клиническими синдромами являются синдром желудочно-кишечной диспепсии, синдром недостаточности пищеварения (мальдигестии), синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции), аноректальный синдром.

    Синдром желудочно-кишечной диспепсии характеризуется аэрофагией, отрыжкой, тошнотой, изжогой, неприятным привкусом во рту, метеоризмом и усиленным выделением газов, нарушениями моторики кишечника (усиление или ослабление). Расстройства стула чаще проявляются в виде поноса, послабленного и неустойчивого стула, реже – запора вследствие утраты микрофлорой способности стимулировать перистальтику толстой кишки. При пальпации живота отмечается болезненность по ходу толстой кишки, урчание и «шум плеска» в илеоцекальном углу, вздутие живота. Кал обычно обильный, кашицеобразный или жидкий, пенистый, светлой окраски, с кислым запахом, реже – необильный с гнилостным запахом.

    Синдром недостаточности пищеварения (мальдигестии) характеризуется нарушениями полостного и мембранного гидролиза различных химических соединений, поступающих в кишечник, что клинически проявляется отрыжкой, неприятным привкусом во рту, метеоризмом, вздутием живота, «переливанием» в животе. Расстройства стула чаще проявляются диареей, характерна полифекалия. При пальпации живота выявляются положительные симптомы Образцова («шум плеска» в илеоцекальном углу при глубокой пальпации из-за скопления жидкости в растянутых петлях слепой и подвздошной кишок), Херца (шум переходящего в тонкую кишку газа при пережимании слепой кишки ребром левой кисти на границе с восходящим отделом ободочной кишки и одновременном надавливании пальцами правой руки на слепую кишку в направлении сверху вниз), болезненность в зоне Поргеса (на средней линии, соединяющей пупок с серединой левой реберной дуги).

    Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) проявляется затруднением всасывания продуктов полостного и пристеночного пищеварения – моносахаридов, аминокислот, жиров, минеральных веществ, витаминов, продуктов расщепления жиров. Клинически отмечаются упорная диарея, оксалурия, анемия, онемение пальцев рук и ног, апатия вплоть до развития депрессии. При исследовании кала выявляют стеаторею 2-го типа, креаторею, амилорею, избыточное количество органических кислот, ферментов, растворимого белка. Этот синдром часто сочетается с синдромом недостаточности пищеварения, что затрудняет клиническую дифференциальную диагностику этих состояний.

    Аноректальный синдром отмечается преимущественно при дисбиозе, развившемся на фоне длительной и массивной антибиотикотерапии. Для него характерен продромальный период: ухудшение самочувствия, снижение аппетита, головная боль. В дальнейшем повышается температура тела, возникает тупая боль в аноректальной области, частые тенезмы, появляются зуд и жжение вокруг ануса и в области промежности, примесь слизи, а иногда и крови в кале. Слизистая оболочка заднего прохода резко гиперемирована, анальные сосочки и крипты воспалены, появляются радиальные трещины. Часты воспалительные изменения прямой и сигмовидной кишок.

    Основные клинические синдромы дисбактериоза сопровождаются полигиповитаминозом, причем наиболее выражен гиповитаминоз группы В, ранним и начальным признаком которого является нарушение моторной функции кишечника со склонностью к гипотонии. В значительной степени нарушается содержание в организме витаминов С, А, Е, D, что накладывает отпечаток на клинические проявления при дисбактериозе кишечника. Нарушаются водно-солевой обмен и всасывание микроэлементов с постепенным нарушением всех видов обмена веществ, что клинически проявляется снижением массы тела больного, трофическими изменениями кожи и ногтей, отеками, жировой дистрофией печени. В периферической крови выявляют гипопротеинемию, гипохолестеринемию, гипокальциемию, признаки железодефицитной или гипохромной анемии. Разумеется, столь выраженные изменения развиваются постепенно, с нарастанием тяжести дисбактериоза, но предпосылки к их развитию закладываются уже в начальной стадии заболевания, которую собственно и следует в ряде случаев рассматривать как функциональное расстройство. По мере увеличения в кишечнике несвойственной организму ребенка микрофлоры и ее патогенных свойств могут развиться признаки стафилококкового, протейного, кандидозного, синегнойного дисбактериоза с возможным исходом в псевдомембранозный колит и кандидосепсис.

    В зависимости от выраженности клинических проявлений дисбактериоза выделяют три клинико-бактериологические степени: компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную.

    При компенсированном дисбактериозе у детей отмечают снижение аппетита, нестабильность нарастания массы тела, метеоризм, иногда – запор, неравномерную или слабую окраску каловых масс. Чаще всего развитие компенсированного дисбактериоза связано с нарушением режима питания, искусственным вскармливанием, преждевременным введением прикорма или его компонентов, а также реакцией на пищевые аллергены, т.е. носит характер функционального расстройства. При исследовании фекалий на микрофлору снижается количество бифидо- и/или лактобактерий на 1-2 порядка (менее 106 КОЕ/г, т.е. на 80%) или повышается (выше 108 КОЕ/г) содержание кишечных палочек, появляются небольшие титры (более 15%) кишечных палочек с атипичными биологическими свойствами.

    При субкомпенсированном дисбактериозе нарастает выраженность имевшихся клинических симптомов и присоединяется целый ряд новых. Возникают беспокойство, повышенная раздражительность, снижается аппетит, стул в большинстве случаев учащенный, разжиженный, зеленоватого цвета с включением непереваренных частиц пищи, неприятного запаха, с примесью слизи, иногда с прожилками крови, но в ряде случаев может отмечаться кашицеобразный неустойчивый стул или даже запор; рН кала сдвигается в щелочную сторону. Это связано с развитием энтероколита, что обусловливает появление признаков нерезко выраженной интоксикации, изменения кожного покрова, спорадических аллергических реакций, иногда субфебрильной температуры. С развитием энтероколита дисбиоз уже не может расцениваться как функциональное расстройство, он представляет собой нарушение одной из основных функций организма, что находит отражение и в характере толстокишечной микрофлоры: наличие одного вида условно-патогенных микроорганизмов в концентрации не выше 105 КОЕ/г фекалий или их ассоциаций в небольших титрах (103-104 КОЕ/г), высокие титры лактозоотрицательных кишечных палочек (более 104 КОЕ/г) или Е. сoli с измененными ферментативными свойствами (не способных осуществлять гидролиз лактозы).

    При декомпенсированном дисбактериозе постепенно развиваются дистрофические и деструктивные изменения слизистой оболочки кишечника, приводящие к нарушению барьерной функции кишечной стенки. Условно-патогенные микробы проникают в кровяное русло и другие внутренние органы, возникают транзиторная бактериемия, бактериурия, бактериохолия. На фоне сниженной иммунной реактивности макроорганизма формируются очаги эндогенной инфекции. Отмечаются выраженные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта вследствие расстройства моторной, всасывательной и ферментативной функций кишечника. Бактериологическое исследование кала выявляет наличие условно-патогенной флоры в высоких титрах как одного вида, так и в ассоциациях.


    Продолжение в № 106

    СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

    20.04.2022 Терапія та сімейна медицина Профіль артеріального тиску non-dipper: клінічні наслідки та можливості моксонідину

    Статистичні дані переконливо свідчать, що артеріальна гіпертензія (АГ) є провідною причиною смерті в усьому світі, яка щороку зумовлює до 10,4 млн летальних випадків (Stanaway G. et al., 2017), а неконтрольована АГ – ​один із найважливіших кардіоваскулярних факторів ризику, що підвищує захворюваність і смертність (Rapsomaniki Е. et al., 2014). Тривале спостереження за хворими на АГ за допомогою моніторування артеріального тиску (АТ) допомогло встановити важливий факт: зазвичай у представників загальної популяції уночі АТ знижується на 10-20% від середнього денного АТ. Такий фізіологічний профіль АТ позначають англійським словом dipper, що означає «зниження». Серед патологічних змін нічного АТ багато уваги приділяють профілю non-dipper, тобто особам із недостатнім зниженням АТ уночі….

    01.04.2022 Акушерство/гінекологія Нові підходи у терапії передракових станів шийки матки

    Частота раку шийки матки, незважаючи на наявність ефективних методів хірургічного лікування, залишається високою, адже оперативні втручання проводяться на досить пізніх стадіях, натомість як на етапі цервікальної інтраепітеліальної дисплазії легкого ступеня, як правило, застосовується очікувальна тактика. Тому сьогодні активно ведеться пошук нових підходів у терапії передракових станів шийки матки, які б дозволяли запобігти прогресуванню дисплазії та сприяли б регресу патологічних змін…

    19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія при COVID-19: що, де, коли?

    Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбувся «Науковий семінар: актуальні питання пульмонології. COVID-19 – виклик сьогодення». Серед багатьох обговорюваних аспектів лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою чимало уваги було приділено питанням антибіотикотерапії при COVID-19. Про показання до призначення антибактеріальних засобів хворим на COVID-19 розповіла завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 1 ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», кандидат медичних наук Олена Валеріївна Мироненко….

    19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Цефподоксим в амбулаторному лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів: європейський досвід

    Інфекція нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) – ​гостре захворювання (триває протягом ≤21 дня) з основним симптомом – ​кашлем і щонайменше одним з інших симптомів з боку дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи чи дискомфорт / біль у грудях), що не має альтернативних пояснень (наприклад, астми/синуситу). ІНДШ включає різні захворювання, як-от гострий бронхіт (ГБ), грип, позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і бронхоектатичної хвороби (БЕХ)….

    Что такое дисбактериоз кишечника?

    В нашем теле обитает огромный сад микроорганизмов. Миллиарды бактерий живут на слизистых оболочках нашего желудочно-кишечного тракта. Эти виды бактерий эволюционировали вместе с нами и играют важную роль в нашем благополучии.

    Быстро расширяются исследования в области кишечных бактерий (также называемых микробиомом). Микробиологи, неврологи, иммунологи и диетологи узнают больше о преимуществах и разновидностях кишечных бактерий.В настоящее время считается, что здоровый микробиом важен практически для всех аспектов нашего здоровья.

    Кишечные бактерии непосредственно взаимодействуют с пищей, которую мы съели, ферментируя и расщепляя волокна, которые мы находим неперевариваемыми. Именно во время процесса бактерии вырабатывают дополнительные питательные вещества, которые улучшают наш метаболизм и наше самочувствие. Исследователи считают, что наш микробиом следует рассматривать как жизненно важный орган в нашем теле .

    Типы и количество бактерий в нашем кишечнике могут влиять на наше настроение, нашу энергию, вес, нашу способность ясно мыслить, нашу иммунную систему, кожу и суставы, а также наше самочувствие.Когда баланс видов в нашем кишечнике нарушается, мы называем это дисбиозом.

    Как возникает дисбаланс микробиома?

    Дисбаланс кишечных бактерий чаще всего возникает в течение длительного периода времени из-за ограниченного питания. Диета с низким содержанием фруктов и овощей приведет к уменьшению числа и разнообразия видов бактерий. Наши кишечные бактерии прекрасно себя чувствуют, питаясь волокнистыми бобами, фруктами, овощами и злаками.

    Если вы когда-нибудь убирали растения из своего сада, вы знаете, что толстый ковер сорняков быстро захватывает его.То же самое происходит и в кишечнике, где недружественные бактерии быстро колонизируются и размножаются, если здоровые бактерии покинут эту область.

    Антибиотики, некоторые лекарства, слабительные, подсластители и другие добавки в обработанные пищевые продукты, кишечные инфекции, стресс, ограничительные диеты, запоры или диарея — все это может нанести вред нашему микробиому.

    Какое влияние дисбактериоз может оказать на ваше здоровье?

    Дисбактериоз кишечника чаще всего возникает из-за проблем с пищеварением.Симптомы со стороны кишечника, такие как вздутие живота, запоры, диарея, метеоризм, могут быть связаны с дисбактериозом. Эти симптомы могут быть вызваны и рядом других состояний, поэтому всегда рекомендуется обратиться за советом к опытному практикующему врачу.

    Дисбактериоз может быть причиной целого ряда состояний во всем организме. Мы полагаемся на бактерии, которые производят важные витамины, антиоксиданты, жирные кислоты и нейротрансмиттеры для нашего физического и психического благополучия.

    Тип бактерий, обитающих в нашем кишечнике, может влиять на нашу чувствительность к инсулину, способ метаболизма жиров, воспалительные процессы, кожные заболевания и наш иммунный ответ.

    Восстановление здорового микробиома

    Фитотерапия , Выбор продуктов питания и пробиотиков играют важную роль в лечении дисбактериоза.

    Каждый прием пищи — это возможность улучшить здоровье кишечных бактерий, питая их разнообразными фруктами и овощами, бобовыми и зерновыми, травами и специями.

    Хорошая новость заключается в том, что изменения в кишечных бактериях поддаются измерению в течение нескольких дней после изменения диеты.Вы можете буквально улучшать свой микробиом с каждым приемом пищи.

    Натуропат или травник могут порекомендовать растительное лекарственное средство, специально предназначенное для вас и ваших конкретных проблем со здоровьем. Это лекарство на растительной основе может помочь излечить кишечник, улучшить пищеварительную функцию, уменьшить воспаление и сбалансировать виды кишечника.

    Было также показано, что пробиотики приносят некоторую пользу, и это также должно быть назначено вам, чтобы убедиться, что вы принимаете пробиотик с лучшим сочетанием бактерий для вашего кишечника.

    Я хотел бы помочь вам протестировать, а затем сбалансировать кишечный микробиом с помощью функционального тестирования, картирования микробиома (карта ЖКТ), фитотерапии, пищевых продуктов и пробиотиков. Пожалуйста, свяжитесь со мной для получения дополнительной информации. Вам будет приятно, что вы сделали этот важный шаг к улучшению здоровья.

    Симона 🙂

    Я натуропат, диетолог, травник и сертифицированный тренер по здоровому образу жизни в клиниках Surry Hills , и Manly на северных пляжах Сиднея. Я также работаю онлайн с клиентами по всей Австралии.

    Я являюсь аккредитованным практикующим врачом SIBO .

    Этот блог содержит информацию о моей степени бакалавра медицинских наук, продолжающихся исследованиях и опыте работы с женщинами в моих клиниках.

    Блог не предназначен для индивидуального консультирования по вопросам здоровья, и вам следует обратиться за помощью в связи с заболеваниями.

    #gutdysbiosis #gutbacteria #пищеварение #микробиом #психическое здоровье #иммунная система

    Что такое дисбактериоз? — Плодородная кишка

    Оптимальная фертильность начинается с заботы о вашей микробиоте — десятках триллионов микроорганизмов, которые живут в нашем кишечнике.

    Микробиота вашего кишечника состоит из микробов, которые способствуют воспалению и ослабляют его, и играет центральную роль в вашем репродуктивном здоровье.

    Одной из причин тесной связи между кишечной микробиотой и репродуктивным здоровьем является то, что резидентные микробы могут влиять на метаболическую эндотоксемию.

    Метаболическая эндотоксемия играет роль в затруднении зачатия и ранней потере беременности. Вы можете стимулировать микробиоту кишечника, которая будет ограничивать любую метаболическую эндотоксемию, но прежде чем мы узнаем, как это сделать, давайте узнаем больше о метаболической эндотоксемии и ее роли в фертильности.

    Что такое дисбактериоз?

    Если ваша микробиота не сбалансирована, воспаление и окислительный стресс усиливаются. Это оказывает негативное влияние на развитие яйцеклеток и сперматозоидов, а также на течение беременности.

    Дисбактериоз, или дисбаланс кишечной микробиоты, может ухудшить репродуктивное здоровье, и существует ряд факторов, способствующих дисбактериозу. Баланс хороших и плохих микробов может быть вызван стрессом, употреблением антибиотиков, употреблением обработанных пищевых продуктов, низким потреблением пищевых волокон, нарушениями сна и отсутствием физической активности.

    Дисбиоз является отличительной чертой состояний, влияющих на фертильность, таких как:

    • ⚈ синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
    • ⚈ эндометриоз
    • ⚈ низкий уровень тестостерона у мужчин
    • ⚈ эстроген-зависимые состояния
    • ⚈ ожирение
    • ⚈ воспаление и окислительный стресс, наблюдаемые при необъяснимом бесплодии

    Поддержание линии фронта — кишечный барьер

    Наш кишечник представляет собой физический барьер для пищи, жидкости и патогенных (болезнетворных) организмов, которые проходят через кишечник.Одна сторона кишечника подвергается воздействию пищи, а на другой стороне находится «центр управления». Здесь вы найдете все свои нервы, кровоснабжение и лимфатические сосуды.

    В кишечнике есть несколько различных типов клеток, включая энтероциты, которые играют роль в абсорбции, М-клетки, которые чувствуют инородные частицы, и клетки Панета, обладающие антимикробными свойствами.

    Еще одним компонентом «физического» барьера кишечника является слой слизи в просвете кишечника. Это гидрофобный гель, состоящий из сложных углеводов.Толщина слоя слизи увеличивается от тонкой кишки к толстой, и это очень важный компонент поддержания здоровья кишечника.

    Бокаловидные клетки выделяют муцины, образующие слизистый слой, а также биоактивные компоненты, стабилизирующие муцины. При болезненных состояниях, связанных с чрезмерным воспалением, этот защитный слизистый слой разрушается и становится намного тоньше или даже отсутствует в отделах кишечника.

    Проницаемая кишка — плодородные последствия

    Наша микробиота играет ключевую роль в извлечении энергии из пищи, иммунной толерантности, предотвращении колонизации патогенными микроорганизмами и, что важно, в повышении целостности эпителия (насколько хорошо наши клетки кишечника слипаются).

    Поскольку технологии позволили нам идентифицировать и количественно оценить микробиоту кишечника, мы осознаем, насколько это важно для поддержания функционального и здорового кишечника.

    Микробиота нашего кишечника содержит десятки триллионов микроорганизмов, в том числе не менее 1000 различных видов известных бактерий.

    Они производят ключевые сигнальные молекулы короткоцепочечных жирных кислот. Эти органические кислоты, в основном ацетат, пропионат и бутират, вырабатываются в кишечнике путем бактериальной ферментации непереваренных пищевых углеводов, в частности, резистентного крахмала и других пищевых волокон и, в меньшей степени, пищевых и эндогенных белков.

    Дисбаланс микробиоты кишечника ослабляет целостность стенки кишечника. Дисбактериоз приводит к усилению воспаления, и эти сигналы нарушают плотные соединения белков, которые удерживают клетки кишечника вместе.

    Когда клетки кишечника разрушаются, увеличивается проницаемость кишечника, что позволяет таким соединениям, как ЛПС (липополисахарид), проникать в кровоток. LPS является мощным двигателем воспаления.

    Когда компоненты из просвета кишечника пересекают разрушенный барьер, это может привести к метаболической эндотоксемии.Увеличение циркулирующих уровней бактериального эндотоксина или ЛПС способствует воспалению в яичниках, снижает выработку прогестерона и увеличивает уровень повреждения ДНК сперматозоидов. В конечном итоге это приводит к низкому качеству яйцеклеток и спермы.

    Повышенный уровень циркулирующего ЛПС обнаружен у:

    • ⚈ Воспаление и окислительный стресс
    • ⚈ Гибель эмбриональных клеток
    • ⚈ Отказ имплантации
    • ⚈ Воспаление яйцевода
    • ⚈ Снижение выработки спермы
    • ⚈ СПКЯ
    • ⚈ Эндометриоз

    Это нарушение кишечного барьера также имеет негативные последствия для беременности, усиливая системное воспаление и резистентность к инсулину во время беременности.

    Укрепление кишечного барьера снижает уровень метаболических эндотоксинов, улучшая качество яйцеклеток и сперматозоидов, потенциал имплантации и здоровье беременности.

    Укрепление кишечного барьера

    Разнообразная микробиота укрепляет кишечный барьер, делая его более прочным и устойчивым к повреждениям и воздействию токсинов, таких как липополисахарид.

    Создание условий для плодородия зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов, содержащихся в пищевых волокнах.По сути, ежедневное употребление пребиотической клетчатки может изменить вашу микробиоту, сделав ее более разнообразной.

    Пребиотики — это неперевариваемые ферментируемые продукты, которые служат топливом для ваших полезных микробов, живущих в вашем кишечнике. Пребиотическая клетчатка обладает отличными физическими и химическими свойствами, которые взаимодействуют с микробиотой вашего кишечника, положительно влияя на вашу фертильность. Одним из них является производство бутирата , и вы можете прочитать больше об этом здесь .

    Другие преимущества приема резистентного крахмала для увеличения разнообразия вашей микробиоты включают:

    • ⚈ Уменьшение жировых отложений и повышение сытости, что способствует снижению веса
    • ⚈ Повышенная чувствительность к инсулину для улучшения метаболического здоровья
    • ⚈ Повышенная активность антиоксидантных ферментов для борьбы с окислительным стрессом
    • ⚈ Снижение выработки воспалительного белка

    Как создать плодородную кишку?

    Старайтесь каждый день потреблять различные типы волокон.Убедитесь, что они включают в себя качественный резистентный крахмал и клетчатку, которые являются пребиотиками.

    Если вы не получаете большое разнообразие клетчатки или не едите достаточно цельных свежих продуктов каждый день, Fertile Gut — это очень простой способ добавить их в свой день! Наша научно разработанная смесь содержит проверенные пребиотики, дополненные незаменимыми жирными кислотами для поддержания репродуктивного здоровья.

    Подпишитесь на нас @fertilegut, чтобы получить несколько рецептов и советов по увеличению потребления клетчатки, разнообразию микробиоты и репродуктивному здоровью!

     

    Ссылки

    1. Li Z, Zhang D, He Y, Ding Z, Mao F, Luo T et al.Тохоку J Exp Med. 2016;238(2):105-12. doi:10.1620/tjem.238.10
    2. Джайсвал Ю.К., Джайсвал М.К., Агравал В., Чатурведи М.М. Фертил Стерил. 2009; 91 (5 Дополнение): 2095-103. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.04.050.
    3. Деб К., Чаттурведи М.М., Джайсвал Ю.К. Гинеколь Обстет Инвест. 2004;57(4):224-32. дои: 10.1159/000076761.
    4. Cerny KL, Ribeiro RAC, Li Q, Matthews JC, Bridges PJ. Репродукция Fertil Dev. 2018;30(4):600-8. дои: 10.1071/RD17241.
    5. Zhu Q, Zhou H, Zhang A, Gao R, Yang S, Zhao C et al.ПЛОС Один. 2016;11(1):e0145337. doi:10.1371/journal.pone.0145337.
    6. Адзума Ю., Танигучи Ф., Накамура К., Нагира К., Кхин Ю.М., Кияма Т. и другие. Am J Reprod Immunol. 2017;77(4). дои: 10.1111/аджи.12631.
    7. Томпсон С.В., Хэннон Б.А., Ан Р., Хольшер Х.Д. Am J Clin Nutr. 2017;106(6):1514-28. doi:10.3945/ajcn.117.163246.
    8. Угадай Н.Д., Дорнхорст А., Оливер Н., Белл Д.Д., Томас Э.Л., Фрост Г.С. Нутр Метаб (Лондон). 2015;12:36. doi: 10.1186/s12986-015-0033-2.
    9. Эшги Ф., Бахшимогаддам Ф., Расми Ю., Ализаде М.Клин Нутр Рез. 2019;8(4):318-28. doi: 10.7762/cnr.2019.8.4.318.
    10. Суонн О.Г., Килпатрик М., Бреслин М., Одди У.Х. Nutr Rev. 2019. doi:10.1093/nutrit/nuz072.

     

     

    Ось кишечник-легкие: кишечная микробиота и воспалительные заболевания легких

    03 апреля 2020 г.

    Могут ли микробы в кишечнике пациента быть скрытой причиной трудноконтролируемого воспалительного заболевания легких? Исследователи из клиники Майо работают над этим.В этом вопросе и ответе Джозеф Х. Скальски, доктор медицинских наук, специалист по пульмонологии и реанимации в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота, обсуждает ось кишечник-легкие, дисбиоз и исследования кишечной бактериальной и грибковой микробиоты у пациентов с различными обструктивными заболеваниями. фенотипы болезни.

    Почему исследователи легких интересуются кишечной микробиотой?

    С появлением новых методов секвенирования, не основанных на культуре, в последнее десятилетие произошел взрыв интереса к изучению микробиома человека.Исследователей-пульмонологов, естественно, интересуют микробы, живущие в легких. Однако микробиота кишечника может быть даже более важной, чем микробиота легких при некоторых легочных заболеваниях.

    Хотя в настоящее время известно, что каждая поверхность тела, от легких до глазных яблок, имеет микробиом, подавляющее большинство микробного биоразнообразия находится в богатой питательными веществами среде желудочно-кишечного тракта. Если рассматривать микробиоту как экосистему, легкие с низким содержанием питательных веществ подобны пустыне, а кишечник, богатый питательными веществами, подобен тропическому лесу.

    На самом деле кишечная микробиота имеет биологическую сложность, которая, вероятно, превышает собственную сложность человеческого организма: в кишечном микробиоме больше клеток и гораздо больше уникальных генных продуктов, чем во всех нативных клетках человеческого тела вместе взятых. Эти кишечные микробы образуют экосистему организмов, которые сосуществуют и конкурируют друг с другом, и все это происходит в просвете кишечника, который по сути представляет собой 25-футовую трубу, предназначенную для поглощения метаболитов.Просвет кишечника также содержит иммунные клетки хозяина, которые чувствуют и реагируют на то, что происходит внутри.

    Что такое концепция оси кишечник-легкие?

    Концепция оси кишечник-легкие постулирует, что изменения сообществ кишечной микробиоты могут оказывать сильное влияние на заболевания легких. Микробы могут распознаваться иммунными клетками хозяина, что приводит к системному высвобождению цитокинов. Или, в некоторых случаях, «насекомые производят лекарства», так что биологически активные соединения выделяются микробами, всасываются в кровоток и напрямую изменяют функцию легких.

    Какое значение имеет связь между грибковым дисбиозом кишечника и астмой?

    Каждый человек имеет уникальный состав микробиоты. Когда микробные сообщества оказывают негативное влияние на заболевание легких, это называется дисбиозом. Дисбактериоз — это не то же самое, что кишечная инфекция, потому что он может протекать бессимптомно в течение многих лет.

    Помимо бактерий, в кишечнике есть сообщество комменсальных грибов.Многие грибы, играющие важную роль при астме при вдыхании, такие как аспергиллы, пенициллы или альтернариоз, идентифицированы как компоненты кишечной микобиоты человека. Исследование, опубликованное в PLOS Pathogens в 2018 году, показало, что грибковый дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть астмы на животных моделях. Распространение отдельных грибков, связанных с дисбактериозом, в кишечнике усиливает тяжесть астмы, при этом в легких вообще не обнаруживается грибок, что свидетельствует о перекрестных помехах между кишечником и легкими по оси кишечник-легкие.Эффект не универсален для всех видов грибов; некоторые усиливают астматическое воспаление, но другие, по-видимому, не действуют или даже могут оказывать защитное действие. Чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия, по-видимому, разрушает бактериальные сообщества и может быть ключевым фактором риска развития грибкового дисбактериоза.

    Пока никто не знает, насколько эти наблюдения важны для человека, но наша лабораторная группа изучает, может ли у некоторых пациентов с трудно поддающейся контролю астмой и хронической обструктивной болезнью легких с частыми обострениями иметься грибковый дисбиоз кишечника.

    На чем сосредоточены ваши текущие исследования?

    Используя некультуральные методы секвенирования 16S и ITS1, наша лабораторная группа изучает различия в бактериальной и грибковой микробиоте кишечника у пациентов с различными фенотипами обструктивных заболеваний до и после определенных терапевтических изменений. Мы надеемся, что эти исследования в конечном итоге проложат путь к клиническим испытаниям терапевтического изменения микробиоты для устранения дисбиоза у отдельных пациентов с заболеваниями легких.

    Однако анализ этого типа еще не готов для рутинного клинического использования. Микробиом вызвал огромный интерес у широкой публики, и в настоящее время существует несколько компаний, которые будут секвенировать микробиомы кишечника. Мы просто недостаточно знаем об оси кишечник-легкие, чтобы интерпретировать эти данные сегодня, хотя мы надеемся, что наше понимание со временем улучшится.

    Для получения дополнительной информации

    Skalski JH, et al.Экспансия комменсального грибка Wallemia mellicola в микобиоту желудочно-кишечного тракта усиливает тяжесть аллергического заболевания дыхательных путей у мышей. ПЛОС Патогены. 2018;20:e1007260.

    Что такое дисбактериоз кишечника и почему это так важно

    Дисбактериоз относится к состоянию нашего тела или внутри него, при котором существует дисбаланс микроорганизмов. Это причудливый научный способ сказать, что что-то не в порядке. В балансе микроорганизмы, населяющие наши тела, благотворно влияют на нас.Когда они не сбалансированы, нам обычно не нравятся результаты.

    Что такое дисбактериоз кишечника

    Особенно это касается дисбактериоза кишечника, также называемого дисбиозом кишечника или желудочно-кишечного тракта. При этом состоянии микроорганизмы, населяющие наш кишечник или кишечник, выходят из равновесия. Эти микроорганизмы, известные как кишечная флора или кишечный микробиом, представляют собой различные штаммы бактерий с небольшим количеством грибков и простейших.

    Микрофлора кишечника необходима для пищеварения и здоровой иммунной системы.Если ваш кишечник находится в состоянии дисбактериоза, вы можете страдать от проблем с пищеварением и других проблем со здоровьем.

    Проблемы со здоровьем, вызванные дисбиозом кишечника

    Хотя дисбактериоз кишечника связан с множеством проблем со здоровьем, не всегда ясно, какую именно роль он играет. И что еще более запутанно, многие состояния здоровья, связанные с дисбактериозом, не все связаны с проблемами пищеварения, например:

    Причины дисбактериоза кишечника

    Дисбаланс микробиома вашего кишечника сигнализирует об изменении популяции микробиоты в вашем кишечнике.Как правило, когда это происходит, полезные микробы подавляются бесполезными. Возникает эффект снежного кома, поскольку меньшему количеству полезной микробиоты труднее сдерживать размножение «недружественных».

    Кроме того, дисбактериоз может возникнуть при изменении расположения микроорганизмов в кишечнике или изменении характера их работы.

    Следующие факторы также могут способствовать состоянию дисбактериоза:

    • Использование антибиотиков (как лекарств, так и продуктов животного происхождения, обработанных антибиотиками)
    • Нездоровое питание (недостаточное в клетчатке и питательных веществах или содержащее вредные вещества)
    • Злоупотребление алкоголем
    • Вторичный по отношению к соматическому заболеванию, такому как химиотерапия при раке
    • Высокий уровень стресса в жизни

    Улучшение здоровья кишечника

    Улучшение здоровья кишечника может уменьшить дисбактериоз кишечника, а также переход на веганскую диету, даже неполный рабочий день , может быть ключом к здоровому кишечнику.

    Теоретически дисбактериоз можно вылечить за счет улучшения привычек в питании и образе жизни, таких как сбалансированная, питательная диета и использование методов разума и тела для управления стрессом.

    Исследование взаимосвязи между дисбактериозом кишечника и нашим здоровьем все еще находится на начальной стадии, хотя оно быстро расширяется. Несколько вариантов лечения получили некоторую исследовательскую поддержку для улучшения состояния дисбактериоза, включая пребиотики и пробиотики.

    В настоящее время эта область медицины находится на начальной стадии.Однозначного ответа на вопрос, как улучшить дисбактериоз кишечника и как это повлияет на нарушения здоровья, пока нет. Тем не менее, пребиотики и пробиотики кажутся перспективной областью.

    Дисбиоз кишечной микробиоты, способствующий развитию колоректального рака | Гастроэнтерологический отчет

    Аннотация

    Желудочно-кишечный микробиом, содержащий не менее 100 триллионов бактерий, находится на поверхности слизистой оболочки кишечника человека. Недавние исследования показывают, что нарушения в микробиоте могут влиять на физиологию и быть связаны с рядом заболеваний, включая онкогенез толстой кишки.Колоректальный рак (КРР), третий по распространенности рак, является заболеванием, возникающим в результате действия нескольких генов и множества факторов, но механистические детали между микроокружением кишечника и КРР остаются плохо изученными. Благодаря новым технологиям, таким как секвенирование метагенома, стал возможен прогресс в крупномасштабном анализе генетического и метаболического профиля микробов кишечника, что облегчило исследования состава микробиоты, таксономических изменений и взаимодействий с хозяином. Различные виды бактерий и их метаболиты играют решающую роль в развитии КРР.Также микробиота играет важную роль в воспалительной реакции и дерегуляции иммунных процессов при развитии и прогрессировании КРР. В этом обзоре обобщаются текущие исследования, касающиеся связи между микробиотой желудочно-кишечного тракта и развитием CRC, что дает представление о терапевтической стратегии CRC.

    Введение

    Колоректальный рак (КРР), включая канцерогенез толстой и прямой кишки, является основной причиной заболеваемости и смертности в мире [1].CRC занимает третье место по смертности от рака, вызывая около 500 000 смертей в год, и его заболеваемость является проблемой здравоохранения во всем мире [2,3]. Несмотря на достигнутый прогресс, КРР по-прежнему остается одним из самых смертоносных типов рака с различными молекулярными фенотипами, сильной резистентностью к терапии [4] и очень высокой смертностью [5]. Таким образом, существует острая необходимость в выявлении факторов риска/биомаркеров КРР [6]. Недавно исследования метагеномной ассоциации образцов фекалий охарактеризовали микробные маркеры CRC [7,8].Кроме того, было признано причинное влияние бактерий на рак [9,10]. В этом обзоре мы обсудим связь между кишечной микробиотой и CRC, а также потенциальную стратегию лечения рака с использованием соответствующих правил.

    Микробиота кишечника человека и CRC

    Благодаря новым технологиям, которые позволили провести крупномасштабный анализ генетического и метаболического профиля микробного сообщества кишечника, мы теперь лучше понимаем состав и функции микробиоты кишечника человека [7,8,11–14].В нашей кишечной системе, то есть кишечном микробиоме, обитает не менее 100 триллионов бактерий. Микробиота кишечника человека представляет собой сложную экосистему с биомассой около 1,5 кг. Более того, состав микробов различен в разных отделах кишечника, включая восходящую ободочную кишку, дистальный отдел ободочной кишки, проксимальный отдел подвздошной кишки и тощую кишку, и они имеют решающее значение для нормального функционирования нашего гомеостаза и здоровья, включая переваривание пищи, биосинтез витаминов, поведенческие реакции. ответы и защита от патогенов [15].Большинство эндогенных бактерий у здоровых взрослых относятся к двум типам: Firmicutes и Bacteroidetes , которые составляют примерно 90% микробной системы [16]. Микробиом может работать с хозяином для укрепления здоровья, но иногда может инициировать или способствовать заболеванию [11,17,9].

    Новые данные показали, что дисбиоз микробиоты кишечника может привести к изменению физиологии хозяина, что приводит к патогенным процессам различных заболеваний [18, 19].Микробиота кишечника может способствовать развитию и прогрессированию CRC с помощью различных процессов, включая индукцию хронического воспалительного состояния или иммунного ответа, изменение динамики стволовых клеток, биосинтез токсичных и генотоксичных метаболитов и влияние на метаболизм хозяина [20,21]. Здесь мы перечислим некоторые из этих ролей в онкогенезе CRC, сосредоточив внимание на воспалении, иммунном ответе и метаболитах.

    Микробные виды и рак

    Как часть микроокружения опухоли желудочно-кишечный микробиом участвует в развитии значительного числа злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [22,23].Несколько недавних исследований выявили связь между дисбактериозом кишечной микробиоты и CRC [24,25].

    Новые данные указывают на то, что эти микробы могут вызывать воспаление, способствовать пролиферации клеток и обеспечивать микроокружение для клеток-хозяев, чтобы изменить динамику стволовых клеток и производить метаболиты, влияющие на гликолиз или иммунный ответ [20]. Однако детали вклада или молекулярного механизма микробиома еще предстоит охарактеризовать [26].

    К счастью, анализу микробного состава и разнообразия способствовало развитие технологий секвенирования следующего поколения.Выполняя метагеномное секвенирование образцов фекалий, Yu et al. показывают, что определенные виды, такие как Fusobacterium nucleatum ( F. nucleatum ), Peptostreptococcus stomatis и Parvimonas micra , чаще встречаются при колоректальной карциноме. Исследование подтверждает не только связь между кишечной микробиотой и КРР, но и участие конкретных представителей микроорганизмов в развитии КРР [7]. С консервативными областями, перемежающимися специфическими вариабельными областями, ген 16S рибосомной РНК (рРНК) был наиболее широко применяемой молекулярной сигнатурой для исследований микробного сообщества.16S рРНК содержит около 1500 пар оснований и включает девять вариабельных областей, которые можно использовать для таксономической классификации [27]. Исследования показали, что несколько бактерий, таких как F. nucleatum , Escherichia coli ( E. coli ), Bacteroides Fragils ( B. fragilis ) и Enterococcus faecalis, были повышены у пациентов с CRC4, 9034 25], тогда как Clostridiales , Faecalibacterium , Blautia и Bifidobacterium отсутствовали [24,28] ( Таблица 1 ).

    Таблица 1.

    Особые бактерии, вызывающие колоректальный рак (КРР)

    03 Enterococcus Faecalis 04044
    Микроорганизмы . Выражение/роль в воздействии на CRC . Функция .
    Driver Драйвер 9040]
    Shigella
    Driver
    Escherichia Coli NC101 Производство генотоксинов, синтез токсинов цикломодулинов [44,45] 
    Bacteroides fragilis   Водитель B.продукция токсина fragilis ; стимулирование расщепления Е-кадгерина; Индуцируя воспалительный ответ Th27 / IL-17 [52]
    streptococcus bovis хронический воспалительный ответ [161]
    Helicobacter Pylori , производящий многофункциональный токсин Vaca [162]
    Fusobacterium nucleatum Обогащены CRC; инициирование сигнального пути воспалительного ядерного фактора каппа b (NF-kb) [32,34]; Запуск сигнализации WNT [30,37]
    Bifidobacterium
    Защитный Снижение активности β-глюкуронидазы [62]
    9043
    EUBACTERIUM Recoralle Butyrate Publate [163]
    Clostridium septicum Производство вторичных желчных кислот [125]
    Faecalibacterium prausnitzii Генерация бутират [164]
    Lactobacillus Защитные Снижение производство молочной кислоты; активация Toll-подобных рецепторов [165]
    03 Enterococcus Faecalis 04044
    Микроорганизмы . Выражение/роль в воздействии на CRC . Функция .
    Driver Драйвер 9040]
    Shigella
    Driver
    Escherichia Coli NC101 Производство генотоксинов, синтез токсинов цикломодулинов [44,45] 
    Bacteroides fragilis   Водитель B.продукция токсина fragilis ; стимулирование расщепления Е-кадгерина; Индуцируя воспалительный ответ Th27 / IL-17 [52]
    streptococcus bovis хронический воспалительный ответ [161]
    Helicobacter Pylori , производящий многофункциональный токсин Vaca [162]
    Fusobacterium nucleatum Обогащены CRC; инициирование сигнального пути воспалительного ядерного фактора каппа b (NF-kb) [32,34]; Запуск сигнализации WNT [30,37]
    Bifidobacterium
    Защитный Снижение активности β-глюкуронидазы [62]
    9043
    EUBACTERIUM Recoralle Butyrate Publate [163]
    Clostridium septicum Производство вторичных желчных кислот [125]
    Faecalibacterium prausnitzii Генерация бутират [164]
    Lactobacillus Защитные Снижение производство молочной кислоты; активация Toll-подобных рецепторов [165]
    Таблица 1.

    Специальная бактерия, вызывающая колоректальный рак (КРР)

    03 Enterococcus Faecalis 04044
    Микроорганизмы . Выражение/роль в воздействии на CRC . Функция .
    Driver Драйвер 9040]
    Shigella
    Driver
    Escherichia Coli NC101 Производство генотоксинов, синтез токсинов цикломодулинов [44,45] 
    Bacteroides fragilis   Водитель B.продукция токсина fragilis ; стимулирование расщепления Е-кадгерина; Индуцируя воспалительный ответ Th27 / IL-17 [52]
    streptococcus bovis хронический воспалительный ответ [161]
    Helicobacter Pylori , производящий многофункциональный токсин Vaca [162]
    Fusobacterium nucleatum Обогащены CRC; инициирование сигнального пути воспалительного ядерного фактора каппа b (NF-kb) [32,34]; Запуск сигнализации WNT [30,37]
    Bifidobacterium
    Защитный Снижение активности β-глюкуронидазы [62]
    9043
    EUBACTERIUM Recoralle Butyrate Publate [163]
    Clostridium septicum Производство вторичных желчных кислот [125]
    Faecalibacterium prausnitzii Генерация бутират [164]
    Lactobacillus Защитные Снижение производство молочной кислоты; активация Toll-подобных рецепторов [165]
    03 Enterococcus Faecalis 04044
    Микроорганизмы . Выражение/роль в воздействии на CRC . Функция .
    Driver Драйвер 9040]
    Shigella
    Driver
    Escherichia Coli NC101 Производство генотоксинов, синтез токсинов цикломодулинов [44,45] 
    Bacteroides fragilis   Водитель B.продукция токсина fragilis ; стимулирование расщепления Е-кадгерина; Индуцируя воспалительный ответ Th27 / IL-17 [52]
    streptococcus bovis хронический воспалительный ответ [161]
    Helicobacter Pylori , производящий многофункциональный токсин Vaca [162]
    Fusobacterium nucleatum Обогащены CRC; инициирование сигнального пути воспалительного ядерного фактора каппа b (NF-kb) [32,34]; Запуск сигнализации WNT [30,37]
    Bifidobacterium
    Защитный Снижение активности β-глюкуронидазы [62]
    9043
    EUBACTERIUM Recoralle Butyrate Publate [163]
    Clostridium septicum Производство вторичных желчных кислот [125]
    Faecalibacterium prausnitzii Генерация бутират [164]
    Lactobacillus Защитные Снижение производство молочной кислоты; активация Toll-подобных рецепторов [165]

    Fusobacterium nucleatum (F.nucleatum)

    С помощью количественной ПЦР, секвенирования 16S рДНК или FISH-анализа повышена численность симбиотических Fusobacterium spp. наблюдали при колоректальных аденомах и раке [29–33]. Кастелларин и его коллеги раскрыли роль F. nucleatum , грамотрицательного орального анаэроба, в CRC, показав, что ДНК F. nucleatum обогащена опухолевой тканью и коррелирует с метастазами в лимфатические узлы [29]. Чтобы оценить прогностическое значение ДНК F. nucleatum при КРР, Mima et al. обнаружил ДНК F. nucleatum в тканях 1069 случаев CRC и подтвердил, что ДНК F. nucleatum связана с более короткой выживаемостью у пациентов с CRC [30]. В ходе серии экспериментов на животных и исследований на людях Kostic et al. предположили, что F. nucleatum может индуцировать канцерогенез через сигнальный путь воспалительного ядерного фактора каппаб (NF-kb) и путем подавления противоопухолевого Т-клеточно-опосредованного адаптивного иммунитета [32,34,35]. Используя модель мыши APC (Min/+), обработанную человеческими изолятами F.nucleatum , они также обнаружили, что F. nucleatum индуцирует онкогенез, рекрутируя инфильтрирующие опухоль миелоидные клетки, которые способствуют прогрессированию рака [32]. Другими словами, он создает провоспалительную среду, способствующую росту рака. Белок Fap2 F. nucleatum может связываться с TIGIT, ингибирующим рецептором, присутствующим на естественных киллерах (NK) и Т-клетках, для ингибирования цитотоксичности NK-клеток [36]. Кроме того, адгезия и инвазия F. nucleatum в эпителиальные клетки опосредуются адгезином FadA, который связывается с E-кадгерином и стимулирует путь бета-катенина, приводя к активации провоспалительных и онкогенных сигналов [37].Другое исследование показывает, что Fad заставляет сосудистый эндотелий (VE)-кадгерин находиться вдали от межклеточных соединений, тем самым увеличивая проницаемость эндотелиальных клеток, позволяя бактериям пересекать соединения [38]. Кроме того, данные Mima et al. показали, что F. nucleatum способствует росту опухоли, запуская сигнальный путь Wnt в клетках колоректальной карциномы или подавляя адаптивный иммунитет, опосредованный CD3+ T-клетками [30]. Эти наблюдения позволяют предположить, что F.nucleatum способствует онкогенезу через несколько важных сигнальных путей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить интерактивные роли и механизмы F. nucleatum в отношении иммунитета хозяина. Однако для нормального резидента микрофлоры полости рта до сих пор неясно, является ли F. nucleatum причиной или следствием CRC.

    Кишечная палочка (E. coli)

    E. coli , представитель кишечной микробиоты, является грамотрицательной и факультативно анаэробной бактерией, которую можно разделить на пять филогенетических групп (A, B1, B2, D и E).Различные исследования подтвердили, что патогенные штаммы E. coli играют решающую роль в колоректальном онкогенезе [39–42]. E. coli индуцировала CRC у мышей с дефицитом интерлейкина 10 (IL-10), что позволяет предположить, что воспаление необходимо для онкогенеза [41].

    Основываясь на способности E. coli вызывать воспаление, Martin et al. показали, что уровни E. coli повышались у пациентов с болезнью Крона и CRC [43]. Buc и др. обнаружили, что штаммы E. coli филогруппы B2 способствуют колонизации рака толстой кишки [44]. Более того, недавние исследования показывают, что патогенная E. coli может синтезировать токсины, называемые цикломодулинами, такие как цитолетальные растягивающие токсины (CDT), цитотоксический некротизирующий фактор (CNF), фактор, ингибирующий цикл, и колибактин, которые были генотоксичны или препятствовали клеточному циклу. 44–46]. CDT может индуцировать повреждение ДНК за счет активности ДНКазы [47]. Кроме того, два исследования предоставляют доказательства того, что CDT обладает канцерогенным потенциалом in vivo [48,49].Ge и его коллеги продемонстрировали, что CDT может способствовать провоспалительному ответу NF-κB, что приводит к гепатокарциногенезу [50]. Преобладание генов, кодирующих цикломодулин и генотоксин, в штаммах E. coli от пациентов с CRC подтверждает связь между E. coli и CRC.

    Bacteroides fragilis (В. fragilis)

    Анаэроб B. fragilis — это кишечная симбиотическая бактерия, которую можно разделить на два подтипа: нетоксигенный B.fragilis (NTBF) и энтеротоксигенный B. fragilis (ETBF) [51–53]. Исследования указывают на воспалительный потенциал ETBF и вклад ETBF в CRC [53]. Инфекция ETBF увеличивает количество регуляторных клеток Th27 и T (Treg), что приводит к раннему развитию опухоли [54]. Токсин B. fragilis (BFT), токсин цинк-зависимой металлопротеазы, участвует во многих сигнальных путях эпителиальных клеток толстой кишки, таких как сигнальные пути NF-kB, Wnt и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), тем самым индуцируя продукцию медиаторов воспаления, способствующих развитию КРР [55].Кроме того, эксперименты на мышах продемонстрировали решающую роль BFT и оси Th27/IL-17 в канцерогенезе ETBF [52], что может способствовать дифференцировке миелоидных клеток в супрессорные клетки миелоидного происхождения, запуская онкогенез толстой кишки по пути патогенного воспаления. [56].

    Бифидобактерии

    Пробиотики, некоторые особые бактерии, живущие в кишечнике, могут оказывать на хозяина множество полезных эффектов. Наиболее распространенными типами пробиотиков являются молочнокислые бактерии (МКБ), в основном роды Lactobacillus и Bifidobacterium , включая другие роды, такие как Enterococcus, Streptococcus и Leuconostoc [57].Исследования кишечного микробиома подтвердили профилактическое и лечебное действие этих пробиотиков у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника или CRC [58]. Кроме того, соотношение Bifidobacterium к Escherichia (B/E) всегда используется для обозначения кишечной флоры. Количество Bifidobacterium значительно уменьшится при CRC, а Escherichia увеличится [59]. Сиван и др. показали, что пероральное введение только Bifidobacterium может влиять на иммунный ответ против опухолей в нескольких различных моделях мышей [60].Активность β-глюкуронидазы кишечных бактерий реактивирует химиотерапевтический CPT-11 в кишечнике, вызывая диарею во время химиотерапии [61] . Были разработаны препараты для ингибирования этой нежелательной активности β-глюкуронидазы в кишечных бактериях для повышения химиотерапевтической эффективности [61]. Bifidobacterium влияет на рост клеток CRC путем снижения активности глюкуронидазы, хотя подробные механизмы еще предстоит охарактеризовать [62]. В совокупности возможно, что Bifidobacterium также могут повышать химиотерапевтическую эффективность.

    Лактобактерии

    Lactobacillus — род грамположительных факультативных анаэробных бактерий. Среди многих доступных пробиотических штаммов Lactobacillus rhamnosus , широко используемый в клинической практике, хорошо охарактеризован с точки зрения его противовоспалительной роли в модуляции дендритных клеток человека, продуцирующих цитокины [63]. Lactobacillus rhamnosus снижает экспрессию бета-катенина и воспалительных белков NFkappaB-p65 и индуцирует экспрессию р53 и ВАХ [64].Таким образом, лечение L. rhamnosus в качестве профилактической меры может снизить частоту и множественность опухолей толстой кишки за счет индукции клеточного апоптоза и подавления воспаления [64]. Кроме того, было продемонстрировано, что введение Lactobacillus мышам регулирует экспрессию Toll-подобных рецепторов 2 (TLR2), TLR4 и TLR9, особенно TLR2, при этом снижая частоту возникновения опухолей [65]. Lactobacillus rhamnosus GG может усиливать барьерную функцию кишечного эпителия зависимым от TLR2/циклооксигеназы-2 образом [66,67].Детальные механистические правила еще предстоит изучить.

    В совокупности данные свидетельствуют о содействии микробиоты в развитии колоректального рака. Были продемонстрированы многочисленные патогенетические механизмы, хотя и не полностью проиллюстрированные. Актуальным остается вопрос о том, является ли микробная ассоциация с раком причиной или следствием. Известно, что несколько видов бактерий были идентифицированы и связаны с колоректальным канцерогенезом, например, E. coli , Streptococcus bovis , B.fragilis , Enterococcus faecalis , Fusobacterium spp. . и Clostridium septicum [25]. И кажется, что грамположительные Clostridiales, в том числе многочисленные представители группы Clostridium XIVa, отрицательно коррелируют с опухолями [28]. Таким образом, накапливаются данные о том, что характерные изменения микробиома кишечника связаны с развитием колоректального рака [23,68,69]. Ожидается, что измененное сообщество кишечных микробов связано с развитием CRC.Поскольку кишечные бактерии имеют модифицируемую природу, дальнейшие исследования могут иметь потенциальные последствия для управления кишечными бактериями при лечении CRC.

    Воспаление и иммунные реакции

    Взаимодействие между микроорганизмами и иммунной системой хозяина часто происходит в желудочно-кишечном тракте [70]. Воспаление, адаптивный ответ, вызванный внутренними и внешними раздражителями, стало отличительной чертой неопластической трансформации эпителиальных клеток, а микробиом играет роль в воспалении кишечника [71], тем самым способствуя развитию CRC [72].В процессе воспаления соответственно менялись лейкоциты в организме человека. Макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки и нейтрофилы будут продуцировать активные формы кислорода (АФК), которые вызывают повреждение ДНК эпителиальных клеток кишечника, а также повышают уровень ферментов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Все эти события имеют решающее значение для индукции онкогенеза слизистой оболочки [73].

    Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, представляют собой группу воспалительных заболеваний, поражающих толстую и тонкую кишку.Хорошо известно, что пациенты с ВЗК имеют повышенный риск развития КРР на 10–15% [74]. Интересно, что Таурог и его коллеги обнаружили, что у генетически модифицированной животной модели ВЗК (трансгенная крыса B27) не развивался колит при выращивании в безмикробной (GF) среде [75]. Также сообщалось, что CD45RB low CD4 + Т-лимфоциты обладают потенциалом индукции ВЗК [76]. Но его способность индуцировать колит у иммунодефицитных реципиентов была значительно снижена, когда Т-клетки CD45RB low CD4 + были получены от мышей GF [77].В совокупности микробиота кишечника играет важную роль в воздействии на иммунитет хозяина, тем самым регулируя воспалительный процесс ВЗК. Действительно, определенная кишечная флора вовлечена в патогенные процессы ВЗК. Многие исследования продемонстрировали роль E. coli в развитии болезни Крона [78]. Сообщалось, что ETBF, член комменсала человека, запускает активацию эпителиальных преобразователей сигналов и активатора транскрипции 3 (STAT3) [79], который является членом семейства белков, регулирующим иммунный ответ.Примечательно, что за нарушением кишечного барьера последует ВЗК и КРР [80]. Citrobacter rodentium , одна из грамотрицательных бактерий, колонизирующих в основном поверхности слепой и толстой кишки, может вызывать воспаление за счет иммунного ответа Th2/Th27 [81]. Более того, кластеры Clostridium IV и XIVa играют решающую роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки и предотвращении ВЗК [82]. Было обнаружено, что другие микроорганизмы, такие как fusobacterium и mycobacterium , увеличиваются при ВЗК [83,84].В совокупности существующие данные свидетельствуют о том, что дисбактериоз микробиома может привести к CRC, вызывая воспалительный или иммунный ответ.

    Рецепторы распознавания образов (PRR) представляют собой примитивную часть иммунной системы, которая может воспринимать микробиоту через молекулярные структуры, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), нуклеотид-связывающие рецепторы, подобные олигомеризации (NOD) (NLR), RIG-I-подобные рецепторы, лектиновые рецепторы C-типа, отсутствующие в меланоме 2 (AIM2)-подобные рецепторы и OAS-подобный рецептор [85].TLR, класс белков, обычно экспрессируются в сигнальных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки. Как только кишечный барьер разрушается микроорганизмами, TLR распознают эти микробы и индуцируют экспрессию некоторых цитокинов, в конечном итоге активируя иммунный ответ.

    Передача сигналов TLR была охарактеризована в последние годы. Существует два важных пути TLR: один зависит от адаптерных белков миелоидного фактора дифференцировки 88 (MyD88), а другой — от TRIF-зависимого пути [86,87].Большинство TLR используют MyD88 в качестве нисходящего адаптера, за исключением TLR3. В MyD88-зависимом пути, как только TLR активируются, он впоследствии активирует нижестоящие факторы, включая NF-κB, MAPK и регуляторные факторы интерферона [87]. Предыдущие исследования выявили роль микробиоты в TLR-зависимом распознавании при CRC [87]. Кальциневрин (Cn), фосфатаза, ответственная за активацию ядерного фактора семейства активированных Т-клеток (NFAT), высоко экспрессируется при CRC и участвует в развитии опухоли и метастазировании [88].В клетках CRC человека после стимуляции TLR2 и TLR4 кишечными бактериями увеличивается как внутриклеточный Ca ++ , так и ДНК-связывающая активность NFAT, что, в свою очередь, способствует онкогенезу CRC [88] ( Рисунок 1 ). В модели мышей Apc min/+ /Myd88 /– уровни pERK и c-Myc значительно снижены, что подтверждает важность передачи сигналов микробиота-MyD88-ERK при канцерогенезе эпителиальных клеток кишечника. (МЭК) [89].

    Рисунок 1.

    Влияние передачи сигналов TLR на канцерогенез микробиотой. ( A ) Дисбиоз просветной микробиоты, такой как увеличение Fusobacterium , индуцирует экспрессию TLR4, который активирует кальций-зависимый кальцинейрин и NFAT. Кроме того, как только активируется TLR4, это приводит к активации NF-κb, что приводит к изменению экспрессии нескольких miRNA, включая miR21. Наконец, стимулируется рост опухоли.( B ) TLR5 может распознавать бактериальный флагеллин и индуцировать активацию NF-κb, регулируя экспрессию некоторых цитокинов, связанных с воспалением. ( C ) Bacteroides fragilis продуцирует полисахарид А и подавляет антимикробные иммунные реакции посредством передачи сигналов TLR2, что способствует воспалительным ответам Т-хелперов 17, ингибируя регуляторные Т-клетки Foxp3+. TLR, Toll-подобный рецептор; NF-κb, ядерный фактор κb; NFAT, ядерный фактор активированных Т-клеток; ILC3, врожденные лимфоидные клетки 3.

    Рисунок 1.

    Влияние передачи сигналов TLR на канцерогенез микробиотой. ( A ) Дисбиоз просветной микробиоты, такой как увеличение Fusobacterium , индуцирует экспрессию TLR4, который активирует кальций-зависимый кальцинейрин и NFAT. Кроме того, как только активируется TLR4, это приводит к активации NF-κb, что приводит к изменению экспрессии нескольких miRNA, включая miR21. Наконец, стимулируется рост опухоли. ( B ) TLR5 может распознавать бактериальный флагеллин и индуцировать активацию NF-κb, регулируя экспрессию некоторых цитокинов, связанных с воспалением.( C ) Bacteroides fragilis продуцирует полисахарид А и подавляет антимикробные иммунные реакции посредством передачи сигналов TLR2, что способствует воспалительным ответам Т-хелперов 17, ингибируя регуляторные Т-клетки Foxp3+. TLR, Toll-подобный рецептор; NF-κb, ядерный фактор κb; NFAT, ядерный фактор активированных Т-клеток; ILC3, Врожденные лимфоидные клетки 3.

    Лигандом TLR2 являются бактериальные пептидогликаны. Множественность и количество опухолей у мышей с дефицитом TLR2 значительно увеличены по сравнению с контрольными мышами дикого типа [90].Предыдущие исследования показали, что взаимодействие между TLRs и комменсальными бактериями необходимо для гомеостаза кишечного эпителия [91], который модулируется пролиферацией клеток и апоптозом в криптах. Однако было показано, что потеря TLR2 способствует клеточной пролиферации, ингибирует клеточный апоптоз, даже индуцирует образование очагов аномальных крипт и активирует IL-6 и STAT3 на ранних стадиях онкогенеза кишечника, что позволяет предположить, что TLR2 действует как важный защитный фактор в кишечных инфекциях. эпителиальный гомеостаз [90].Кроме того, кишечный гомеостаз также поддерживается регуляторными Т-клетками, включая Treg-клетки Foxp3 + и продуцирующие ИЛ-10 регуляторные Т-клетки типа 1 (Tr1). Раунд и его коллеги продемонстрировали, что Bacteroides fragilis могут использовать TLR2-зависимый сигнальный путь для регуляции клеток Foxp3 + Treg [92] ( Рисунок 1 ). Эти данные свидетельствуют о ключевом TLR2-зависимом воздействии на гомеостаз микробиоты.

    TLR4 представляет собой трансмембранный белок, который хорошо известен своей способностью связываться с бактериальным липополисахаридом, что приводит к активации экспрессии воспалительных генов через сигнальный путь NF-ΚB ( Рисунок 1 ).На основе моделей мышей Van Helden et al. доказали, что грамотрицательные бактерии могут индуцировать миграцию ДК, избирательно активируя TLR4, что приводит к хроническим инфекциям [93]. Было показано, что связывание TLR4 и MyD88 играет важную роль в канцерогенезе, индуцируя пролиферацию, инвазию и миграцию опухолевых клеток, ускользая от иммунного надзора и развивая химиорезистентность [92]. В предыдущих исследованиях Wang et al. обнаружили, что у пациентов с CRC высокие уровни TLR4 и MyD88 коррелируют с повышенным риском метастазирования в печень и худшей выживаемостью [94,95].Было показано, что сверхэкспрессия TLR4 будет способствовать активации NF-κb, что, в свою очередь, индуцирует экспрессию ЦОГ-2, биомаркера колоректального канцерогенеза [96] ( Рисунок 1 ).

    TLR9, еще один член семейства TLR, экспрессируемый многочисленными иммунными клетками, такими как В-лимфоциты, моноциты и NK-клетки, может распознавать неметилированные последовательности CpG в молекулах ДНК, особенно бактериальной ДНК [87]. Недавние исследования показывают, что в условиях генотоксического стресса уровень TLR9 будет увеличиваться в раковых клетках [97].Однако механизмы передачи сигналов TLR9 при онкогенезе толстой кишки остаются неясными.

    Другие рецепторы также интегрируют микробные сигналы для регулирования гомеостаза слизистой оболочки человеческого организма. Например, NLRP6 является членом семейства рецепторов NLR, экспрессируемых в IECs, особенно в бокаловидных клетках. Исследования показали, что NLRP6, участвующий в передаче сигналов воспаления, необходим для самообновления и пролиферации слизистой оболочки. Действительно, по сравнению с мышами дикого типа мыши с дефицитом NLRP6 более восприимчивы к воспалению кишечника и химически индуцированному колиту, а также к онкогенезу в толстой кишке [98].

    Иммунотерапия, такая как использование ингибиторов контрольных точек, продемонстрировала клиническую эффективность при нескольких типах рака [99]. Но детальный механизм эффективности лечения недостаточно хорошо охарактеризован. Показано, что оптимальные ответы иммунотерапии рака зависят от интактной комменсальной микробиоты, которая может модулировать функции миелоидных клеток в микроокружении опухоли [100]. Кроме того, сообщалось, что влияние микробиоты на иммунитет хозяина влияет на эффективность иммунотерапии рака [101] (, рис. 2, ).Было показано, что увеличение кишечных бактерий Bacteroidetes phylum связано с реакцией хозяина на лечение блокады иммунологических контрольных точек моноклональным антителом ипилимумабом [102], которое блокирует цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4, основной негативный регулятор активации Т-клеток) передачи сигналов [103]. Кроме того, показано, что введение Bifidobacterium плюс терапия антителами, специфичными к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), может блокировать рост опухоли меланомы на моделях мышей [60].Это еще предстоит проверить в клинических испытаниях на людях для будущего клинического применения. Поэтому ясно, что понимание механизмов воспаления и иммунных механизмов микробно-зависимого CRC откроет новые возможности для профилактики рака и улучшения стратегий лечения рака.

    Рисунок 2.

    Микробиом влияет на эффективность иммунотерапии. ( A ) Антитела к CTLA4 нарушают функцию Treg и увеличивают Bacteroides , тем самым улучшая противоопухолевый ответ, опосредованный блокадой иммунных контрольных точек (анти-CTLA4).Лечение антибиотиками может ослабить опосредованный Т-клетками противоопухолевый иммунный ответ. ( B ) Bifidobacterium способствует активации DC и последующему противоопухолевому Т-клеточному ответу на анти-PD-L1 терапию. CTLA4, цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами; Treg, регуляторные Т-клетки; DC, дендритные клетки; PD-L1, лиганд белка запрограммированной гибели клеток 1.

    Рисунок 2.

    Микробиом влияет на эффективность иммунотерапии. ( A ) Антитела к CTLA4 нарушают функцию Treg и увеличивают Bacteroides , тем самым улучшая противоопухолевый ответ, опосредованный блокадой иммунных контрольных точек (анти-CTLA4).Лечение антибиотиками может ослабить опосредованный Т-клетками противоопухолевый иммунный ответ. ( B ) Bifidobacterium способствует активации DC и последующему противоопухолевому Т-клеточному ответу на анти-PD-L1 терапию. CTLA4, цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами; Treg, регуляторные Т-клетки; DC, дендритные клетки; PD-L1, лиганд белка запрограммированной гибели клеток 1.

    Метаболическая роль кишечной микробиоты

    Микробиота кишечника может создавать генотоксический стресс или метаболиты в кишечной среде, чтобы способствовать генетическим и эпигенетическим изменениям, которые приводят к раку [104].Гликолиз генерирует аденозинтрифосфат и никотинамидадениндинуклеотид (NAD + ) для поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) для восстановления повреждений ДНК и обеспечения энергией насосов оттока множественной лекарственной устойчивости для выведения токсичных химиотерапевтических агентов. Таким образом, усиленный гликолиз может влиять на лекарственную устойчивость. Известно, что пищевые волокна за счет увеличения содержания Prevotella могут улучшать метаболизм глюкозы [105]. Добавка ядра ячменя или высокое содержание клетчатки приводят к увеличению Prevotella в микробиоте кишечника, что впоследствии защищает от непереносимости глюкозы, вызванной Bacteroides [105].Непереносимость глюкозы может повлиять на рост опухоли и способствовать лекарственной устойчивости [106,107]. CRC с мутациями KRAS или BRAF часто активирует GLUT1, ген, кодирующий переносчик глюкозы-1, участвующий в гликолизе, для перепрограммирования энергетического метаболизма рака [108]. Кроме того, повышенный гликолиз также позволяет направлять гликолитические метаболиты во многие другие важные пути биосинтеза, которые важны для пролиферации клеток [109, 110]. Таким образом, контроль кишечной микробиоты или ее метаболитов может быть полезной стратегией снижения лекарственной устойчивости.Поэтому крайне важно проиллюстрировать взаимодействие между кишечной микробиотой, метаболизмом и хозяином с точки зрения развития CRC. Известно, что несколько метаболитов микробиоты участвуют в канцерогенезе колоректального рака (, таблица 2, ).

    Таблица 2.

    Метаболиты, участвующие в развитии колоректального рака (КРР)

    94
    Метаболиты . Механизм действия . Микроорганизмы . Сигнализация в CRC .
    Короткоцепочечные жирные кислоты (бутират) Стимуляция дифференцировки клеток, вызывающая апоптоз, подавляющая рост опухоли [116]. Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Связывает GPR109A, регулирует экспрессию генов, воспаление и аутофагию Бифидобактерии Уровень снижен; обладает противоопухолевой активностью
    Дезоксихолевая кислота Активирует передачу сигналов β-катенина и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [132] Clostridium   Повышение уровня; Действуя через FXR, PXR, VDR
    Сотрудничество вторжения на рак и сигнализации MAPK [136] BACTERIDES Fragilis Увеличение в уровнях
    Урсодексихоловая кислота Ингибирование активации Cox-2 [146].
    триметиламин-N-оксид (TMAO) Использование L-карнитина или холин для производства TMAO [18] Clostridium 9040 Увеличение на уровне
    2 Таблица

    Метаболиты, участвующие в развитии колоректального рака (КРР)

    Метаболиты . Механизм действия . Микроорганизмы . Сигнализация в CRC .
    Короткоцепочечные жирные кислоты (бутират) Стимуляция дифференцировки клеток, вызывающая апоптоз, подавляющая рост опухоли [116]. Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Связывает GPR109A, регулирует экспрессию генов, воспаление и аутофагию Бифидобактерии Уровень снижен; обладает противоопухолевой активностью
    Дезоксихолевая кислота Активирует передачу сигналов β-катенина и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [132] Clostridium   Повышение уровня; Действуя через FXR, PXR, VDR
    Сотрудничество вторжения на рак и сигнализации MAPK [136] BACTERIDES Fragilis Увеличение в уровнях
    Урсодексихоловая кислота Ингибирование активации Cox-2 [146].
    Триметиламин-N-оксид (ТМАО)  Использование L-карнитина или холина для производства ТМАО [18]  Clostridium   Повышение уровня
    94
    Метаболиты . Механизм действия . Микроорганизмы . Сигнализация в CRC .
    Короткоцепочечные жирные кислоты (бутират) Стимуляция дифференцировки клеток, вызывающая апоптоз, подавляющая рост опухоли [116]. Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Связывает GPR109A, регулирует экспрессию генов, воспаление и аутофагию Бифидобактерии Уровень снижен; обладает противоопухолевой активностью
    Дезоксихолевая кислота Активирует передачу сигналов β-катенина и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [132] Clostridium   Повышение уровня; Действуя через FXR, PXR, VDR
    Сотрудничество вторжения на рак и сигнализации MAPK [136] BACTERIDES Fragilis Увеличение в уровнях
    Урсодексихоловая кислота Ингибирование активации Cox-2 [146].
    триметиламин-N-оксид (TMAO) Использование L-карнитина или холин для производства TMAO [18] Clostridium 9040 Увеличение на уровне
    5 Жирная кислота

    Хорошо известно, что диета играет важную роль в канцерогенезе CRC.В то время как высокое потребление обработанного мяса вызывает повышенный риск CRC, было показано, что увеличение потребления общего количества пищевых волокон может снизить риск [111]. Какова роль пищевых волокон в снижении риска рака? Открытие короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) ( Рисунок 3 ), разновидности жирных кислот, синтезируемых микробиотой кишечника, может восполнить пробел в знаниях. SCFAs, такие как ацетат, пропионат и бутират, являются продуктами ферментации пищевых волокон и синтезируются различными микроорганизмами ( Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Lactobacillus , Propiotella 4 и другие ).Клинические исследования показали, что различные составы кишечных микроорганизмов и уровни SCFAs могут быть связаны с различиями в смертности от колоректального рака [112–114]. В последнее время SCFAs могут изменять глобальные состояния хроматина, предполагая, что изменение экспрессии генов и эффекты транскрипции, вызванные SCFAs, играют важную роль в развитии CRC [115]. Бутират привлекает наибольшее внимание, поскольку он может выступать в качестве биомаркера риска рака во время прогрессирования рака. Было признано, что бутират может модулировать апоптоз, пролиферацию и инвазию нескольких линий раковых клеток [116].Бутират может ослаблять пролиферацию клеток рака толстой кишки человека и способствовать апоптозу за счет снижения c-Myc и регулирования уровня p57 [117]. Он также может индуцировать апоптоз при колоректальном раке [118]. Различные данные демонстрируют ингибирующее действие бутирата на воспаление и канцерогенез. Основные действия включают ингибирование продукции провоспалительных медиаторов [119], влияние на активацию NF-kB и деацетилирование гистонов [120], а также подавление передачи сигналов Wnt — пути, который хорошо известен, поскольку он конститутивно активируется при CRC [121]. ].Бутират может усиливать различные компоненты защитного барьера толстой кишки и снижать окислительный стресс [122]. Стратегии, такие как потребление пробиотиков и пребиотиков, были разработаны для стимуляции видов Bifidobacterium и видов бактерий, продуцирующих бутират, для поддержания гомеостаза кишечника, поскольку сообщалось о благотворном действии SCFAs. Вполне вероятно, что идентификация механизмов, лежащих в основе бутирата, также может быть полезна в качестве терапевтической стратегии в будущем.

    Рисунок 3.

    Бактериальные метаболиты влияют на воспаление и экспрессию генов. Бактериальные метаболиты, включая SCFAs, взаимодействуют с GPR41, GPR43 и GPR109A на клетках-хозяевах. Бутират взаимодействует с GPR109A, способствуя дифференцировке Treg и активируя макрофаги и Т-клетки CD + , чтобы индуцировать IL10 и TGFβ, тем самым блокируя воспаление. Бутират и пропионат после переноса в клетки-хозяева вызывают ингибирование HDAC, что приводит к гиперацетилированию гистонов.Ингибирование HDAC приводит к остановке клеточного цикла, индукции апоптоза и подавлению ангиогенеза. SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; GPR, рецептор, связанный с G-белком; Treg, регуляторные Т-клетки; IL10, интерлейкин 10; TGFβ, фактор роста опухоли β; HDAC, гистондеацетилаза.

    Рисунок 3.

    Бактериальные метаболиты влияют на воспаление и экспрессию генов. Бактериальные метаболиты, включая SCFAs, взаимодействуют с GPR41, GPR43 и GPR109A на клетках-хозяевах. Бутират взаимодействует с GPR109A, способствуя дифференцировке Treg и активируя макрофаги и Т-клетки CD + , чтобы индуцировать IL10 и TGFβ, тем самым блокируя воспаление.Бутират и пропионат после переноса в клетки-хозяева вызывают ингибирование HDAC, что приводит к гиперацетилированию гистонов. Ингибирование HDAC приводит к остановке клеточного цикла, индукции апоптоза и подавлению ангиогенеза. SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; GPR, рецептор, связанный с G-белком; Treg, регуляторные Т-клетки; IL10, интерлейкин 10; TGFβ, фактор роста опухоли β; HDAC, гистондеацетилаза.

    Вторичные желчные кислоты

    Многочисленные данные свидетельствуют о том, что диеты с высоким содержанием жиров связаны с повышенным риском развития КРР [123].Действительно, метаболизм желчных кислот из-за диеты с высоким содержанием жиров имеет решающее значение для этого риска. Желчные кислоты, разновидности стероидных кислот, содержащиеся в желчи, облегчают выведение холестерина в печени и всасывание липидов в кишечнике. Первичные желчные кислоты, такие как холевая кислота (ХА) и хенодезоксихолевая кислота (ХДХК), синтезируются печенью, в основном, классическим путем, начиная с холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1) [124]. Большинство первичных желчных кислот участвуют в энтерогепатической циркуляции, в то время как еще около 5% выходят и попадают в полость кишечника, из которых анаэробными микроорганизмами продуцируются вторичные желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота (ДХК) и литохолевая кислота (ЛХК). толстой кишки [125].Этот этап катализируется важным бактериальным ферментом 7α-дегидроксилазой [125]. Было показано, что микробиота кишечника человека, осуществляющая 7α-дегидроксилирование, принадлежит к роду Clostridium , которые являются членами Firmicutes. Было показано, что резистентность к инсулину способствует увеличению СА и DCA [126]. Famesoid X Receptor (FXR), важный рецептор желчных кислот, не только участвует в регуляции метаболизма липидов, влияя на микробиоту кишечника, но также способствует синтезу гликогена и ингибирует глюконеогенез [127–129].FXR считается супрессором опухоли. Мутация APC приводит к подавлению экспрессии FXR в результате усиления гиперметилирования CpG гена FXR, что, в свою очередь, вызывает повышенную экспрессию Myc и COX-2 [130]. Подробное механистическое регулирование еще предстоит изучить. Однако имеются значительные доказательства, подтверждающие роль FXR в модулировании онкогенеза CRC [130, 131]. Эти исследования показывают, что желчные кислоты играют важную роль в обмене веществ в организме человека.В совокупности очевидно, что кишечная микробиота индуцирует канцерогенез CRC, воздействуя на желчные кислоты.

    DCA, один из метаболитов микробиоты кишечника, известен как важный фактор развития CRC. Имеются данные, указывающие на то, что DCA может модулировать внутриклеточную передачу сигналов и экспрессию генов [132]. DCA может индуцировать стволовость рака, регулируя сигнальный путь мускаринового 3 рецептора/Wnt [133]. Он также может индуцировать экспрессию орфанного ядерного рецептора Nur77 [134].Повышенный уровень Nur77 наблюдается в большинстве опухолей толстой кишки человека, что способствует росту и выживанию опухоли, выступая в качестве медиатора сигнального пути Wnt и AP1 [134]. Kong и его коллеги показали, что DCA будет подавлять экспрессию miR-199a-5p при CRC [135]. миР-199a-5p может нацеливаться на CAC1, который способствует канцерогенезу у пациентов с CRC, для деградации и действует как супрессор опухоли при колоректальном раке. Таким образом, DCA способствует онкогенезу CRC за счет снижения экспрессии miR-199a-5p и/или увеличения экспрессии CAC1.

    Другой вторичной желчной кислотой, продуцируемой кишечной флорой, является LCA, который также оказался эндогенным промотором CRC. Фархана и др. обнаружили, что как DCA, так и LCA могут способствовать образованию раковых стволовых клеток [133]. Более того, LCA может также индуцировать экспрессию рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR), который может влиять на инвазию рака, блокировать воспалительные сигналы и способствовать активации сигнальных путей MAPK в клетках рака толстой кишки человека [136]. Кроме того, было обнаружено, что вторичные желчные кислоты модулируют канцерогенез толстой кишки, включая индукцию пролиферации клеток путем активации сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [133, 137–139], вызывая повреждение ДНК, вызывая окислительный или нитрозативный стресс [140, 141], апоптоз, мутация, активация пути протеинкиназы С в эпителиальных клетках [142], регуляция проницаемости мембран и транскрипция генов [140].

    Интересно, что существует еще одна желчная кислота, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), химическая структура которой аналогична ДХК. Несмотря на структурное сходство, УДХК и ДХК играют разные роли в патологическом процессе КРР [143]. В то время как DCA способствует развитию CRC, предыдущие исследования показали, что UDCA подавляет онкогенез CRC [144]. Таким образом, в будущем УДХК может быть использована в качестве химиопрофилактического средства. Харе и др. демонстрируют, что УДХК ингибирует активацию и экспрессию ЦОГ-2 в модели азоксиметана (АОМ) [145–148].ЦОГ-2 индуцирует канцерогенез в клетках толстой кишки. Кроме того, УДХК может предотвращать эффекты, которые DCA оказывает на раковые клетки толстой кишки человека, включая индуцированную DCA активность киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), и киназы Raf-1, а также активацию EGFR [149]. В совокупности выяснение механизмов, участвующих в желчных кислотах, особенно УДХК, может помочь в определении стратегии профилактики колоректального рака.

    Триметиламин-N-оксид (ТМАО)

    Триметиламин (ТМА), кишечный микробный метаболит красного мяса и жира, реагирует с флавинмонооксигеназой (ФМО), что приводит к образованию триметиламин-N-оксида (ТМАО), кишечного микробного метаболита, участвующего в развитии CRC (табл. 2).Всеядные люди производят больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами, поскольку L-карнитин, ТМА в красном мясе, обрабатывается микробиотой кишечника для производства ТМАО [150]. Это объясняет, по крайней мере частично, почему вегетарианские диеты приводят к общему снижению заболеваемости КРР [151].

    Данные исследований показали, что ТМАО связан с риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [150,152]. Ван и др. подтвердил связь как у мышей, так и у людей [153]. Они провели метаболомические исследования для определения специфических метаболических профилей в плазме и показали, что ТМАО может действовать как биомаркер повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний.Пищевые добавки мышей с ТМАО способствуют развитию атеросклероза [153]. Поскольку CRC похож на сердечно-сосудистые заболевания в связи с риском, связанным с потреблением красного мяса или жиров, возможна связь между CRC и TMAO. Действительно, исследование по выявлению взаимосвязи между плазменными факторами метаболизма холина и риском CRC демонстрирует, что TMAO является потенциальным индикатором CRC [154]. Сюй и др. выполнили полногеномный анализ и пришли к выводу, что TMAO коррелирует с развитием CRC [155], хотя генетический путь, который связывает TMAO с CRC, еще предстоит охарактеризовать.

    Кроме того, многие метаболиты, связанные с колоректальным раком, продуцируются микробиотой кишечника, включая бактериальный токсин. Например, fragilysin, синтезируемый Bacteroides fragilis , может гидролизовать внеклеточный домен E-cadherin и активировать ядерную передачу сигналов β-catenin, которая тесно связана с индукцией Myc и развитием CRC [156,157]. Роль других бактериальных токсинов требует дальнейшего изучения.

    Кроме того, бутират и никотиновая кислота являются бактериальными продуктами в результате ферментации пищевых волокон в толстой кишке.Они связываются с GPR109A (Niacr1), рецептором бутирата и ниацина, для подавления воспаления кишечника и канцерогенеза [158], тем самым опосредуя благотворное влияние кишечной микробиоты. По сути, передача сигналов Niacr1 способствует противовоспалительной активности в макрофагах и дендритных клетках и вызывает индуцированную дифференцировку клеток Treg и Т-клеток, продуцирующих IL-10 [158]. В совокупности изучение метаболической роли микробиоты в развитии рака толстой кишки может дать представление о том, как соблюдать диету для предотвращения CRC.

    Выводы

    В совокупности было показано, что кишечная микробиота по-разному играет ключевую роль в онкогенезе CRC, особенно в условиях дисбактериоза. Присутствие определенных видов бактерий влияет на риск и развитие КРР. Затем крайне важно исследовать, как микробиом кишечника изменяется во время развития CRC и могут ли эти изменения способствовать лекарственной устойчивости или влиять на эффективность лечения. Изучение изменений микробиома кишечника во время онкогенеза даст многообещающее представление о диагностических инструментах, биомаркерах и стратегиях терапевтического вмешательства при КРР.Очевидно, что существуют возможности для разработки диагностических тестов, основанных на анализе микробиоты кишечника, которые обеспечат более высокую точность, безопасность и ненавязчивость, а также соблюдение пациентом режима лечения. Изучение дисбактериоза микробиома облегчит клиническое применение при лечении пациентов с колоректальным раком.

    Заявление о конфликте интересов: не объявлено.

    Каталожные номера

    1

    Ронкуччи

    Л

    ,

    Мариани

    Ф.

    Профилактика колоректального рака: сколько инструментов в нашей корзине?

    Eur J Intern Med

    2015

    ;

    26

    :

    752

    6

    .2

    Chen

    W

    ,

    Zheng

    R

    ,

    Zeng

    H

    и др.

    Годовой отчет о состоянии рака в Китае, 2011 г.

    .

    Chin J Cancer Res

    2015

    ;

    27

    :

    2 27

    :

    2

    12

    .3 —

    12

    .3

    Torre

    La

    ,

    Braи

    F

    ,

    Siegel

    RL

    et al.

    Глобальная статистика рака, 2012 г.

    .

    CA Рак J Clin

    2015

    ;

    65

    :

    87

    108

    .4

    Кокарник

    JM

    ,

    Шиовиц

    S

    ,

    Фиппс

    АИ.

    Молекулярные фенотипы колоректального рака и потенциальное клиническое применение

    .

    Gastroenterol Rep (Oxf)

    2015

    ;

    3

    :

    269

    76

    .5

    Рак

    Атлас генома N.

    Комплексная молекулярная характеристика рака толстой и прямой кишки человека

    .

    Природа

    2012

    ;

    487

    :

    330

    330

    7

    .6

    Reimers

    MS

    ,

    Zeestraten

    EC

    ,

    Kuppen

    PJ

    et al.

    Биомаркеры в прецизионной терапии колоректального рака

    .

    Gastroenterol Rep (Oxf)

    2013

    ;

    1

    :

    166

    83

    .7

    Ю

    Дж

    ,

    Фэн

    Q

    ,

    2 SH

    3 ,

    3 Вонг

    Метагеномный анализ фекального микробиома как инструмент для определения целевых неинвазивных биомаркеров колоректального рака

    .

    Гут

    2017

    ;

    66

    :

    70

    8

    .8

    Фэн

    Q

    ,

    Лян

    S

    ,

    Hetal

    3

    Развитие микробиома кишечника вдоль последовательности колоректальной аденомы-карциномы

    .

    Нац Коммуна

    2015

    ;

    6

    :

    6528

    .9

    Боччеллато

    F

    ,

    Мейер

    TF.

    Бактерии, попадающие в очаг рака человека

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2015

    ;

    17

    :

    728

    :

    728

    30

    .10

    LOO

    TM

    ,

    Kamachi

    F

    ,

    Watanabe

    y

    et al.

    Микробиота кишечника способствует развитию рака печени, связанного с ожирением, посредством PGE2-опосредованного подавления противоопухолевого иммунитета

    .

    Рак Дисков

    2017

    ;

    7

    :

    522

    :

    522

    38

    .11

    Markesi

    JR

    ,

    ADAMS

    DH

    ,

    Fava

    F

    et al.

    Микробиота кишечника и здоровье хозяина: новый клинический рубеж

    .

    Гут

    2016

    ;

    65

    :

    330

    9

    .12

    He

    Q

    ,

    Li

    X

    ,

    Cet 3

    Дисбактериоз фекальной микробиоты в мышиной модели болезни Крона, индуцированной TNBS

    .

    Appl Microbiol Biotechnol

    2016

    ;

    100

    :

    4485

    94

    .13

    94

    .13

    Xiao

    L

    ,

    Feng

    Q

    ,

    Liang

    S

    et al.

    Каталог метагенома кишечника мыши

    .

    Нат Биотехнолог

    2015

    ;

    33

    :

    1103

    8

    .14

    Эрдман

    SE

    ,

    Путахидис

    Т.

    Бактерии кишечника и рак

    .

    Биохим Биофиз Акта

    2015

    ;

    1856

    :

    86

    90

    .15

    Sears

    CL

    ,

    Garrett

    WS.

    Микробы, микробиота и рак толстой кишки

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2014

    ;

    15

    :

    317

    28

    .16

    Faith

    JJ

    ,

    Guruge

    JL

    ,

    Charbonneau

    M

    и др.

    Долгосрочная стабильность микробиоты кишечника человека

    .

    Наука

    2013

    ;

    341

    :

    1237439

    .17

    Qin

    J

    ,

    Li

    Y

    ,

    Cai

    Zet al.

    Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа

    .

    Природа

    2012

    ;

    490

    :

    55

    60

    .18

    Tang

    WH

    ,

    Hazen

    SL.

    Роль кишечной микробиоты в сердечно-сосудистых заболеваниях

    .

    Дж Клин Инвест

    2014

    ;

    124

    :

    4204

    :

    4204

    11

    .19

    Holmes

    E

    ,

    Li

    JV

    ,

    ATHANASIU

    T

    et al.

    Понимание роли нарушения метаболических сигналов кишечного микробиома-хозяина в норме и заболевании

    .

    Trends Microbiol

    2011

    ;

    19

    :

    349

    349

    59

    .20

    Цилимиграс

    MC

    ,

    Fodor

    A

    ,

    Jobin

    C.

    Канцерогенез и терапия: перспектива микробиоты

    .

    Nat Microbiol

    2017

    ;

    2

    :

    17008

    .21

    Cani

    PD

    ,

    Plovier

    H

    ,

    Van Hul

    M

    и др.

    Эндоканнабиноиды — на перекрестке между микробиотой кишечника и метаболизмом хозяина

    .

    Nat Rev Endocrinol

    2016

    ;

    12

    :

    133

    43

    43

    .22

    AHN

    J

    ,

    SINHA

    R

    ,

    PEI

    Z

    et al.

    Микробиом кишечника человека и риск колоректального рака

    .

    J Natl Cancer Inst

    2013

    ;

    105

    :

    1907

    11

    .23

    Ю

    ЮН

    ,

    Фанг

    Ю.Й.

    Микробиота кишечника и колоректальный рак

    .

    Опухоли желудочно-кишечного тракта

    2015

    ;

    2

    :

    26

    32

    .24

    Чен

    CC

    ,

    Лин

    WC

    ,

    MS

    ,

    3 Конг

    3

    Пероральное введение пробиотиков Lactobacillus acidophilus NCFM подавляет рост опухоли как при сегментарном ортотопическом раке толстой кишки, так и при внекишечном раке

    .

    Бр Ж Нутр

    2012

    ;

    107

    :

    1623

    1623

    34

    .25

    Gagniere

    J

    ,

    RAISCH

    J

    ,

    Veziant

    J

    et al.

    Дисбаланс микробиоты кишечника и колоректальный рак

    .

    Мир J Гастроэнтерол

    2016

    ;

    22

    :

    501

    18

    .26

    Абреу

    MT

    ,

    Пик

    RM

    Jr.

    Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и микробиом

    .

    Гастроэнтерология

    2014

    ;

    146

    :

    146

    :

    1534

    46 E3

    46 E3

    .27

    Kummen

    M

    ,

    Holm

    K

    ,

    Anmarkrud

    JA

    et al.

    Микробный профиль кишечника у пациентов с первичным склерозирующим холангитом отличается от такового у пациентов с язвенным колитом без заболевания желчевыводящих путей и у здоровых лиц из контрольной группы

    .

    Гут

    2017

    ;

    66

    :

    611

    19

    .28

    Baxter

    NT

    ,

    Zackular

    JP

    ,

    Chen

    GY

    и др.

    Структура кишечного микробиома после колонизации человеческими фекалиями определяет бремя опухоли толстой кишки

    .

    Микробиом

    2014

    ;

    2

    :

    20

    .29

    Кастелларин

    M

    ,

    Уоррен

    RL

    ,

    Фримен

    JD 900.

    Инфекция Fusobacterium nucleatum широко распространена при колоректальной карциноме человека

    .

    Genome Res

    2012

    ;

    22

    :

    22

    299

    306

    306

    .30

    MIMA

    K

    ,

    Nishihara

    R

    ,

    QIAN

    ZR

    et al.

    Fusobacterium nucleatum в ткани колоректальной карциномы и прогноз пациента

    .

    Гут

    2016

    ;

    65

    :

    1973

    80

    .31

    Леунг

    А

    ,

    Цой

    Н

    ,

    3 Ю.

    Fusobacterium и Escherichia: модели колоректального рака, обусловленные микробиотой, и полезность микробиоты для скрининга колоректального рака

    .

    Expert Rev Gastroenterol Hepatol

    2015

    ;

    9

    :

    651

    7

    .32

    Костич

    AD

    ,

    Чун

    E

    ,

    90et 90et .3

    Fusobacterium nucleatum потенцирует онкогенез кишечника и модулирует иммунное к опухоли микроокружение

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2013

    ;

    14

    :

    207

    15

    .33

    Кеку

    ТО

    ,

    Маккой

    АН

    ,

    2

    2 Азкарате

    Fusobacterium spp. и колоректальный рак: причина или следствие?

    Trends Microbiol

    2013

    ;

    21

    :

    506

    8

    .34

    8

    .34

    KOSTIC

    AD

    ,

    Gevers

    D

    ,

    Pedamallu

    CS

    et al.

    Геномный анализ выявил ассоциацию Fusobacterium с колоректальной карциномой

    .

    Genome Res

    2012

    ;

    22

    :

    22

    :

    292

    8

    .35

    MIMA

    K

    ,

    Sukawa

    Y

    ,

    Nishihara

    R

    et al.

    Fusobacterium nucleatum и Т-клетки при колоректальной карциноме

    .

    JAMA Oncol

    2015

    ;

    1

    :

    653

    61

    .36

    Гур

    C

    ,

    Ибрагим

    Y

    ,

    Исааксон

    B

    и др.

    Связывание белка Fap2 Fusobacterium nucleatum с ингибирующим рецептором TIGIT человека защищает опухоли от атаки иммунных клеток

    .

    Иммунитет

    2015

    ;

    42

    :

    344

    344

    55

    .37

    Rubinstein

    MR

    ,

    Wang

    x

    ,

    LIU

    W

    et al.

    Fusobacterium nucleatum способствует колоректальному канцерогенезу путем модулирования передачи сигналов E-кадгерина/бета-катенина через адгезин FadA

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2013

    ;

    14

    :

    195

    206

    206

    .38

    Fardini

    Y

    ,

    Wang

    x

    ,

    Temoin

    S

    et al.

    Адгезин FadA Fusobacterium nucleatum связывает эндотелиальный кадгерин сосудов и изменяет целостность эндотелия

    .

    Мол Микробиол

    2011

    ;

    82

    :

    1468

    :

    1468

    80

    .39

    Arthur

    JC

    ,

    Gharaibeh

    RZ

    ,

    MUHLBAUER

    M

    et al.

    Анализ микробного генома показывает существенную роль воспаления в бактериальном колоректальном раке

    .

    Нац Коммуна

    2014

    ;

    5

    :

    4724

    .40

    Артур

    JC

    ,

    Джобин

    C.

    Комплексное взаимодействие между воспалением, микробиотой и колоректальным раком

    .

    Микробы кишечника

    2013

    ;

    4

    :

    253

    253

    8

    .41

    ARTHUR

    JC

    ,

    Perez-Chanona

    ,

    E

    ,

    MUHLBAUER

    M

    et al.

    Воспаление кишечника нацелено на канцерогенную активность микробиоты

    .

    Наука

    2012

    ;

    338

    :

    120

    3

    .42

    Крышка

    M

    ,

    Buc

    E

    ,

    Sauvane

    P

    и др.

    Колонизация кишечника человека E. coli и риск колоректального рака

    .

    Clin Cancer Res

    2014

    ;

    20

    :

    859

    859

    67

    .43

    Мартин

    HM

    ,

    Campbell

    BJ

    ,

    HART

    CA

    et al.

    Повышенная адгезия и инвазия Escherichia coli при болезни Крона и раке толстой кишки

    .

    Гастроэнтерология

    2004

    ;

    127

    :

    80

    9000

    93

    .44

    BUC

    E

    ,

    Dubois

    D

    ,

    Sauvanet

    P

    et al.

    Высокая распространенность ассоциированной со слизистой оболочкой E. coli, продуцирующей цикломодулин и генотоксин, при раке толстой кишки

    .

    PLoS One

    2013

    ;

    8

    :

    E56964

    .45

    Taieb

    Taieb

    F

    ,

    F

    ,

    PETIT

    C

    ,

    Nougayrede

    JP

    ,

    Oswald

    E.

    Энтеробактериальные генотоксины: цитолетальный токсин растяжения и колибактин

    .

    EcoSal Plus

    2016

    ;

    7

    : DOI: 10.1128 / ECOSALPLUS.ESP-0008-2016.46

    Nougayrede

    JP

    ,

    Homburg

    S

    ,

    Taieb

    F

    et al.

    Escherichia coli индуцирует двухцепочечные разрывы ДНК в эукариотических клетках

    .

    Наука

    2006

    ;

    313

    :

    848

    51

    .47

    Ge

    Z

    ,

    Schauer

    DB

    ,

    Fox

    JG.

    Свойства вирулентности in vivo бактериального цитолетального расширяющего токсина

    .

    Cell Microbiol

    2008

    ;

    10

    :

    1599

    1607

    1607

    .48

    GE

    Z

    ,

    Feng

    y

    ,

    Whary

    MT

    et al.

    Цитолетальный токсин, вызывающий растяжение, необходим для колонизации Helicobacter hepaticus у беспородных мышей Swiss Webster

    .

    Infect Immun

    2005

    ;

    73

    :

    3559

    :

    3559

    67

    .49

    Pratt

    JS

    ,

    Sachen

    KL

    ,

    Wood

    HD

    et al.

    Модуляция иммунных реакций хозяина цитолетальным токсином Helicobacter hepaticus, вызывающим растяжение

    .

    Infect Immun

    2006

    ;

    74

    :

    4496

    4496

    4504

    4504

    .50

    GE

    Z

    ,

    Rogers

    AB

    ,

    Feng

    y

    et al.

    Бактериальный цитолетальный растягивающий токсин способствует развитию дисплазии в модели микробно-индуцированного гепатокарциногенеза

    .

    Cell Microbiol

    2007

    ;

    9

    :

    2070

    80

    .51

    Хуан

    JY

    ,

    Ли

    SM

    ,

    Мазман

    Человеческий комменсал Bacteroides fragilis связывает кишечный муцин

    .

    Анаэроб

    2011

    ;

    17

    :

    137

    41

    .52

    Boleij

    A

    ,

    Hechenbleikner

    EM

    ,

    Goodwin

    AC

    и др.

    Ген токсина Bacteroides fragilis преобладает в слизистой оболочке толстой кишки больных колоректальным раком

    .

    Clin Infect Dis

    2015

    ;

    60

    :

    208

    15

    .53 —

    15

    .53

    Sears

    CL

    ,

    GEIS

    AL

    ,

    Housseau

    F.

    Bacteroides fragilis разрушает биологию слизистой оболочки: от симбионта к канцерогенезу толстой кишки

    .

    Дж Клин Инвест

    2014

    ;

    124

    :

    4166

    :

    4166

    72

    .54

    GEIS

    AL

    ,

    Вентилятор

    H

    ,

    WU

    x

    et al.

    Регуляторный Т-клеточный ответ на энтеротоксигенную колонизацию Bacteroides fragilis запускает IL17-зависимый канцерогенез толстой кишки

    .

    Рак Дисков

    2015

    ;

    5

    :

    1098

    1109

    1109

    .55

    Grivennikov

    S

    ,

    Karin

    E

    ,

    Terzic

    J

    et al.

    IL-6 и Stat3 необходимы для выживания эпителиальных клеток кишечника и развития рака, связанного с колитом

    .

    Раковая клетка

    2009

    ;

    15

    :

    103

    13

    .56 —

    13

    .56

    Thiele Orberg

    E

    ,

    Вентилятор

    H

    ,

    TAM

    AJ

    et al.

    Миелоидная иммунная сигнатура индуцированного энтеротоксигенными Bacteroides fragilis онкогенеза толстой кишки мышей

    .

    Иммунол слизистых оболочек

    2017

    ;

    10

    :

    421

    33

    .57

    Бутел

    МДж.

    Пробиотики, кишечная микробиота и здоровье

    .

    Med Mal Infect

    2014

    ;

    44

    :

    1

    8

    .58

    Амбалам

    П

    ,

    Раман

    М

    ,

    РК

    , 0 30 90

    Пурама

    Пробиотики, пребиотики и профилактика колоректального рака

    .

    Best Pract Res Clin Gastroenterol

    2016

    ;

    30

    :

    119

    119

    31

    .59

    LIU

    D

    ,

    Jiang

    XY

    ,

    Zhou

    LS

    et al.

    Влияние пробиотиков на барьер слизистой оболочки кишечника у пациентов с колоректальным раком после операции: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

    .

    Медицина (Балтимор)

    2016

    ;

    95

    :

    e3342

    .60

    Сиван

    А

    ,

    Корралес

    Л

    ,

    Юбер

    Н

    и др.

    Комменсальные бифидобактерии способствуют противоопухолевому иммунитету и способствуют эффективности анти-PD-L1

    .

    Наука

    2015

    ;

    350

    :

    1084

    :

    1084

    9

    .61

    Wallace

    BD

    ,

    Wang

    H

    ,

    Lane

    KT

    et al.

    Уменьшение токсичности противораковых препаратов путем ингибирования бактериального фермента

    .

    Наука

    2010

    ;

    330

    :

    831

    5

    .62

    Ким

    Y

    ,

    Ли

    D

    ,

    3

    Ким

    Ингибирование пролиферации клеточных линий рака толстой кишки и вредной активности ферментов бактерий толстой кишки с помощью Bifidobacterium Teenis SPM0212

    .

    Арч Фарм Рез

    2008

    ;

    31

    :

    468

    73

    73

    .63

    Evrard

    B

    ,

    Cudeyras

    S

    ,

    Dosgilbert

    A

    et al.

    Дозозависимая иммуномодуляция дендритных клеток человека пробиотиком Lactobacillus rhamnosus Lcr35

    .

    PLoS One

    2011

    ;

    6

    :

    e18735

    .64

    Gamallat

    Y

    ,

    Meyiah

    A

    ,

    Kuugbee

    et.

    Lactobacillus rhamnosus индуцирует апоптоз эпителиальных клеток, уменьшает воспаление и предотвращает развитие рака толстой кишки в модели на животных

    .

    Биомед Фармакотер

    2016

    ;

    83

    :

    536

    :

    536

    41

    .65

    Kuugbee

    ED

    ,

    Shang

    x

    ,

    Gamallat

    y

    et al.

    Структурные изменения в микробиоте с помощью пробиотического коктейля усиливают кишечный барьер и уменьшают рак посредством передачи сигналов TLR2 в крысиной модели рака толстой кишки

    .

    Dig Dis Sci

    2016

    ;

    61

    :

    2908

    20

    .66

    Донг

    L

    ,

    Ли

    J

    ,

    Лю

    Y

    и др.

    Моноклональное антитело к Toll-подобному рецептору 2 и/или моноклональное антитело к Toll-подобному рецептору 4 увеличивает количество Lactobacilli и Bifidobacteria при колите, вызванном декстрансульфатом натрия, у мышей

    .

    J Гастроэнтерол Гепатол

    2012

    ;

    27

    :

    110

    -1

    90

    -1

    9

    .67

    Ciorba

    MA

    ,

    RIEHL

    TE

    ,

    RAO

    MS

    et al.

    Пробиотик Lactobacillus защищает эпителий кишечника от радиационного поражения зависимым от TLR-2/циклооксигеназы-2 образом

    .

    Гут

    2012

    ;

    61

    :

    829

    38

    .68

    Дулал

    С

    ,

    Кеку

    ТО.

    Микробиом кишечника и колоректальные аденомы

    .

    Рак J

    2014

    ;

    20

    :

    225

    225

    225

    31

    .69

    Dejea

    см

    ,

    Foick

    EC

    ,

    Hechenbleyikner

    EM

    et al.

    Организация микробиоты является отличительной чертой проксимального колоректального рака

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2014

    ;

    111

    :

    18321

    6

    .70

    Раунд

    JL

    ,

    Мазманян

    SK.

    Микробиота кишечника формирует иммунные реакции кишечника в норме и при болезни

    .

    Nat Rev Immunol

    2009

    ;

    9

    :

    313

    23

    .71

    Belkaid

    Y

    ,

    Ручной

    TW.

    Роль микробиоты в иммунитете и воспалении

    .

    Сотовый

    2014

    ;

    157

    :

    121

    41

    .72

    Тодорик

    J

    ,

    Антонуччи

    L

    3 ,

    2 Карин

    Борьба с воспалением в профилактике и лечении рака

    .

    Cancer Prev Res (Phila)

    2016

    ;

    9

    :

    895

    905

    .73

    Савари

    S

    ,

    Виннакота

    K

    ,

    Чжан

    Y

    и др.

    Цистеиниллейкотриены и их рецепторы: купирование воспаления и колоректального рака

    .

    Мир J Гастроэнтерол

    2014

    ;

    20

    :

    968

    77

    .74

    Лоддо

    I

    ,

    Романо

    C.

    Воспалительные заболевания кишечника: генетика, эпигенетика и патогенез

    .

    Фронт Иммунол

    2015

    ;

    6

    :

    551

    .75

    Таурог

    JD

    ,

    Richardson

    JA

    ,

    Croft

    3 JT 9 0002 JT

    Безмикробное состояние предотвращает развитие воспалительных заболеваний кишечника и суставов у трансгенных крыс HLA-B27

    .

    J Exp Med

    1994

    ;

    180

    :

    2359

    :

    2359

    64

    .76

    Claesson

    MH

    ,

    Bregenholt

    S

    ,

    Bonhagen

    K

    et al.

    Способность CD4+ T-клеток вызывать колит у приемных хозяев с иммунодефицитом зависит от состояния их активации, чувствительности к IL-12 и поверхностного фенотипа CD45RB

    .

    J Иммунол

    1999

    ;

    162

    :

    3702

    :

    3702

    10

    .77

    10

    .77

    annater

    O

    ,

    Burlen-Defranoux

    O

    ,

    Pimenta-Araujo

    R

    et al.

    Регуляторные Т-клетки CD4 контролируют размер компартмента периферических активированных Т-клеток CD4/памяти

    .

    Дж Иммунол

    2000

    ;

    164

    :

    3573

    80

    .78

    Барнич

    N

    ,

    Дарфей-Мишо

    А.

    Адгезивно-инвазивная Escherichia coli и болезнь Крона

    .

    Curr Opin Gastroenterol

    2007

    ;

    23

    :

    16

    20

    .79

    20

    .79

    WU

    S

    ,

    RHEE

    KJ

    ,

    ALBSIANO

    E

    et al.

    Комменсал толстой кишки человека способствует онкогенезу толстой кишки посредством активации Т-клеточных ответов Т-хелперного типа 17

    .

    Nat Med

    2009

    ;

    15

    :

    1016

    22

    .80

    22

    .80

    Rabizadeh

    S

    ,

    RHee

    KJ

    ,

    WU

    S

    et al.

    Энтеротоксигенные bacteroides fragilis: потенциальный возбудитель колита

    .

    Воспаление кишечника

    2007

    ;

    13

    :

    1475

    83

    .81

    Ryz

    NR

    ,

    Patterson

    SJ

    ,

    Zhang

    Y

    и др.

    Активный витамин D (1,25-дигидроксивитамин D3) повышает восприимчивость хозяина к Citrobacter rodentium, подавляя Th27-ответы слизистых оболочек

    .

    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

    2012

    ;

    303

    :

    G1299

    311

    .82

    .82

    Sokol

    H

    ,

    Sekkik

    P

    ,

    Furet

    JP

    et al.

    Низкое количество Faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита

    .

    Воспаление кишечника

    2009

    ;

    15

    :

    1183

    1183

    9

    .83 —

    STRAUSS

    J

    ,

    Kaplan

    GG

    ,

    BECK

    PL

    et al.

    Инвазивный потенциал Fusobacterium nucleatum, происходящих из слизистой оболочки кишечника, положительно коррелирует со статусом ВЗК хозяина

    .

    Воспаление кишечника

    2011

    ;

    17

    :

    1971

    8

    .84

    Назарет

    N

    ,

    Магро

    F

    ,

    Мачадо

    E

    и др.

    Распространенность Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis и Escherichia coli в образцах крови пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

    .

    Мед Микробиол Иммунол

    2015

    ;

    204

    :

    681

    681

    92

    .85

    92

    .85

    Thaiss

    Ca

    ,

    Levy

    M

    ,

    Korem

    T

    et al.

    Программы суточной ритмичности микробиоты содержат транскриптомные колебания

    .

    Сотовый

    2016

    ;

    167

    :

    1495

    510.e12

    .86

    Абреу

    МТ.

    Передача сигналов Toll-подобных рецепторов в эпителии кишечника: как распознавание бактерий формирует функцию кишечника

    .

    Nat Rev Immunol

    2010

    ;

    10

    :

    131

    44

    .87

    O’Neill

    LAJ

    ,

    Golenbock

    D

    2 0 9

    2 0 0 9

    2 ,

    История Toll-подобных рецепторов [mdash], определяющих врожденный иммунитет по-новому

    .

    Nat Rev Immunol

    2013

    ;

    13

    :

    453

    60

    60

    .88

    Peuker

    K

    ,

    MUFF

    S

    ,

    Wang

    J

    et al.

    Эпителиальный кальциневрин контролирует развитие кишечной опухоли, зависящей от микробиоты

    .

    Nat Med

    2016

    ;

    22

    :

    506

    15

    .89

    Lee

    SH

    ,

    Hu

    LL

    ,

    Gonzalez-Navajas

    J

    и др.

    Активация ERK стимулирует онкогенез кишечника у мышей Apc(min/+)

    .

    Nat Med

    2010

    ;

    16

    :

    665

    70

    .90

    70

    .90

    Lowe

    El

    ,

    Cronty

    TR

    ,

    Rabizadeh

    S

    et al.

    Передача сигналов Toll-подобного рецептора 2 защищает мышей от развития опухоли в мышиной модели рака, вызванного колитом

    .

    PLoS One

    2010

    ;

    5

    :

    e13027

    .91

    Ракофф-Наум

    S

    ,

    Хао

    L

    ,

    Меджитов

    3 90.

    Роль толл-подобных рецепторов при спонтанном комменсал-зависимом колите

    .

    Иммунитет

    2006

    ;

    25

    :

    319

    29

    .92

    Круглый

    JL

    ,

    Lee

    SM

    ,

    Li 90et

    Путь Toll-подобного рецептора 2 обеспечивает колонизацию комменсалом микробиоты человека

    .

    Наука

    2011

    ;

    332

    :

    974

    :

    974

    774

    7

    .93

    Van Helden

    SF

    ,

    VAN DEN SPITE

    K

    ,

    OUD

    мм

    et al.

    Опосредованная TLR4 потеря подосом отличает грамотрицательные бактерии от грамположительных по их способности индуцировать миграцию и созревание дендритных клеток

    .

    J Иммунол

    2010

    ;

    184

    :

    1280

    1280

    91

    .94

    Wang

    EL

    ,

    QIAN

    ZR

    ,

    Nakasono

    M

    et al.

    Высокая экспрессия сигналов Toll-подобного рецептора 4/миелоидного фактора дифференцировки 88 коррелирует с плохим прогнозом при колоректальном раке

    .

    Br J Рак

    2010

    ;

    102

    :

    902

    908

    15

    .95

    Wang

    AC

    ,

    SU

    QB

    ,

    WU

    FX

    et al.

    Роль TLR4 в химиотерапии паклитакселом в клетках эпителиального рака яичников человека

    .

    Евро Дж Клин Инвест

    2009

    ;

    39

    :

    157

    64

    .

    64

    .96

    Yesudhas

    D

    ,

    GOSU

    V

    ,

    Anwar

    MA

    et al.

    Множественные роли толл-подобного рецептора 4 при колоректальном раке

    .

    Фронт Иммунол

    2014

    ;

    5

    :

    334

    .97

    Лопес

    JA

    ,

    Борхес-Канья

    М

    ,

    Пиментель-Нунес

    С.

    Врожденный иммунитет и гепатокарцинома: могут ли толл-подобные рецепторы открыть путь онкогенезу?

    Мир J Гепатол

    2016

    ;

    8

    :

    162

    82

    82

    .98

    CHEN

    GY

    ,

    LIU

    M

    ,

    Wang

    F

    et al.

    Функциональная роль Nlrp6 в воспалении кишечника и онкогенезе

    .

    J Иммунол

    2011

    ;

    186

    :

    7187

    7187

    94

    .99

    94

    .99

    Singh

    PP

    ,

    Sharma

    PK

    ,

    Krishnan

    G

    et al.

    Иммунные контрольные точки и иммунотерапия колоректального рака

    .

    Gastroenterol Rep (Oxf)

    2015

    ;

    3

    :

    289

    97

    97

    .100

    IIDA

    N

    ,

    Dzutsev

    A

    ,

    stewart

    CA

    et al.

    Комменсальные бактерии контролируют реакцию рака на терапию путем модулирования микроокружения опухоли

    .

    Наука

    2013

    ;

    342

    :

    967

    :

    967

    70

    .101

    Snyder

    A

    ,

    Pamer

    E

    ,

    Wolchok

    J.

    Иммунотерапия: может ли микробная терапия усилить иммунотерапию рака?

    Наука

    2015

    ;

    350

    :

    1031

    2

    .102

    Vetizou

    M

    ,

    Pitt

    JM

    ,

    Daillere

    R

    и др.

    Противораковая иммунотерапия блокадой CTLA-4 зависит от микробиоты кишечника

    .

    Наука

    2015

    ;

    350

    :

    1079

    :

    1079

    84

    .103

    Дубин

    K

    ,

    Callahan

    MK

    ,

    REB

    B

    et al.

    Анализ кишечного микробиома позволяет выявить пациентов с меланомой, подверженных риску колита, вызванного блокадой контрольных точек

    .

    Нац Коммуна

    2016

    ;

    7

    :

    10391

    .104

    Бельчева

    А

    ,

    Ирразабаль

    Т

    ,

    Мартин

    А.

    Метаболизм микробов кишечника и рак толстой кишки: могут ли манипуляции с микробиотой быть полезными для лечения желудочно-кишечного тракта?

    Биоэссе

    2015

    ;

    37

    :

    403

    12

    .105 —

    12

    .105

    Kovatcheva-Datchary

    P

    ,

    Nilsson

    A

    ,

    Akrami

    R

    et al.

    Улучшение метаболизма глюкозы, вызванное употреблением пищевых волокон, связано с повышенным содержанием превотеллы

    .

    Cell Metab

    2015

    ;

    22

    :

    971

    971

    82

    .106

    HE

    xx

    ,

    TU

    SM

    ,

    Lee

    MH

    et al.

    Тиазолидиндионы и метформин связаны с улучшением выживаемости пациентов с диабетическим раком простаты

    .

    Энн Онкол

    2011

    ;

    22

    :

    2640

    5

    .107

    He

    X

    ,

    Esteva

    FJ

    ,

    Ensor

    J

    и др.

    Метформин и тиазолидиндионы связаны с улучшением выживаемости женщин с сахарным диабетом и HER2+ раком молочной железы

    .

    Энн Онкол

    2012

    ;

    23

    :

    1771

    :

    1771

    80

    .108

    Yun

    j

    ,

    RAGO

    C

    ,

    Cheong

    I

    et al.

    Депривация глюкозы способствует развитию мутаций пути KRAS в опухолевых клетках

    .

    Наука

    2009

    ;

    325

    :

    1555

    :

    1555

    9

    .109

    Scatena

    R

    ,

    Bottoni

    P

    ,

    Giardina

    B.

    Митохондрии, PPAR и рак: является ли ключевым фактором рецептор-независимое действие агонистов PPAR?

    PPAR Res

    2008

    ;

    2008

    :

    256251

    .110

    Вандер Хайден

    MG.

    Воздействие на клеточный метаболизм у онкологических больных

    .

    Sci Transl Med

    2010

    ;

    2

    :

    31ed1

    .111

    Bernstein

    AM

    ,

    Песня

    М

    ,

    Чжан

    X 900.

    Обработанное и необработанное красное мясо и риск колоректального рака: анализ по локализации опухоли и модификации по времени

    .

    PLoS One

    2015

    ;

    10

    :

    e0135959

    .112

    Hester

    CM

    ,

    Jala

    VR

    ,

    Langille

    MG

    и др.

    Фекальные микробы, короткоцепочечные жирные кислоты и колоректальный рак среди расовых/этнических групп

    .

    Мир J Гастроэнтерол

    2015

    ;

    21

    :

    21

    :

    219

    2759

    69

    .113

    Russell

    WR

    ,

    Hoyles

    L

    ,

    Flint

    HJ

    et al.

    Метаболиты кишечных бактерий и здоровье человека

    .

    Curr Opin Microbiol

    2013

    ;

    16

    :

    246

    54

    .114

    Bultman

    SJ

    ,

    Jobin

    C.

    Бутират микробного происхождения: онкометаболит или метаболит, подавляющий опухоль?

    Микроб-хозяин клетки

    2014

    ;

    16

    :

    143

    5

    .115 —

    5

    .115

    Krautkramer

    KA

    ,

    Kreznar

    JH

    ,

    Romano

    KA

    et al.

    Взаимодействие диета-микробиота опосредует глобальное эпигенетическое программирование во многих тканях хозяина

    .

    Мол Ячейка

    2016

    ;

    64

    :

    982

    982

    92

    .116

    Belcheva

    A

    ,

    IRAZABAL

    T

    ,

    Robertson

    SJ

    et al.

    Метаболизм микробов в кишечнике стимулирует трансформацию MSh3-дефицитных эпителиальных клеток толстой кишки. Сотовый

    2014

    ;

    158

    :

    288

    99

    .117

    Augenlicht

    LH

    ,

    Мариадасон

    JM

    ,

    Wilson

    A

    и др.

    Короткоцепочечные жирные кислоты и рак толстой кишки

    .

    Дж Нутр

    2002

    ;

    132

    :

    3804S

    :

    3804S

    8S

    .118

    Fung

    KY

    ,

    Brierley

    GV

    ,

    Henderson

    S

    et al.

    Бутират-индуцированный апоптоз в клетках колоректального рака HCT116 включает индукцию реакции клеток на стресс

    .

    J Proteome Res

    2011

    ;

    10

    :

    1860

    90

    9

    .119

    Rodriguez-Cabezas

    Me

    ,

    Galvez

    J

    ,

    Lorente

    MD

    et al.

    Пищевые волокна снижают уровень фактора некроза опухоли толстой кишки альфа и выработки оксида азота у крыс, индуцированных тринитробензолсульфоновой кислотой

    .

    Дж Нутр

    2002

    ;

    132

    :

    3263

    71

    .120

    Инан

    MS

    ,

    Расулпур

    RJ

    ,

    Инь

    L

    и др.

    Бутират люминальной короткоцепочечной жирной кислоты модулирует активность NF-kappaB в эпителиальной клеточной линии толстой кишки человека

    .

    Гастроэнтерология

    2000

    ;

    118

    :

    724

    :

    724

    724

    34

    .121

    Учияма

    K

    ,

    Sakiyama

    T

    ,

    Hasebe

    T

    et al.

    Бутират и биоактивная протеолитическая форма Wnt-5a регулируют пролиферацию эпителия толстой кишки и пространственное развитие

    .

    Научный представитель

    2016

    ;

    6

    :

    32094

    .122

    Тонг

    LC

    ,

    Ван

    Y

    ,

    Ван

    3 ZBetal.

    Пропионат облегчает течение колита, вызванного декстрансульфатом натрия, улучшая барьерную функцию кишечника и уменьшая воспаление и окислительный стресс

    .

    Фронт Фармакол

    2016

    ;

    7

    :

    253

    .123

    O’Neill

    AM

    ,

    Burrington

    CM

    ,

    Gillaspie

    3 EA900etal.3 EA900etal.3

    Ожирение, вызванное западной диетой с высоким содержанием жиров, способствует увеличению роста опухоли в мышиных моделях рака толстой кишки человека

    .

    Нутр Рез

    2016

    ;

    36

    :

    1325

    34

    .124

    Ли

    Т

    ,

    Чан

    JY.

    Желчные кислоты как регуляторы метаболизма

    .

    Curr Opin Gastroenterol

    2015

    ;

    31

    :

    159

    65

    65

    .125

    Ridlon

    JM

    ,

    Kang

    DJ

    ,

    Hilemon

    PB

    et al.

    Желчные кислоты и кишечный микробиом

    .

    Curr Opin Gastroenterol

    2014

    ;

    30

    :

    332

    332

    8

    .126

    HAEUSLER

    RA

    ,

    ASTIARRAGA

    B

    ,

    CAMASTRA

    S

    et al.

    Резистентность к инсулину у человека связана с повышенным уровнем 12-альфа-гидроксилированных желчных кислот в плазме

    .

    Диабет

    2013

    ;

    62

    :

    4184

    91

    .127

    Койперс

    F

    ,

    Блоки

    VW

    2 en Gro 3900 , 9000

    Помимо кишечного мыла — желчные кислоты в контроле метаболизма

    .

    Nat Rev Endocrinol

    2014

    ;

    10

    :

    488

    98

    .128

    Fang

    S

    ,

    Suh

    JM

    ,

    Reilly

    SM

    и др.

    Агонизм кишечного FXR способствует потемнению жировой ткани и уменьшает ожирение и резистентность к инсулину

    .

    Nat Med

    2015

    ;

    21

    :

    159

    65

    65

    .129

    Duparc

    T

    ,

    Plovier

    H

    ,

    Marrachelli

    VG

    et al.

    Гепатоцит MyD88 влияет на желчные кислоты, кишечную микробиоту и метаболом, способствуя регулированию метаболизма глюкозы и липидов

    .

    Гут

    2017

    ;

    66

    :

    620

    32

    .130

    Selmin

    OI

    ,

    Fang

    C

    ,

    Lyon

    AM

    et al.

    Инактивация аденоматозного полипоза толстой кишки снижает экспрессию рецептора желчной кислоты/фарнезоида X посредством метилирования CpG гена Fxr в опухолях толстой кишки мыши и клетках рака толстой кишки человека

    .

    Дж Нутр

    2016

    ;

    146

    :

    236

    42

    .131

    Дин

    L

    ,

    Ян

    L

    ,

    Ван

    Z

    и др.

    Ядерный рецептор желчных кислот FXR и заболевания пищеварительной системы

    .

    Acta Pharm Sin B

    2015

    ;

    5

    :

    135

    44

    .132

    Га

    YH

    ,

    Парк

    ДГ.

    Влияние DCA на белки клеточного цикла в колоноцитах

    .

    J Корейский колопроктол Soc

    2010

    ;

    26

    :

    254

    9

    .133

    Фархана

    L

    ,

    Нангиа-Маккер

    P

    ,

    Арбит

    E

    и др.

    Желчные кислоты: потенциальный индуктор стволовых клеток рака толстой кишки

    .

    Stem Cell Res Ther

    2016

    ;

    7

    :

    181

    .134

    Wu

    H

    ,

    Lin

    Y

    ,

    Li

    W 90al.03

    Регуляция экспрессии Nur77 бета-катенином и его митогенный эффект в клетках рака толстой кишки

    .

    FASEB J

    2011

    ;

    25

    :

    192

    205

    .135

    Kong

    Y

    ,

    Bai

    PS

    ,

    Het

    Sun

    Дезоксихолевая кислота нацелена на микроРНК-зависимую экспрессию гена CAC1 при множественной лекарственной устойчивости колоректального рака человека

    .

    Int J Biochem Cell Biol

    2012

    ;

    44

    :

    2321

    2321

    32

    .136

    Baek

    MK

    ,

    Park

    JS

    ,

    Park

    JH

    et al.

    Литохолевая кислота активирует uPAR и клеточную инвазивность посредством передачи сигналов MAPK и AP-1 в клетках рака толстой кишки

    .

    Рак Летт

    2010

    ;

    290

    :

    123

    123

    8

    .137

    Lee

    Lee

    HY

    ,

    Crawley

    S

    ,

    Hokari

    R

    et al.

    Желчная кислота регулирует транскрипцию MUC2 в клетках рака толстой кишки посредством положительных путей EGFR/PKC/Ras/ERK/CREB, PI3K/Akt/IkappaB/NF-kappaB и p38/MSK1/CREB и отрицательных путей JNK/c-Jun/AP-1 путь

    .

    Int J Oncol

    2010

    ;

    36

    :

    941

    941

    53

    .138

    Чэн

    K

    ,

    CHEN

    Y

    ,

    Zimniak

    P

    et al.

    Функциональное взаимодействие конъюгатов литохолевой кислоты с мускариновыми рецепторами М3 на клеточной линии рака толстой кишки человека

    .

    Биохим Биофиз Акта

    2002

    ;

    1588

    :

    48

    55

    .139

    55

    .139

    Centuori

    SM

    ,

    GOMES

    CJ

    ,

    Trujillo

    J

    et al.

    Дезоксихолевая кислота опосредует неканоническую активацию EGFR-MAPK посредством индукции передачи сигналов кальция в клетках рака толстой кишки

    .

    Биохим Биофиз Акта

    2016

    ;

    1861

    :

    663

    :

    663

    70

    .140

    AJouz

    H

    ,

    Mukherji

    D

    ,

    Shamseddine

    A.

    Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки

    .

    World J Surg Oncol

    2014

    ;

    12

    :

    164

    .141

    Игнасио Барраса

    J

    ,

    Олмо

    N

    ,

    Перес-Рамос

    P

    и др.

    Дезоксихолевая и хенодезоксихолевая желчные кислоты вызывают апоптоз посредством окислительного стресса в клетках аденокарциномы толстой кишки человека

    .

    Апоптоз

    2011

    ;

    16

    :

    1054

    1054

    67

    .142

    Byrne

    ABR

    ,

    Foran

    E

    ,

    Sharma

    R

    et al.

    Желчные кислоты модулируют процесс деления мембраны Гольджи посредством протеинкиназы Ceta и протеинкиназы D-зависимого пути в эпителиальных клетках толстой кишки

    .

    Канцерогенез

    2010

    ;

    31

    :

    737

    44

    .143

    Centuori

    SM

    ,

    Martinez

    JD.

    Дифференциальная регуляция передачи сигналов EGFR-MAPK дезоксихолевой кислотой (DCA) и урсодезоксихолевой кислотой (UDCA) при раке толстой кишки

    .

    Dig Dis Sci

    2014

    ;

    59

    :

    2367

    :

    2367

    8097

    80

    .144

    Earkest

    DL

    ,

    Holubec

    H

    ,

    WALI

    RK

    et al.

    Химиопрофилактика индуцированного азоксиметаном канцерогенеза толстой кишки путем добавления в пищу урсодезоксихолевой кислоты

    .

    Рак Res

    1994

    ;

    54

    :

    5071

    4

    .145

    4

    .145

    WALI

    RK

    ,

    Khare

    S

    ,

    Tretiakova

    M

    et al.

    Урсодезоксихолевая кислота и F(6)-D(3) ингибируют аберрантную пролиферацию крипт в крысиной азоксиметановой модели рака толстой кишки: роль циклина D1 и E-кадгерина

    .

    Эпидемиологические биомаркеры рака Предыдущая

    2002

    ;

    11

    :

    1653

    :

    1653

    62

    .146

    Khare

    S

    ,

    Mustafi

    R

    ,

    CERDA

    S

    et al.

    Урсодезоксихолевая кислота подавляет экспрессию ЦОГ-2 при раке толстой кишки: роль Ras, p38 и белка CCAAT/энхансер-связывающего

    .

    Нутр Рак

    2008

    ;

    60

    :

    389

    :

    389

    400

    .147

    KHARE

    S

    ,

    CERDA

    S

    ,

    WALI

    RK

    et al.

    Урсодезоксихолевая кислота ингибирует мутации Ras, активацию Ras дикого типа и экспрессию циклооксигеназы-2 при раке толстой кишки

    .

    Рак Res

    2003

    ;

    63

    :

    3517

    :

    3517

    23

    .148

    23

    .148

    abdel-latif

    мм

    ,

    INOUE

    H

    ,

    Reynolds

    JV.

    Противоположные эффекты желчных кислот дезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты на пути передачи сигнала в раковых клетках пищевода

    .

    Eur J Рак Предыдущий

    2016

    ;

    25

    :

    368

    79

    .149

    Im

    E

    ,

    Martinez

    JD.

    Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) может ингибировать индуцированный дезоксихолевой кислотой (ДХК) апоптоз посредством модуляции передачи сигналов EGFR/Raf-1/ERK в клетках рака толстой кишки человека

    .

    Дж Нутр

    2004

    ;

    134

    :

    483

    483

    6

    .150

    KOETH

    RA

    ,

    Wang

    Z

    ,

    Levison

    BS

    et al.

    Метаболизм L-карнитина, питательного вещества в красном мясе, кишечной микробиотой способствует развитию атеросклероза

    .

    Nat Med

    2013

    ;

    19

    :

    576

    :

    576

    85

    .151

    Орлих

    MJ

    ,

    Singh

    PN

    ,

    SabeT

    J

    et al.

    Вегетарианская диета и риск колоректального рака

    .

    JAMA Intern Med

    2015

    ;

    175

    :

    767

    :

    767

    767

    76

    .152

    Tang

    WH

    ,

    Wang

    Z

    ,

    Levison

    BS

    et al.

    Кишечный микробный метаболизм фосфатидилхолина и сердечно-сосудистый риск

    .

    N Engl J Med

    2013

    ;

    368

    :

    1575

    84

    .153

    Wang

    Z

    ,

    Klipfell

    E

    ,

    Bennett

    BJ

    и др.

    Метаболизм фосфатидилхолина кишечной флорой способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний

    .

    Природа

    2011

    ;

    472

    :

    572

    :

    57

    63

    .154

    BAE

    S

    ,

    Ulrich

    см

    ,

    Neuhouser

    мл

    et al.

    Метаболиты холина в плазме и риск колоректального рака в обсервационном исследовании Инициативы по охране здоровья женщин

    .

    Рак Res

    2014

    ;

    74

    :

    7442

    52

    .155

    Сюй

    R

    ,

    Ван

    Q

    ,

    Ли 0 9.0003 ,

    Ли

    Системный анализ генома выявил прочную связь между колоректальным раком и N-оксидом триметиламина (ТМАО), кишечным микробным метаболитом диетического мяса и жира

    .

    BMC Genomics

    2015

    ;

    16 (дополнение 7)

    :

    S4

    .156

    Wu

    S

    ,

    Morin

    PJ

    ,

    Maouyo

    900etal.

    Энтеротоксин Bacteroides fragilis индуцирует экспрессию c-Myc и клеточную пролиферацию

    .

    Гастроэнтерология

    2003

    ;

    124

    :

    392

    400

    .157

    Холтон

    Дж.

    Энтеротоксигенные Bacteroides fragilis

    .

    Curr Infect Dis Rep

    2008

    ;

    10

    :

    99

    104

    104

    .158

    Singh

    N

    ,

    N

    ,

    Gurav

    A

    ,

    Sivaprakasam

    S

    et al.

    Активация Gpr109a, рецептора ниацина и комменсального метаболита бутирата, подавляет воспаление толстой кишки и канцерогенез

    .

    Иммунитет

    2014

    ;

    40

    :

    128

    39

    .159

    Акын

    Н

    ,

    Тозун

    Н.

    Диета, микробиота и колоректальный рак

    .

    J Clin Гастроэнтерол

    2014

    ;

    48 (Приложение 1)

    :

    S67

    9

    .160

    Бунанантанасарн

    K

    ,

    Гилл

    AL

    ,

    Яп

    Y

    и др.

    Enterococcus faecalis усиливает пролиферацию клеток за счет активации рецептора эпидермального фактора роста, опосредованной перекисью водорода

    .

    Infect Immun

    2012

    ;

    80

    :

    30

    :

    3545

    58

    .161

    Biarc

    J

    ,

    Nguyen

    ,

    pini

    A

    et al.

    Канцерогенные свойства белков с провоспалительной активностью из Streptococcus infantarius (ранее S.bovis)

    .

    Канцерогенез

    2004

    ;

    25

    :

    1477

    1477

    84

    .162

    Epplein

    M

    ,

    PAWLITA

    M

    ,

    Michel

    A

    et al.

    Антитела, специфичные к белку Helicobacter pylori, и риск колоректального рака

    .

    Эпидемиологические биомаркеры рака Предыдущая

    2013

    ;

    22

    :

    1964

    74

    .163

    Баламуруган

    R

    ,

    Раджендиран

    E

    ,

    Джордж

    S

    и др.

    Количественное определение с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени специфических бактерий, продуцирующих бутират, Desulfovibrio и Enterococcus faecalis в фекалиях пациентов с колоректальным раком

    .

    J Гастроэнтерол Гепатол

    2008

    ;

    23

    :

    1298

    1303

    1303

    . 160002 1303

    .164

    Лопес-Сил

    M

    ,

    Khan

    TM

    ,

    Duncan

    Sh

    et al.

    Культивируемые представители двух основных филогрупп Faecalibacterium prausnitzii толстой кишки человека могут использовать для роста пектин, уроновые кислоты и субстраты хозяина

    .

    Appl Environ Microbiol

    2012

    ;

    78

    :

    420

    8

    .165

    Li

    Y

    ,

    Zhang

    X

    ,

    Wang 90et.

    Распространение и генная мутация кишечной флоры, несущей бета-глюкуронидазу, у больных колоректальным раком

    .

    Int J Clin Exp Med

    2015

    ;

    8

    :

    5310

    16

    .

    Примечания автора

    © Автор(ы), 2017 г. Опубликовано издательством Oxford University Press и Шестой дочерней больницей Университета Сунь Ятсена

    . Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons). .org/licenses/by-nc/4.0/), что разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Для коммерческого повторного использования, пожалуйста, свяжитесь с [email protected]

    Что такое дисбактериоз? – Здоровый кишечник диетолог

    Знакомство с дисбиозом!

    Дисбиоз — это довольно новая концепция, связанная со здоровьем кишечника, которая все чаще появляется как в исследованиях, так и в основных средствах массовой информации. Читайте дальше, чтобы узнать, что такое дисбактериоз, возможные причины, связанные с ним состояния здоровья и обзор вариантов лечения.

    Для пациентов с подозрением на дисбактериоз я предпочитаю работать с ними над внедрением растительной диеты с высоким содержанием клетчатки, содержащей пребиотики и ферментированные продукты, с целенаправленной пробиотической терапией в зависимости от их конкретных состояний здоровья.

    Что такое дисбактериоз?

    • Понятие дисбактериоза относится к дисбалансу между «хорошими» (полезными для здоровья) кишечными бактериями и «плохими» бактериями
    Что вызывает дисбактериоз?

    Дисбактериоз связан с многочисленными потенциальными причинами, включая неправильное питание, злоупотребление алкоголем, стресс, желудочно-кишечные инфекции, использование антибиотиков и воздействие плесени

    Негативные последствия дисбактериоза:

    Дисбаланс кишечных бактерий может быть связан с повышенной распространенностью определенных заболеваний, в том числе:

    • Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР)
    • Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
    • Синдром раздраженного кишечника (СРК)
    • Clostridioides difficile ( C.diff )  
    • Дырявая кишка
    • Ожирение
    • Candida (разновидность дрожжевой инфекции)
    Какие режимы питания связаны с дисбактериозом?

    • Прием продуктов с высоким содержанием жиров, особенно продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, связан с дисбактериозом и усилением воспаления.
    • Рацион с высоким содержанием простых сахаров и углеводов может способствовать дисбактериозу.
    • Диеты с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов могут способствовать дисбактериозу.
    • Чрезмерное потребление энергии (калорий) также может увеличить воспаление и проницаемость кишечника («дырявый кишечник»).
    Что такое «дырявый кишечник»?

    Дырявый кишечник относится к состоянию, при котором жестко регулируемая проницаемость и целостность слизистой оболочки кишечника нарушены, что означает, что вещества могут «просачиваться» через стенку кишечника. Дырявая кишка связана с воспалением и ожирением.

    Родственные

    Что такое дисбактериоз?

    Здоровый кишечник содержит большое количество «дружественных» бактерий, которые необходимы вашему организму для поддержания сбалансированного и здорового пищеварения.Эти бактерии необходимы для следующих действий:

    • Помощь при расстройстве желудка
    • Синтез основных витаминов
    • Детоксикация непереваренных частиц пищи
    • Увеличение поглощения питательных веществ

    Дисбактериоз возникает, когда нарушается нормальная флора микроорганизмов и кишечник больше не может выполнять свою обычную функцию; что приводит к воспалению, нарушению всасывания и повышению токсичности. Существует множество причин, таких как неправильное питание (с высоким содержанием сахара и низким содержанием клетчатки), прием лекарств (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты…) и даже хронический стресс, которые связаны с дисбактериозом.

    Однако наиболее распространенной причиной является повторное применение антибиотиков широкого спектра действия. Антибиотики способны уничтожать инфекционные бактерии в организме, однако при этом уничтожаются и здоровые бактерии, такие как Lactobacillus acidophilus и Bifidobacteria. При повторном использовании вашему организму становится все труднее поддерживать сбалансированную микрофлору, что облегчает возникновение оппортунистических инфекций.

    Распространенные симптомы дисбактериоза и сопутствующие состояния

    • Пищеварительные симптомы: Вздутие живота, запор, диарея, метеоризм, гастроэнтерит …
    • Усталость
    • Кожные заболевания
    • Артритная боль
    • Дефицит витаминов
    • Аутоиммунные состояния
    • Астма
    • Чувствительность к продуктам питания и окружающей среде

    Рекомендации по питанию при дисбактериозе

    Диета играет решающую роль в микробиологическом составе кишечной микрофлоры.Для здорового микробиома кишечника рекомендуется следовать этим диетическим рекомендациям:

    • Увеличьте потребление клетчатки за счет большого количества фруктов и овощей, бобов, чечевицы и нута.
    • Ешьте ферментированные продукты: растительные – йогурт, квашеная капуста, кимчи, кефир, темпе.
    • Ешьте продукты, богатые полифенолами: темный шоколад, зеленый чай, лук, чернику, асаи, чай из гиностеммы.
    • Употребляйте полезные жиры из оливкового масла, авокадо, кокосов и орехов.
    • Избегайте обработанных пищевых продуктов, рафинированного сахара, углеводов и насыщенных жиров.
    • Ограничение или лучше полное исключение красного мяса, курицы, рыбы и яиц, содержащих недружественные микробы
    • Регулярно избавляйтесь от недружественных микробов, проводя очистку кишечника от паразитов или очищая кишечник — один из натуропатов может посоветовать, что лучше всего подходит для ваших условий. Делать это желательно каждые три месяца.
    • Ежедневно принимайте противовоспалительный порошок суперпродукта для заживления кишечника, такой как InflammX, чтобы контролировать воспаление и заживлять слизистую оболочку кишечника.

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован.

    Метаболиты . Механизм действия . Микроорганизмы . Сигнализация в CRC .
    Короткоцепочечные жирные кислоты (бутират) Стимуляция дифференцировки клеток, вызывающая апоптоз, подавляющая рост опухоли [116]. Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Связывает GPR109A, регулирует экспрессию генов, воспаление и аутофагию Бифидобактерии Уровень снижен; обладает противоопухолевой активностью
    Дезоксихолевая кислота Активирует передачу сигналов β-катенина и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [132] Clostridium   Повышение уровня; Действуя через FXR, PXR, VDR
    Сотрудничество вторжения на рак и сигнализации MAPK [136] BACTERIDES Fragilis Увеличение в уровнях
    Урсодексихоловая кислота Ингибирование активации Cox-2 [146].
    Триметиламин-N-оксид (ТМАО)  Использование L-карнитина или холина для производства ТМАО [18]  Clostridium   Повышение уровня