Что такое выраженный дисбиоз: Дисбактериоз влагалища: причины, профилактика и лечение

Содержание

Дисбактериоз влагалища: причины, профилактика и лечение

Дисбиоз (дисбактериоз) влагалища — это нарушение нормальной микрофлоры влагалища. Этим заболеванием в той или иной степени страдает большая часть женщин.

При нарушении микрофлоры изменяется равновесие между бактериями-нормальными обитателями влагалища. При этом снижается количество лакто- и бифидобактерий и увеличивается количество какого-то другого возбудителя. Этим другим возбудителем может быть одна из ключевых клеток (тогда развиваются гарднереллез, кандидоз и т.д.), может быть одна из половых инфекций (трихомониаз, хламидиоз), или же может быть любой сапрофитный возбудитель (кишечная палочка, протей, стрептококки, стафилококки и т.д.).

Дисбиоз влагалища и половые инфекции

Половые инфекции всегда связаны с нарушением микрофлоры влагалища. С одной стороны, нормальная микрофлора не допустит развития половой инфекции у женщины, и если обнаруживается половая инфекция, микрофлора не может быть не нарушена. С другой стороны, появление возбудителя какого-либо заболевания, передающегося половым путем (ЗППП) во влагалище смещает pH, вызывает воспалительную реакцию и еще больше способствует прогрессированию нарушения микрофлоры.

Ситуация, при которой во влагалище у женщины обитает только один лишь возбудитель ЗППП, почти никогда не возникает. Половая инфекция, одна или несколько, всегда находятся в ассоциации с условно-патогенной микрофлорой. И это всегда должно учитываться при лечении ЗППП. Иначе может возникнуть ситуация, при которой антибиотиками полностью убивается возбудитель ЗППП, а количество условно-патогенной инфекции лишь возрастает.

Лечение ЗППП

у женщин обязательно должно завершаться восстановлением микрофлоры влагалища. Если речь идет о серьезных инфекциях (хламидия, трихомонада) или нескольких ЗППП, то сначала есть смысл провести антибактериальную терапию против них, а затем заняться восстановлением микрофлоры влагалища следующим курсом. В менее сложных ситуациях есть смысл проводить сначала комплексную диагностику всей урогенитальной микрофлоры, а затем ее восстановление с одновременным устранением половой инфекции.

Дисбиоз влагалища и заболевания кишечника

Многие заболевания желудочно-кишечного тракта ведут к нарушению нормальной микрофлоры кишечника и развитию дисбактериоза. При дисбактериозе кишечника происходит примерно тоже самое, что и при дисбактериозе влагалища — в кишечнике живет большое количество какой-нибудь бактерии.

Стенка прямой кишки плотно соприкасается со стенкой влагалища, бактерии легко проходят через нее. При выраженном дисбактериозе кишечника нарушение вагинальной микрофлоры всегда обусловлено именно этим, и как правило из влагалища высевается одна из кишечных инфекций — кишечная палочка, энтерококки и др.

Лечение дисбиоза влагалища

в такой ситуации крайне затруднено, вероятность рецидива заболевания очень высока. Восстановление нормальной микрофлоры влагалища в такой ситуации возможно лишь при одновременном лечении заболеваний кишечника.

Дисбиоз влагалища и половой партнер

Чаще всего нарушение микрофлоры влагалища у женщины не вызывает никаких проблем у ее полового партнера, даже при регулярной половой жизни без использования средств контрацепции. В отдельных случаях, когда имеет место выраженный дисбиоз влагалища, у мужчины могут развиваться явления баланопостита и неспецифического уретрита. Но это обычно бывает только в том случае, если у мужчины уже была предрасположенность к этим заболеваниям, в полностью здоровом организме они не разовьются.

Никакое заболевание полового партнера, за исключением венерических заболеваний, не оказывает влияния на микрофлору влагалища у женщины. Лечение дисбиоза влагалища у женщин не предполагает обязательного лечения полового партнера, если только хотя бы у одного из них не выявляется присутствие половой инфекции.

Дисбиоз влагалища и беременность

Беременность является одним из факторов, которые могут провоцировать обострение вагинального дисбиоза. На фоне беременности могут появляться или усиливаться выделения, зуд или жжение в половых органах, боль при половом акте и т.д. Это связано с тем, что во время беременности организм женщины подвергается серьезной гормональной перестройке, что не может не сказаться как на состоянии иммунитета, так и на вагинальной микрофлоре.

Спасибо за оставленную заявку.
Наш оператор свяжется с вами с 8:00 до 22:00
Заявки, поступившие после 22:00, будут обработаны на следующий день.

Полноценное лечение дисбиоза влагалища во время беременности возможным не представляется. Даже если это лечение не связано с приемом антибиотиков, что крайне нежелательно во время беременности, оно всегда связано с иммунокоррекцией, а это во время беременности совершенно недопустимо. Поэтому задачей доктора при обострении дисбиоза влагалища у беременной женщины является лишь устранение симптомов и подготовка женщины к родам.

В нашей клинике с этой целью проводится курс процедур, которые если не нормализуют ситуацию, то делают ее более терпимой. Местное лечение, проводимое при этом, совершенно безвредно для плода. Если есть необходимость, это лечение на протяжении беременности можно проводить неоднократно.

Дисбиоз влагалища у девушек

Нарушение микрофлоры влагалища встречается у девушек, не начинавших половую жизнь, примерно с такой же частотой, как и у живущих активной половой жизнью женщин. Это связано несколько с другими факторами — нестабильность гормонального фона, становление цикла, а также с анатомическими особенностями строения девственной плевы.

Дисбиоз влагалища у девушек редко проявляется обильными выделениями, поскольку отверстия девственной плевы как правило не позволяют им выводиться из влагалища в том количестве, в каком они образуются. Поэтому развивается застой выделений во влагалище, и вероятность развития воспалительных заболеваний у девственниц выше. С другой стороны, при начале половой жизни с первыми половыми актами происходит заброс большого количества бактерий из влагалища в мочевой пузырь, и это может привести к возникновению так называемого «цистита медового месяца».

Лечение дисбиоза влагалища у девушек-девственниц несколько затруднительно из-за того, что строение девственной плевы не всегда позволяет проводить обработки влагалища лекарствами должным образом. В отдельных случаях даже приходится прибегать к искусственному нарушению целостности девственной плевы — гименэктомии.

В «СМ-Клиника» врачи-гинекологи после проведения обследования и анализов выявят точные причины дисбактериоза влагалища и назначат эффективное комплексное лечение, которое приведет к восстановлению нормальной микрофлоры влагалища.

причины, жалобы, диагностика и методы лечения на сайте клиники «Альфа-Центр Здоровья»

Признаки дисбактериоза влагалища знакомы 75 — 90% женщин разного возраста. Это нарушения микрофлоры, которая в норме состоит из 90% лактобактерий, 9% бифидобактерий и до 1% условно-патогенных микроорганизмов. К ним относятся грибки Candida, гарднереллы, микоплазмы, другие организмы. При таком составе микрофлора сама ограничивает рост количества болезнетворных микроорганизмов, противостоит инфекциям на слизистой оболочке.

Причины и симптомы дисбактериоза влагалища

Баланс микрофлоры чутко реагирует на внутренние, внешние факторы. Нарушения могут происходить на фоне:

  • Гинекологических заболеваниях;
  • гормональных изменениях при половом созревании, беременности, нерегулярных сексуальных контактах, климаксе;
  • стрессов;
  • переохлаждения, которое влияет на иммунитет;
  • резкой смены климата;
  • недостаточного соблюдения правил гигиены, редкой смене прокладок, тампонов;
  • длительного или самолечения антибиотиками;
  • кишечных инфекций;
  • незащищенных половых контактов с разными партнерами;
  • системных заболеваний, ослабления иммунитета.

Любая из этих причин или их комбинация приводит к появлению признаков дисбактериоза влагалища. Однако это не значит, что каждая поездка на отдых или переживания при сдаче экзамена закончатся дисбактериозом. Защитные силы организма успешно поддерживают баланс, восстанавливают равновесие. Но вероятность того, что когда-то сбой произойдет велика.

Особенность дисбактериоза влагалища в симптомах, которые практически незаметны. Выделения белого или желтоватого цвета единственные изменения, заметные на начальной стадии. Рост патогенных микроорганизмов приводит к воспалительным процессам, тогда и появляются другие признаки:

  • жжение, боли в гениталиях;
  • уменьшение смазки;
  • покраснение, отечность слизистой.

Как выявить и чем лечить дисбактериоз влагалища

Для диагностики проводится осмотр с зеркалами и лабораторные тесты:

  • анализ мазка для оценки микрофлоры и степени воспаления;
  • ПЦР-тест для определения типа имеющихся микроорганизмов, их чувствительности к группам антибиотиков;
  • микробиологическое исследование – подсчет количества лакто-, бифидо-, других бактерий.

По результатам анализов врач определит, как лечить дисбактериоз влагалища. Терапию проводят комплексно, поэтапно:

  • подавление болезнетворной микрофлоры антибиотиками, антисептиками;
  • восстановление концентрации лакто-, бифидобактерий;
  • укрепление иммунитета приемом иммуномодуляторов.

При дисбактериозе влагалища лечение занимает около 3 недель. В ряде случаев терапия потребуется и половому партнеру. Курс заканчивается повторной сдачей анализов для контроля эффективности принятых мер.

Лечение дисбактериоза влагалища важно доверить врачу и пройти курс до конца. Самолечение или просто невнимание к возникшей ситуации опасно инфицированием органов мочеполовой системы. Цистит, уретрит, эндометрит, аднексит, другие заболевания – не полный перечень последствий нарушения баланса микрофлоры.

Дисбиоз влагалища: актуальное решение проблемы | Еженедельник АПТЕКА

Вагинальный дискомфорт является основной причиной обращения к гинекологу. Довольно часто он связан как с инфекционными, так и с неинфекционными заболеваниями, поэтому проведение только антибиотикотерапии часто неоправданно (Кира Е.Ф., 2012). Нормализация естественной микрофлоры влагалища и его рН может являться ключевым профилактическим и лечебным мероприятием для таких пациентов. В этом контексте актуальным средством является местный пробиотический препарат БИОСЕЛАК («Ротафарм»).

Женский половой тракт является сложной «экологической системой», включающей динамический баланс различных аэробных и ана­эробных микроорганизмов во влагалище и шейке матки (Тихомиров А.Л., 2015; Ma B. et al., 2012). Лактобациллы в норме являются преобладающей частью нормальной микробиоты влагалища, служат фактором защиты от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, предотвращая их избыточный рост. К основным защитным механизмам лактобактерий относятся стимуляция местного иммунитета, конкуренция в адгезивной способности микроорганизмов по отношению к вагинальному эпителию, а также выработка антимикробных агентов (Кира Е.Ф., 2012).

Без сдерживающего влияния кислой среды условно-патогенные микроорганизмы активируются и начинают интенсивно размножаться. Так развивается бактериальный вагиноз. После применения антибиотиков лактобактерии также погибают. Оставшееся «пустое место» быстро заселяется наиболее жизнеспособными и агрессивными представителями микрофлоры, чаще всего кишечной. Одновременно с нарушениями микробиоценоза наблюдается резкое снижение иммунитета. Таким образом, высокая распространенность нарушений влагалищного биоценоза и их потенциальная опасность для здоровья женщин убеждают в необходимости профилактики и лечения дисбиотических сдвигов (Углова Н.Д., 2013).

С целью восстановления микробиоценоза влагалища целесообразно использовать пробиотические штаммы с высокими адгезивными свойствами и их способностью разрушать патогенные микробные биопленки, что было не раз продемонстрировано в отношении ряда штаммов L. rhamnosus (Потапов В.А., 2014).

Штамм L. rhamnosus 573, выделенный из урогенитального тракта женщин и обладающий высокой тропностью по отношению к его слизистой оболочке, входит в состав вагинального пробиотика БИОСЕЛАК, который содержит 1010 бактерий в капсуле в виде лиофилизированной культуры. БИОСЕЛАК на рынке Украины представлен в форме влагалищных желатиновых капсул в блис­терах, № 10 в упаковке.

Терапевтический эффект Lactobacillus в составе БИОСЕЛАКА обеспечивается путем непосредственной колонизации влагалища молочнокислыми бактериями, быстрым снижением рН влагалища до 4,0–4,7, активным подавлением жизнедеятельности и размножения патогенных и условно-патогенных бактерий, восстановлением собственной вагинальной микрофлоры и физиологического баланса во влагалище.

L. rhamnosus обладает антагонистической активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий (включая Staphylococcus spp., Proteus spp., энтеропатогенную Escherichia coli), дрожжеподобных грибов рода Candida (благодаря секреции антифунгальных веществ, угнетению прикрепления к эпителиоцитов влагалища, торможению роста и размножения), улучшает местные обменные процессы и способствует восстановлению естественного местного иммунитета.

Клиническая эффективность включения пробиотиков в схемы лечения влагалищного дисбиоза и неспецифических инфекций нижних и верхних отделов женских половых органов была показана в многочисленных исследованиях (Бебнева Т.Н. и соавт, 2010; Борис О.М. и соавт., 2010; Герасимова Т.В. и соавт., 2013).

Таким образом, включение препарата БИОСЕЛАК, содержащего штамм L. rhamnosus в составе, в схемы терапии вагинитов различной этиологии, а также его применение для профилактики дисбиозов влагалища целесообразно с целью повышения эффективности терапии и снижения уровня рецидивирования заболеваний.

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»

Цікава інформація для Вас:

Дисбиоз влагалища | Прима Медика

Дисбиоз влагалища или бактериальный вагиноз

— это нарушение нормального биоценоза влагалища.

Слизистая влагалища защищена персистирующей микрофлорой. Сложившийся годами состав этой микрофлоры способен противостоять внедрению патогенных микроорганизмов или грибков. 

У здоровой женщины более 90% микроорганизмов, колонизирующих слизистую влагалища представляют собой молочнокислые палочки Дедерлейна (лактобактерии) и бифидобактерии. Жизнедеятельность этих микроорганизмов обеспечивает кислую влагалищную среду за счёт выделения перекиси водорода, что является губительным для многих болезнетворных микробов. 

Другие микроорганизмы, присутствующие на стенках влагалища, относятся к условно патогенной флоре – среди неё могут быть представлены стрептококки, гарднерелла, уреаплазма, грибы рода кандида и др. Пока рост и размножение представителей условнопатогенной микрофлоры сдерживается кислой средой, эти микроорганизмы находятся в меньшинстве и не могут активно размножаться, нанося вред женскому здоровью.

Факторы развивающие дисбиоз

  • любые факторы, которые подрывают здоровье иммунной системы, могут приводить к нарушению нормальной микрофлоры влагалища, то есть – к развитию влагалищного дисбиоза. Среди этих неблагоприятных факторов можно назвать стрессы, переохлаждения и перегревания, длительные болезни, акклиматизация, нарушения питания, такие как жесткие диеты или гиповитаминозы;
  • микробная агрессия, то есть проникновение на слизистую влагалища облигатно патогенных возбудителей или большого количества условно-патогенных микроорганизмов;
  • частая смена сексуальных партнеров без применения надлежащих защитных средств;
  • инфекционные заболевания органов мочеполовой системы;
  • травматическое повреждение слизистой влагалища;
  • гормональные сдвиги в организме женщины, вызванные беременностью, абортом, гинекологическими и соматическими заболеваниями, климаксом и др;
  • длительная антибиотикотерапия.

Как часто бывает в реальной клинической практике, причинами стойкого дисбиоза зачастую бывает сочетание нескольких неблагоприятных факторов.

При нарушении влагалищной микрофлоры в первую очередь снижается количества лакто и бифидобактерий. Вместо них разрастается условно-патогенная флора, каждый представитель которой при избыточном росте способен вызвать воспаление слизистой влагалища — кольпит. Чаще развивается неспецифическое воспаление, вызванное смешанной флорой. Такое состояние ещё называют «микст-инфекцией». При обследовании воспалительные неспецифические заболевания слизистой влагалища обнаруживают у каждой третьей женщины.

Как проявляется дисбиоз

Клинически ранние формы дисбиоза влагалища могут протекать бессимптомно или малосимптомно.

  • изменение количества вагинальных выделений (белей), их цвета, консистенции и запаха. При развитии заболевания количество выделений становится обильным;
  • зуд, жжение, резь при половых контактах и мочеиспускании.

По сути к врачу-гинекологу пациентку приводит не само нарушение влагалищной флоры, а развитие осложнений – кольпита, уретрита и т.д. Снижение защитной функции нормальной микрофлоры влагалища служит дополнительным фактором риска для заражения венерическими заболеваниями, для лечения которых требуется посетить прием венеролога, развития восходящей инфекции мочеполовых путей, осложненного течения беременности.

Лечение дисбиоза микрофлоры влагалища.

100% показанием к лечению бессимптомного дисбиоза является факт планирования беременности. В других случаях, при отсутствии клинических проявлений и жалоб, на стадии, когда нарушение биоценоза влагалища является только «лабораторным феноменом» можно занять выжидательную тактику. При этом пациентке следует рекомендовать нормализацию режима труда и отдыха, питания, снижение стрессовой нагрузки и лечение сопутствующих соматических заболеваний. Когда лечение влагалищного дисбиоза становится необходимым, перед врачом стоит комплексная задача, заключающаяся в:

  • Устранении ведущего инфекционного возбудителя;
  • Восстановлении нормальной микрофлоры слизистой влагалища;
  • Содействии активизации нормальной иммунной защиты;

Для устранения избыточного количества патогена стараются применять средства с избирательным действием, призванным щадить нормальную микрофлору. После достижения антибактериального эффекта, назначают препараты местного действия, содержащие живые полезные бактерии, так называемые эубиотики. После окончания лечения женщина должна в течение года находиться под диспансерным наблюдением. Рекомендованы регулярные осмотры у гинеколога, 1 раз в 3 месяца, при необходимости – повторные анализы. Если врач обнаруживает тенденцию к неблагоприятным изменениям микрофлоры – приходится проводить повторный курс лечения. Чаще всего такое случается в тех ситуациях, когда не удаётся устранить первопричину нарушений влагалищной микрофлоры. Если в течение первого года наблюдения проблем не возникает, то женщине рекомендовано наблюдение с кратностью визитов 1 раз в 6 месяцев, риск рецидива в таком случае снижается, и регулярный контроль позволяет предотвратить повторное обострение заболевания.

Дисбиоз глотки — Медицинский центр Медина +

Дисбиоз глотки – это микроэкологические нарушения, которые выражаются в нарушениях состава и функций нормальной микрофлоры.

Исследователями доказано, что хроническим тонзиллитом страдают около 30% населения земного шара. У здоровых людей в миндалинах постоянно присутствуют тысячи полезных микроорганизмов. Такие микроорганизмы в результате оказывают положительное влияние и тормозят развитие патогенных микробов. В желудке и тонкой кишке состав микрофлоры соответствует бактериям полости рта. Недостаток этих бактерий в глотке – это и есть дисбиоз глотки, который способствует ее заражению патогенными микроорганизмами и развитию заболеваний.  

Такой недостаток может возникать вследствие приёма антибиотиков, гормональных препаратов, а также цитостатиков, ингаляционных кортикостероидов при бронхиальной астме, у пациентов с зубными протезами, при избытке никотина и злоупотреблении спиртным, при диете с пониженным содержанием белка и витаминов. Такие заболевания, как хронический ринит, аденоидит, хронический тонзиллит и фарингит, болезни ЖКТ, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, кариес сопровождаются дисбиозом.

Выделяют 3 стадии дисбиоза полости рта.

1. Стадия компенсации. Организм справляется с повышенной концентрацией патогенных возбудителей. Единственное проявление – запах изо рта.

2. Стадия субкомпенсации. Проявляется жжением и сухостью слизистой глотки, налётом на языке, а также запахом изо рта и бледно-серым оттенком кожи.

3. Стадия декомпенсации. Ярко выраженные симптомы: язвы в полости рта, кровоточивость дёсен, воспаление миндалин и гнилостный запах изо рта.

Диагностика и лечение дисбактериоза полости рта.

Синдром дисбактериоза ротовой полости в начальных стадиях развития выявляется при лабораторных исследованиях. для диагностики дисбактериоза полости рта применяют микробиологическое исследование мазка со слизистой полости рта или слюны. При диагностировании определяют количество условно-патогенных микроорганизмов в исследуемом материале.

Между прочим для лечения дисбиоза слизистой глотки с 2017 года действует новая методика. Она включает в себя применение противомикробных средств в сочетании с приёмом жидкого пробиотика. Именно жидкие пробиотики с неизменёнными живыми клетками позволяют быстро создать в организме необходимое количество взаимодействующих между собой полезных бактерий, эффективно противостоящих действию вредных бактерий и восстанавливающих иммунную систему. Пробиотики абсолютно физиологичны для человека, передозировка их невозможна. Как следствие противопоказаны они только при непереносимости белков коровьего молока.

После такого лечения исчезает запах изо рта, а также дискомфорт в глотке. Как следствие уменьшаются размеры увеличенных лимфоузлов, восстанавливается микробиоценоз глотки и кишечника.

Не откладывайте визит в клинику! Позаботьтесь о своем здоровье вовремя!

О пробиотиках

Дисбиоз влагалища – это количественное нарушение состава нормальной микрофлоры влагалищной среды. Специфического возбудителя дисбиоза влагалища не существует.

Влагалищная среда выполняет защитную функцию благодаря постоянству своего состава и кислотному уровню рН, ведущая роль в котором отводится лактобактериям. В основе всех изменений микроэкологии влагалища лежит нарушение соотношения лактобактерий и всех остальных микроорганизмов.

Клинические проявления дисбиоза влагалища в подавляющем большинстве скудные или отсутствуют. Выраженные симптомы заболевания появляются на фоне снижения местного иммунитета и присоединения вторичного воспалительного процесса. Дисбиоз влагалища может обнаруживаться у представительниц любых возрастных групп. Он встречается в пубертатном периоде (период полового созревания), у женщин в менопаузе и находится в зависимости от состояния гормональной и иммунной систем. Нередкое явление — дисбиоз влагалища у беременных. Дисбиоз может присутствовать во влагалище в качестве самостоятельного патологического процесса, быть причиной или следствием другого заболевания. Правильнее рассматривать его как состояние или симптом.

Причины дисбиоза влагалища

Нормальная интимная микрофлора на 95-97% представлена молочнокислыми бактериями (лактобактерии, палочки Додерляйна) Небольшое количество микрофлоры ( 3-5 %) приходится на бифидобактерии, непатогенный эпидермальный стафилококк, коринебактерии. Наличие микробов во влагалищной среде не указывает на наличие заболевания, о патологии можно говорить тогда, когда количество «вредной», или патогенной, микрофлоры превышает норму.

Чтобы этого не случилось, микрофлора влагалища должна иметь постоянный количественный состав и кислотность (рН среды). Лактобактерии не только количественно подавляют размножение нежелательных микробов, они поддерживают постоянство рН влагалищного содержимого, участвуя в процессах синтеза молочной кислоты. У здоровой женщины нормальные показатели рН влагалища составляют 3,8 – 4,2÷4,4 , а в составе микрофлоры доминируют лактобактерии. Постоянство влагалищной среды поддерживается иммунной и гормональной системой. Существует зависимость между количеством эстрогенов в организме и нормальной микрофлорой влагалища – при эстрогенной недостаточности количество лактобактерий снижается. По этой причине у женщин в менопаузе появляются симптомы дисбиоза влагалища.

Дисбиоз влагалища не вызывается каким – либо одним микроорганизмом. Ведущей причиной развития дисбиоза влагалища является значительное снижение количества лактобактерий в составе его микрофлоры. В результате рН среды изменяется (становится выше 4,5), создаются благоприятные условия для размножения тех микробов, которые присутствовали во влагалище в меньшинстве, включая условно-патогенную флору. Дальнейшее развитие событий зависит от многих факторов и может происходить по двум сценариям – организм может скомпенсировать это состояние, и явления дисбиоза пройдут сами, либо процесс начнет прогрессировать вплоть до полного исчезновения «хорошей» флоры во влагалище. При выраженном дисбиозе влагалища лактобактерии в составе его микрофлоры могут вовсе отсутствовать. Финал эпизода дисбиоза может быть неоднозначным и зависит от многих факторов: возраста больной, состояния ее гормонального фона и местного иммунитета, наличия сопутствующей гинекологической и общей патологии. Немаловажную роль в развитии дисбиоза влагалища играют стрессовые ситуации, инфекционные заболевания. Частые спринцевания и некорректное использование влагалищных тампонов ликвидируют нормальную микрофлору механическим путем и могут спровоцировать начало дисбиоза. Более чем у 54% женщин, имеющих дисбиоз влагалища, выявляется дисбактериоз кишечника. Нередко дисбиоз влагалища развивается на фоне приема антибиотиков или противогрибковых препаратов. Признаки данного состояния присутствуют у половины женщин с внутриматочной спиралью. Дисбиоз влагалища не является воспалением. Воспалительный процесс во влагалище может появиться только в качестве осложнения.

Симптомы дисбиоза влагалища.
При дисбиозе влагалища не бывает специфических симптомов. Обратиться к врачу женщину заставляют непривычные для нее выделения из половых путей, которые могут быть единственным симптомом заболевания. Иногда отмечается появление неприятного запаха выделений, напоминающего запах рыбы. Выраженный дисбиоз влагалища сопровождается ощущением дискомфорта, зудом и жжением. Длительно существующий дисбиоз может стать основой для развития воспалительных процессов во влагалище и на шейке матки. Бессимптомный процесс может протекать достаточно долго и переходить в хроническую форму. Хронический дисбиоз отличается периодами обострения и ремиссий. В составе влагалищной микрофлоры постепенно исчезают лактобактерии, и начинает развиваться условно–патогенная микрофлора. Нежелательные бактерии восходящим путем могут попасть в матку и придатки, вызвать таким образом воспалительные заболевания.

Экспресс-диагностика дисбиоза

При дисбиозе влагалища рН находится в пределах 5,0 – 7,5. Измерение рН влагалищного содержимого имеет важное значение для диагностики дисбиоза. С этой целью используют специальные биохимические тесты, в частности — индикаторные полоски со специальной цветовой шкалой.

Именно для этих целей компания Эллен АВ разработала наборы для применения в домашних условиях: Ellen® pH Test . Простое и точного определения уровня рН интимной сферы поможет снять подозрение на дисбиоз или подтвердить его. В последнем случае появляются явные основания для незамедлительного обращения за медицинской помощью

Дисбиоз влагалища при беременности. Происходящие перемены во время беременности дополняют список причин развития дисбиоза влагалища. Снижение эстрогенного влияния на фоне возрастающей роли гестагенов приводит к увеличению количества шеечной слизи и повышению показателя рН. Начинает активно размножаться неблагоприятная флора, которая вытесняет лактобациллы. Нередко микроэкосистема влагалища при помощи гормонов самостоятельно устраняет дисбиоз. Если количество неблагоприятной флоры будет слишком высоким, она восходящим путем может мигрировать через канал шейки матки к оболочкам плода, став причиной внутриутробного инфицирования. Несмотря на небольшую вероятность подобных осложнений, дисбиоз влагалища у будущих мам ни в коем случае не стоит игнорировать. При появлении малейших подозрений на дисбиоз следует немедленно обратиться к врачу.

Во всех случая, при подозрении на дисбиоз влагалища следует обращаться за медицинской помощью

Источник: Энциклопедия Заболеваний ©.http://vlanamed.com/disbioz-vlagalishha/

Дисбиоз влагалища. Золотое Здоровье

Влагалище здоровой женщины вовсе не является стерильным, оно населено различными видами бактерий, количественный состав которых находится в равновесии. При нарушении этого хрупкого состояния равновесия развивается так называемый дисбиоз влагалища, которым в тот или иной момент страдала практически каждая женщина. В большинстве случаев дисбиоз не имеет практически никаких негативных проявлений и последствий, но в некоторых случаях данный недуг способен вызвать довольно серьёзные нарушения в организме.

Названия заболевание

Отметим, что в медицинской практике принято использовать различные термины для обозначения нарушений микрофлоры влагалища.

Наиболее правильным названием остаётся термин «вагинальный дисбактериоз» («дисбиоз влагалища»), что максимально точно отражает суть проблемы, то есть проблемы с микрофлорой влагалища. В то же время данный термин используется не так уж часто.

Более распространенным названием, использующимся многими практикующими врачами, является «бактериальный вагиноз». В то же время многие специалисты это определение относят и к гарднереллезу, который является лишь частным случаем нарушения вагинальной микрофлоры. По этой причине не всегда удаётся определить, какое конкретно заболевание подразумевается под данным термином.

Довольно часто при любых проявлениях проблем с микрофлорой влагалища гинекилоги говорят о молочнице или кандидозе. Такой подход к делу также не даёт полной картины происходящего. Кандидозом можно назвать только единственный вариант нарушения микрофлоры, вызванный чрезмерным развитием грибка рода Candida, в то время, как молочница на самом деле встречается довольно редко. Не смотря на это, многие женщины, привыкшие заниматься самолечением, а нередко, и гинекологи, даже не разобравшись с этиологией влагалищных выделений, говорят о кандидозе.

Влияние дисбиоза на беременность

Иммунитет беременной женщины ослаблен, а потому именно эта группа пациенток чаще всего сталкивается с обострением проблем с влагалищной микрофлорой. В этот период из влагалища могут появиться выделения, усилится жжение или зуд, нередко появляются боли во время полового акта. Неприятности подобного рода связаны с резким изменением гормонального фона беременной, что в свою очередь не лучшим образом сказывается на развитии потенциально болезнетворных микроорганизмов во влагалище и состоянии иммунной системы в целом.

Лечение дисбиоза у беременных женщин практически невозможно, ведь борьба с данным недугом чаще всего включает в себя приём сильнодействующих антибиотиков. Но даже если в некоторых случаях стабилизировать состояние организма можно и без антибактериальных препаратов, специалисты всё равно прописывают лекарственные средства, призванные скорректировать иммунитет женщины, что во время беременности категорически запрещено.

Специалисты нашей клиники рекомендуют беременным женщинам употребление местных препаратов, которые значительно облегчают состояние пациентки и не имеют негативного воздействия на плод. При необходимости беременной может быть прописана целая серия курсов, направленных на нормализацию ситуации.

Дисбиоз влагалища при половых инфекциях

Инфекции, передающиеся половым путём, обычно вызывают нарушение баланса вагинальной микрофлоры. Считается, что бактерии, живущие во влагалище, не допустят заражение половой инфекцией, но в то же время если при сдаче анализов обнаруживается то или иное ЗППП, микрофлора уже нарушена. Существует и ещё один важный момент: внедрение возбудителя заболевания в слизистую влагалища вызывает нарушение кислотно-щелочного баланса и состав микрофлоры нарушается ещё больше.

Практика показывает, что женщина, заразившись одним ЗППП, нередко получает «в нагрузку» целый букет проблем. Речь идёт о том, что при нарушении микрофлоры усиленно развиваются и условно-патогенные бактерии, которые ранее содержались в небольшом количестве. Об этом моменте не должен забывать ни один врач, взявшийся за лечение половых инфекций. В противном случае ЗППП может излечиться с помощью антибактериальных препаратов, в то время как условно-патогенная микрофлора, имеющаяся во влагалище, будет завоёвывать всё больше жизненного пространства, вызывая тем самым проявление многих неприятных симптомов.

Таким образом, приём антибиотиков, направленных на лечение ЗППП, должен коррелировать с приёмом препаратов, восстанавливающих нормальную микрофлору. Если рассматривать ситуацию с лечением серьёзных половых инфекций, таких как трихомониаз, хламидиоз, то первым делом желательно избавиться от возбудителей заболевания, а уже потом приступать к восстановлению нормальной микрофлоры. Во всех остальных случаях первым делом желательно сдать анализы, которые помогут определить состав микрофлоры, и только после получения результатов назначать корректирующие препараты.

Заболевания кишечника и дисбиоз влагалища

Нарушение микрофлоры (дисбактериоз) может развиваться и в кишечнике. Связано оно, как правило, с некоторыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта. При нарушении бактериального состава в кишечнике возникает такая же ситуация, как и с влагалищем, то есть какой-либо один конкретный вид микроорганизмов развивается лучше остальных и в конечном счёте преобладает.

Женская анатомия такова, что стенка влагалища расположена довольно близко к стенке прямой кишки, а это означает, что бактерии имеют возможность мигрировать между ними. Если врач ставит диагноз «дисбактериоз кишечника», то проблемы с микрофлорой влагалища с высокой долей вероятности связаны именно с этим. Для подтверждения своих предположений лечащий врач должен направить пациентку на сдачу анализа на бактериальный посев мазка, взятого из влагалища. Как правило, в результате удаётся выявить повышенное содержание бактерий, вызывающих кишечные расстройства, например, энтерококк, кишечную палочку и т.п.

В такой ситуации вылечить влагалищный дисбиоз довольно сложно, ведь условно-патогенные бактерии могут снова преодолеть тонкую стенку, разделяющую кишечник и влагалище и заселить последнее. Для того, чтобы восстановить правильный баланс полезных и условно-патогенных микроорганизмов во влагалище, лечение следует начинать с кишечника. Именно лечение пациенток с такими проблемами считается самым сложным.

Дисбиоз влагалища у девственниц

Влагалищный дисбиоз может поражать и девушек, никогда не живших половой жизнью, то есть девственниц. Более того, процент девушек, страдающих от этого недуга, равен количеству заболевших женщин, ведущих активную половую жизнь. Причины развития дисбиоза у молодых девушек несколько иные. Прежде всего, нарушения микрофлоры могут быть связаны с колебаниями гормонального фона, особенностями расположения девственной плевы, а также нестабильностью месячного цикла.

При дисбиозе у девственниц обильные выделения встречаются довольно редко. Связано это с особенностями строения девственной плевы, которая перекрывает вход во влагалище и не позволяет выделениям беспрепятственно выводиться из организма. Такая ситуация провоцирует возникновение застоя, что способствует развитию воспалений. В то же время после первых половых актов в организм молодой женщины попадает масса чужеродных бактерий, что может стать причиной развития заболевания, называемого «циститом медового месяца».

Приём многих наружных лекарственных препаратов и обработка влагалища медикаментами у девственниц из-за наличия девственной плевы довольно затруднительны, а потому лечение дисбиоза может затянуться. В некоторых случаях врач рекомендует провести гименэктомию, то есть нарушение целостности девственной плевы, которое проводится с помощью медицинских инструментов.

Половой партнер и дисбиоз влагалища

В большинстве случаев дисбиоз влагалища не провоцирует возникновение каких-либо проблем у полового партнера женщины даже при условии регулярных половых актов без использования презерватива. Исключением является выраженный дисбиоз, который может стать причиной развития неспецифического уретрита или баланопостита. Правда, вышеперечисленные заболевания проявляются только в случае ослабленного иммунитета у мужчины, а также наличии предрасположенности к данным инфекционным болезням. Если же мужчина полностью здоров, бояться ему нечего.

То же самое касается и женщин: вызвать нарушения микрофлоры могут только заболевания, передающиеся половым путём. Диагноз «дисбиоз влагалища» не требует лечения второго полового партнера. Исключением в этом случае является обнаружение венерической инфекции у одного или обоих партнеров.

Анализы, необходимые для выявления дисбиоза влагалища

Проблемы с влагалищной микрофлорой диагностируются довольно просто. Особенно легко это сделает врач, имеющий опыт решения подобных проблем.

При подозрении на дизбиоз врач проводит первичный гинекологический осмотр, после чего направляет пациентку на общий мазок на микрофлору, посев влагалищных выделений и ПРЦ-диагностику заболеваний, передающихся половым путём. Результатом анализа мазка становится общая картина, по которой можно определить состояние микрофлоры и вагинальной стенки. Анализы на половые инфекции и бактериальный посев помогают выяснить, из-за чего нарушен баланс полезных и условно-патогенных микроорганизмов. Кроме того, данное исследование является тестом на чувствительность болезнетворных микроорганизмов к современным антибиотикам. До получения результатов этого теста ни один профессиональный врач не назначит лечения.

Отметим, что мазок даёт лишь общее представление о наличии дисбиоза и показывает, имеется ли воспаление. Для более точной диагностики нарушений микрофлоры и выявления конкретного возбудителя заболевания используют и другие тесты и анализы. Только после составления цельной картины врач может назначить правильное лечение.

Терапия влагалищного дисбиоза

Лечение нарушения микрофлоры влагалища должно быть разделено на три этапа.

1. Первым делом назначаются препараты, призванные устранить или подавить условно-патогенную микрофлору во влагалище.

2. Заселение полезных бактерий.

3. Восстановление функций влагалищных стенок и улучшение иммунитета для того, чтобы организм в дальнейшем сам имел возможность контролировать рост и размножение бактерий.

Далее мы более подробно расскажем о каждом из этапов.

Подавление болезнетворных микроорганизмов

Если по результатам анализов становится понятно, что микрофлора нарушена из-за ЗППП, то его лечение является первоочередной задачей. Врач назначит курс антибиотиков, после которого или одновременно с ним назначают приём сопутствующих препаратов.

В том случае, когда венерических заболеваний не обнаружено, антибиотики могут быть исключены из списка обязательных препаратов. Бывает так, что врач назначает их краткосрочный (в течение 3-5 дней) приём.

Достичь положительного эффекта можно с помощью применения препаратов местного назначения. Такой подход позволяет решать несколько задач одновременно, а именно избавляться от условно-патогенных бактерий, заселять полезные микроорганизмы во влагалище и проводить корректировку иммунитета на местном уровне. Антисептики, применяемые местно, имеют больший эффект, чем использование антибактериальных препаратов.

Заселение полезных микроорганизмов во влагалище

Считается, что данный этап является самым важным в лечении дисбиоза. Остальные процедуры направлены на освобождение места для нормальных бактерий. К сожалению, высокий процент гинекологов забывает об этом моменте или вовсе не придают ему значения.

Заселение полезных микроорганизмов во влагалище обычно происходит после того, как женщина пролечилась антибиотиками и анализы показывают, что количество условно-патогенных микроорганизмов минимально. Для того, чтобы нормализовать микрофлору во влагалище, назначаются большие дозы эубиотиков, то есть медикаментов, в состав которых входит большое количество живых полезных бактерий. Причём используются препараты как местного, так и общего действия.

Если же антибактериальная терапия, направленная на уничтожение или подавление условно-патогенных микроорганизмов, не проводилась, то приём эубиотиков неоправдан. Дело в том, что до тех пор, пока во влагалище преобладают патогенные микроорганизмы, ни одна полезная бактерия, попавшая в организм при приёме соответствующих препаратов, не приживётся. Таким образом, если, к примеру, анализы показали, что во влагалище имеется чрезмерное количество кишечной палочки, то пока её развитие не будет подавлено, принимать какие-либо зубиотики смысла нет.

Восстановление местного иммунитета

Иммунитет вагинальной стенки, с помощью которого происходит контроль за составом микроорганизмов во влагалище, определяя, каким бактериям размножаться, а какие должны быть подавлены, является важным элементом общего здоровья. Нарушение сбалансированного состава во всех случаях связано именно с ослаблением иммунитета вагинальной стенки. Именно по этой причине коррекция местного иммунитета считается настолько важной, ведь без этого все предыдущие мероприятия могут оказаться бесполезными.

Если случай не запущен, врач назначит курс местного иммуномодулятора. При более серьёзных формах дисбиоза может потребоваться длительная корректировка иммунитета. Лечение особо тяжёлых форм дисбиоза начинают именно с иммуномодулирующей терапии, которая проводится до приёма антибиотиков и других препатаров.

Специалисты нашей клиники обычно излечивают дисбиоз влагалища за 3 недели. Во время посещения гинеколога пациентке назначается полный комплекс анализов, после чего принимается решение о необходимости проведения обследования у полового партнера. Далее назначается лечение, после которого проводится осмотр и женщина направляется на сдачу анализов. Если полученные результаты покажут, что ситуация взята под контроль и полезная микрофлора преобладает над условно-патогенной, можно считать, что лечение окончено и в дальнейшем потребуется лишь соблюдение профилактических мер, предотвращающих развитие дисбиоза влагалища.

Профилактика дисбиоза влагалища

Профилактика нарушений количественного состава влагалищной микрофлоры считается важным и в то же время трудно решаемым вопросом. В том случае, когда удаётся выявить причину, влияющую на развитие дисбиоза, например, проблемы с работой кишечника, существенные колебания гормонального фона, ЗППП, то в первую очередь следует её устранить.

Правда, в большинстве случаев выявить причины, по которым возможны нарушения влагалищной микрофлоры, не удаётся, а потому рекомендации по профилактике заболевания выдаются в стандартной форме, то есть предписывается употребление большого количества фруктов и овощей, оговаривается необходимость постоянных прогулок на свежем воздухе и тому подобное. При том, что данные рекомендации ничего плохого в себе не несут, даже неспециалист сможет определить, что они не смогут предотвратить появление дисбиоза влагалища.

Врачи-гинекологи, работающие в современных клиниках, рекомендуют всем женщинам, прошедшим курс приёма антибиотиков, эубиотиков и иммуномодуляторов, в течение года посещать врача-гинеколога не менее одного раза в 3 месяца. На приеме женщина подробно рассказывает о самочувствии, описывает, нет ли неприятных симптомов. В случае необходимости врач направляет пациентку на анализы. Такой подход позволяет объективно оценить текущее состояние дел и проследить, не намечается ли отрицательная динамика.

Если тревожные симптомы отсутствуют, анализы в норме, женщина приходит на приём ещё через квартал. В том случае, когда после осмотра и сдачи анализов становится понятно, что состояние микрофлоры нестабильно, врач назначает курс препаратов, направленных на профилактику дисбиоза. Такой подход позволяет скорректировать нарушения в составе микрофлоры ещё на том этапе, когда нарушения только начались, что помогает в дальнейшем избежать более длительного лечения.

Если на протяжении контрольного года пациентка не жалуется на неприятные симптомы, анализы в норме, на следующий осмотр можно проводить являться через 6-12 месяцев. В этом случае врач может гарантировать, что заболевание выявится на начальной стадии и его лечение не будет осложнено.

границ | Обзор: роль дисбактериоза кишечника в болезни Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Во всем мире диагностировано примерно от семи до десяти миллионов пациентов с БП (Nair et al., 2018), и ожидается, что к 2030 году эта популяция удвоится (Dorsey et al., 2007). БП в первую очередь проявляется моторной дисфункцией, включая тремор, ригидность, нестабильность позы и брадикинезию.Немоторные симптомы БП включают аносмию, нарушение сна, беспокойство, депрессию, ортостатическую гипотензию и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Такие симптомы со стороны ЖКТ, как диспепсия, гиперсаливация, запор, дефекационная дисфункция, недержание кала, тошнота и боль в животе, обычно предшествуют двигательным симптомам (Cersosimo et al., 2013; Mukherjee et al., 2016). Запор — это серьезная кишечная дисфункция, связанная с БП, и он представляет собой один из самых ранних биомаркеров патологического процесса, который в конечном итоге приводит к развитию БП (Kalia and Lang, 2015).Запор и воспаление кишечника часто возникают за годы до появления двигательных симптомов (Braak et al., 2003; Verbaan et al., 2007; Devos et al., 2013; Kalia and Lang, 2015). Основные патологические признаки БП включают прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции (ЧС) и образование цитоплазматических включений, содержащих аномальные агрегирующие белки α-синуклеина (αSyn), известные как тельца Леви. Олигомеры αSyn откладываются не только в SN, но также в стволе мозга, обонятельной луковице и желудочно-кишечном тракте (Punsoni et al., 2019), и Браак предположил, что аномальный αSyn накапливается в кишечнике и распространяется в головной мозг подобно прионам через блуждающий нерв (Del Tredici and Braak, 2008). Эта точка зрения подтверждается патофизиологическими данными, которые выявили раннее появление αSyn-содержащих телец включения в кишечной нервной системе (ENS), языкоглоточном нерве и блуждающем нерве (Braak et al., 2003; Shannon et al., 2012) , и было показано, что риск развития БП снижается у лиц с ампутациями блуждающего нерва (Svensson et al., 2015; Лю и др., 2017). Недавние исследования еще раз подтвердили предложение Браака. Когда PFF (предварительно сформированные фибриллы αSyn) вводили в миэнтериальное сплетение привратника и двенадцатиперстной кишки, иммунореактивность pSer129-αSyn (фосфорилированного по серину 129-αSyn) могла быть обнаружена у мышей дикого типа и крыс с BAC (бактериальная искусственная хромосома) (трансгенные модель на крысах сверхэкспрессирует полный ген SNCA человека в его форме дикого типа) в исходном месте инъекции, дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва и компактной части черной субстанции, в то время как он может быть обнаружен только у животных с туловищной ваготомией в исходном месте инъекции, но не в черном веществе (Kim et al., 2019; Van Den Berge et al., 2019). Поскольку БП, по-видимому, проявляет патологические и клинические проявления желудочно-кишечного тракта раньше, чем типичные симптомы БП, и было показано, что разрыв связей между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой (ЦНС) снижает риск БП, разумно предположить, что местные факторы в желудочно-кишечный тракт может способствовать развитию БП. Пищеварительный тракт, занимающий площадь в два раза меньше поля для игры в бадминтон (Helander and Fandriks, 2014), подвержен дисбактериозу кишечника, поскольку пищеварительный тракт служит основным резервуаром микроорганизмов в организме (Sender et al., 2016б). Этот дисбактериоз может привести к местному воспалению, патологическим изменениям и кишечным симптомам.

Кишечный дисбиоз и здоровье мозга

Большая часть микробиома человека сосредоточена в кишечнике, который содержит более 10 триллионов клеток и до 1000 различных видов микробов (Sender et al., 2016a). Термин «микробиом» относится к генетическому материалу (геному), содержащемуся во всей микробиоте, обнаруженной в системе желудочно-кишечного тракта, который представляет собой совокупность бактерий, вирусов, архей, грибов и простейших (Lozupone et al., 2012). Микробиота кишечника — это общий термин для всех симбионтов, живущих в кишечнике (Adak and Khan, 2019). На сегодняшний день большинство исследований кишечных микроорганизмов сосредоточено на кишечных бактериях. Кишечные бактерии в основном делятся на семь ветвей, включая Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria, а количество Bacteroidetes и Firmicutes составляет более 90% (Adak and Khan, 2019). Кишечный дисбактериоз определяется как нарушение «нормального» баланса между микробиотой желудочно-кишечного тракта и хозяином (Lozupone et al., 2012). Дисбактериоз кишечника был связан с ожирением (Turnbaugh et al., 2008; Just et al., 2018), недоеданием (Ghosh et al., 2014), диабетом (Giongo et al., 2011; Karlsson et al., 2013), сердечно-сосудистые заболевания (Cho et al., 2017), расстройства аутистического спектра (Parracho et al., 2005) и болезнь Альцгеймера (Vogt et al., 2017; Sochocka et al., 2019). В последние десятилетия более глубокое понимание популяций микробиоты желудочно-кишечного тракта значительно дополнило концепцию оси кишечник-мозг, которая превратилась в концепцию оси микробиота-кишечник-мозг.Микробиота и мозг взаимодействуют друг с другом посредством различных путей, включая иммунную систему, метаболизм триптофана, блуждающий нерв и ENS через микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), аминокислоты с разветвленной цепью и пептидогликаны. (Cryan et al., 2019). Микробиота ЖКТ важна для поддержания здоровья нервной системы. С одной стороны, микробиота ЖКТ играет роль в основных нейрогенеративных процессах, таких как формирование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), миелинизация, нейрогенез и созревание микроглии (Sharon et al., 2016), что продемонстрировано на мышах, свободных от микробов (GF), у которых развиваются аномальные оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, изменения в нервах гиппокампа, сниженные уровни мРНК и белка гиппокампального мозгового фактора роста нервов (BNGF) и нарушение ГЭБ. функции (Sudo et al., 2004; Braniste et al., 2014; Mohle et al., 2016). С другой стороны, микробиота ЖКТ очень важна для иммунной системы (Rooks and Garrett, 2016), поскольку они контролируют созревание микроглии и ее функцию (Erny et al., 2015), а мыши GF демонстрируют иммунодефицит как на клеточном, так и на структурном уровне. уровней (Раунд, Мазманян, 2009).При колонизации человеческого тела различные микробы обеспечивают множество антигенов, которые необходимы для здорового созревания иммунной системы в раннем возрасте (Cahenzli et al., 2013). Стоит подчеркнуть, что микробный гомеостаз имеет решающее значение для здоровья человека.

Доказано, что дисбактериоз кишечника может способствовать развитию патологии БП. По сравнению с мышами, подвергавшимися воздействию липополисахарид-отрицательных (LPS) бактерий, мыши, которым вводили αSyn и подвергались воздействию LPS-положительных бактерий, продуцировали уникальную форму αSyn-волокон.Эта аномальная агрегация белков может в дальнейшем формировать типичные патологические изменения БП (Fitzgerald et al., 2019). В другом исследовании уровень мРНК αSyn в клетках SH-SY5Y (нейробластома человека), обработанных B. mirabilis, был значительно выше, чем в необработанных клетках. Это означает, что может произойти увеличение продукции αSyn. Далее они исследовали различия в агрегации αSyn: на 16 день после введения M. mirabilis количество αSyn-филаментов в дистальном отделе толстой кишки значительно увеличилось, а в SN иммунореактивность αSyn-волокон была значительно выше, чем у нормальной группы (Choi и другие., 2018).

Измененный состав микробиоты желудочно-кишечного тракта в PD

Было предложено, чтобы дисбактериоз кишечника действовал как триггер или фактор, способствующий развитию болезни Паркинсона. У мышей со сверхэкспрессией αSyn микробиота желудочно-кишечного тракта усиливает экспрессию моторного дефицита, активации микроглии и патологии α-Syn. Дефицит сокращается, но не исчезает полностью при отсутствии микробиоты (Sampson et al., 2016). Сообщалось, что хронический пероральный прием ротенона вызывает дисфункцию желудочно-кишечного тракта и дисбактериоз кишечника до развития двигательной дисфункции и патологии ЦНС (Yang et al., 2017). Теперь, когда эксперименты на животных подтвердили, что дисбактериоз кишечника играет роль в БП, мы должны понять, какие изменения произошли в кишечной микробиоте.

Различные клинические исследования продемонстрировали доказательства, указывающие на возникновение дисбактериоза кишечника у пациентов с БП по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, а состав как фекальных, так и слизистых микроорганизмов, как сообщалось, изменялся у пациентов с БП (Hasegawa et al., 2015; Keshavarzian et al. ., 2015; Unger et al., 2016). Эти различия становятся особенно заметными на уровне семейства, рода и операционной таксономической единицы (OTU). На таксономическом уровне бактерии, продуцирующие бутират, были гораздо более многочисленны в образцах фекалий от контрольной группы, чем в образцах от пациентов с БП (Keshavarzian et al., 2015). На геномном уровне уровни экспрессии нескольких генов, связанных с метаболизмом, были значительно снижены в фекальном микробиоме БП, тогда как экспрессия генов, связанных с биосинтезом ЛПС и системами бактериальной секреции типа III, была значительно повышена у пациентов с БП (Keshavarzian et al., 2015). Одно исследование показало, что количество предполагаемых бактерий, разлагающих целлюлозу, из родов Blautia , Faecalibacterium и Ruminococcus , значительно уменьшилось, в то время как количество предполагаемых патобионтов из родов Escherichia-Shiusella Streptococcus Proteus ococ и 09 были значительно увеличены у субъектов с PD по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Корреляционный анализ показал, что тяжесть заболевания и продолжительность БП отрицательно коррелировали с присутствием предполагаемых деструкторов целлюлозы и положительно коррелировали с присутствием предполагаемых патобионтов (Li et al., 2017). Здесь мы суммировали несколько исследований, чтобы проиллюстрировать изменения, которые были описаны в популяциях кишечной микробиоты пациентов с БП (см. Таблицу 1).

Таблица 1 Изменения в популяциях кишечной микробиоты пациентов с болезнью Паркинсона.

Helicobacter pylori (H. pylori)

Helicobacter pylori ассоциирован с БП с 1960-х годов (Hashim et al., 2014). Мета-анализ показал, что инфекций H. pylori могут быть связаны с риском БП (Shen et al., 2017). По сравнению с пациентов с БП с отрицательной реакцией на H. pylori , у пациентов с БП, инфицированных H. pylori , наблюдается более тяжелая двигательная дисфункция, и у них наблюдается 12-кратное увеличение смертности (McGee et al., 2018; Zendehdel and Roham, 2020). Кроме того, H. pylori может влиять на абсорбцию леводопы, а эрадикация H. pylori у пациентов с БП улучшает двигательную функцию и абсорбцию леводопы по сравнению с таковыми у пациентов с БП, у которых H.pylori не были ликвидированы (McGee et al., 2018). Кроме того, эрадикация H. pylori не только увеличила продолжительность ON, но также улучшила время начала действия леводопы и параметры качества жизни (Hashim et al., 2014). Однако недавнее исследование показало, что эрадикация H. pylori существенно не улучшила показатели MDS-UPDRS у пациентов с БП, независимо от того, является ли это частью моторного, немоторного исхода или качества жизни (Tan et al., 2020). Необходимы более хорошо спланированные испытания, чтобы проверить эффект H.pylori при БП.

Prevotellaceae

В большинстве исследований постоянно сообщалось о сокращении популяций Prevotellaceae у пациентов с БП (Bedarf et al., 2017; Gerhardt and Mohajeri, 2018; Aho et al., 2019; Lin et al., 2019; Vidal-Martinez et al. , 2020), а популяции Prevotellaceae достоверно коррелировали с показателями тяжести БП (Jin et al., 2019). Prevotellaceae — это симбиотические бактерии, которые участвуют в синтезе нейроактивных SCFA (таких как ацетат, пропионат и бутират) посредством ферментации волокон и высвобождения тиамина и фолиевой кислоты.Изменение концентрации бутирата влияет на экспрессию окклюдина, компонента белка плотных контактов, и это изменение может дополнительно влиять на проницаемость кишечника (Wang et al., 2012). Повышенный уровень бактериальных эндотоксинов (таких как ЛПС) из-за повышенной кишечной проницаемости может привести к сверхэкспрессии и агрегации αSyn, что важно во время развития БП (Forsyth et al., 2011; Сергеева и Сергеев, 2011; Peralta Ramos et al. др., 2019). Кроме того, снижение уровней Prevotellaceae может привести к потенциальному развитию α-синуклеинопатий за счет снижения концентрации SCFA, что приводит к разрушению механизмов клиренса внутриклеточного и внеклеточного белка, связанных с SCFA-зависимой экспрессией генов (De Vadder et al., 2014).

Enterobacteriaceae

Сообщается, что энтеробактерии более многочисленны в образцах фекалий пациентов с БП по сравнению с подобранной контрольной группой (Unger et al., 2016). По сравнению с подтипом тремор-доминантного (TD) PD, содержание бактерий Enterobacteriaceae более богато у пациентов с постуральной нестабильностью и PD-типом трудности походки (PIGD) (Scheperjans et al., 2015). Относительное количество Enterobacteriaceae было положительно связано с тяжестью БП типа PIGD (Scheperjans et al., 2015).

Eubacteriaceae

В нескольких исследованиях было обнаружено, что кишечная популяция Eubacteria уменьшается у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой (Keshavarzian et al., 2015; Bedarf et al., 2017). Эубактерии связаны со сниженной экспрессией генов, необходимой для деградации 5-дигидро-4-дезокси-D-глюкуроната, и с двумя дополнительными путями метаболизма триптофана, связанными с повышенной конверсией формиата (Bedarf et al., 2017). Ферменты глюкуронидазы опосредуют не только регенерацию молекул, важных для здоровья хозяина, но также образование токсинов и канцерогенов и активацию эндогенных глюкуронидов, таких как гормоны и нейротрансмиттеры (Gerhardt and Mohajeri, 2018).Самцы крыс Wistar с индуцированной ротеноном PD-моделью демонстрируют значительное снижение средних уровней триптофана и серотонина в течение 24 часов (Mattam and Jagota, 2015). Синтез серотонина требует триптофана в качестве субстрата, а повышенная активность других метаболических путей триптофана ускоряет потребление триптофана, что приводит к снижению синтеза серотонина, а дефицит серотонина был связан с патофизиологическим процессом БП (Weng et al., 2016).

Влияние бактериальных метаболитов и компонентов на PD

Желудочно-кишечный тракт является важным местом для связи иммунной системы хозяина с микробами, и здоровые люди поддерживают баланс между толерантностью к комменсалам и иммунитетом против патогенов.Во время дисбактериоза кишечника метаболиты или компоненты патогенных бактерий могут вызывать воспаление в сочетании с метаболическими изменениями в симбиотических бактериях, регулирующих воспаление, что в совокупности приводит к патологии БП.

SCFAs

SCFAs являются основными продуктами микробной ферментативной активности в кишечнике, включая ацетат, пропионат и бутират (Cummings et al., 1987). По сравнению со здоровым контролем, пациенты с БП содержали меньше членов семейства Lachnospiracae (Hill-Burns et al., 2017; Jin et al., 2019) и рода Faecalibacterium (Keshavarzian et al., 2015; Unger et al., 2016), два вида пробиотиков, продуцирующих SCFAs, в их кишечном тракте. В соответствии с этим выводом, текущие исследования сообщили о снижении концентрации SCFAs в кале (Perez-Pardo et al., 2018).

Бутират является предпочтительным источником энергии для клеток толстой кишки и потребляется на месте (Koh et al., 2016). Снижение уровня SCFA в толстой кишке может уменьшить движение толстой кишки, что приводит к запорам при БП.Одно исследование пришло к выводу, что бутират увеличивает транзит через толстую кишку и нейронально-опосредованные сократительные ответы в толстой кишке (Soret et al., 2010).

SCFAs связаны с повышенной кишечной проницаемостью. С одной стороны, SCFAs обычно рассматриваются как активные микробные метаболиты с противовоспалительными свойствами (Chang et al., 2014; Koh et al., 2016), и исследования показали, что повышенная проницаемость кишечника для эндотоксинов у пациентов с PD вызывается микробным кишечным воспалением (Perez-Pardo et al., 2018; Perez-Pardo et al., 2019). SCFAs активируют рецептор, связанный с G-белком (GPR) 41 [также известный как рецептор свободных жирных кислот (FFAR) 3] и GPR43 (FFAR2) на эпителиальных клетках кишечника, что приводит к передаче сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и быстрое производство хемокинов и цитокинов, которые опосредуют защитный иммунитет и воспаление тканей у мышей (Kim et al., 2013). С другой стороны, бутират влияет на экспрессию белков плотного соединения клаудина 1 и клаудина 2, а добавление бутирата способствует целостности кишечного барьера (Ploger et al., 2012; Wang et al., 2012).

В одном исследовании сообщается, что SCFAs регулируют гомеостаз микроглии (Erny et al., 2015). В этом исследовании мыши GF показали измененную экспрессию микроглиальных генов, продукцию белка и морфологию, аналогичные тем, которые наблюдались во время незрелых или дисфункциональных состояний; однако эта дефектная микроглия может быть восстановлена ​​добавлением SCFA с питьевой водой в течение 4 недель. SCFAs регулируют созревание микроглии, обеспечивая микроглиальную экспрессию SCFA-чувствительных генов, таких как гистондеацетилаза.

SCFA повышают целостность BBB. Исследование на мышах показало, что после лечения одним штаммом бактерий Clostridium tyrobutyricum (который в основном продуцирует бутират), Bacteroides thetaiotaomicron (который продуцирует в основном ацетат и пропионат) или SCFA у взрослых мышей GF наблюдалась пониженная проницаемость ГЭБ и повышенная проницаемость. экспрессия окклюдина во фронтальной коре, гиппокампе и полосатом теле (Braniste et al., 2014).

Однако также сообщалось, что SCFAs способствуют опосредованному αSyn нейровоспалению и двигательной недостаточности.После введения SCFAs у мышей GF была обнаружена агрегация αSyn и моторный дефицит, хотя SCFAs не индуцировали агрегацию αSyn и структурные изменения амилоидных фибрилл αSyn in vitro (Sampson et al., 2016). Это противоречит противовоспалительным свойствам SCFAs, упомянутым выше. Возможно, что SCFA играют чрезвычайно сложную роль в патологическом прогрессе и симптомах БП, но мы не до конца поняли это. В то же время животные с GF широко используются для изучения микробиоты кишечника и БП, но учли ли мы, что животные с GF имеют иммунодефицит?

LPS

LPS является компонентом клеточных стенок грамотрицательных бактерий.Бактериальные гены, участвующие в биосинтезе LPS, были увеличены в образцах слизистой оболочки и фекалиях от пациентов с PD по сравнению с таковыми у пациентов без PD, а уровни липополисахарид-связывающего белка (LBP) в сыворотке крови у пациентов с PD были ниже, чем в контрольной группе, когда целостность кишечника слизистая оболочка не была повреждена (Hasegawa et al., 2015). Клинические исследования подтвердили, что LBP является GI-маркером нейротоксичности, вызванной LPS, но его уровень не имеет ничего общего с тяжестью БП (Pal et al., 2015).Хотя уровень эндотоксина в сыворотке не увеличился значительно, уровень LBP значительно снизился по сравнению с контролем, что также доказало наличие воспаления, вызванного повышенным содержанием эндотоксина (Forsyth et al., 2011). Эти данные указывают на усиление контакта с сывороточными бактериями и / или ЛПС, а также на то, что бактериальные продукты могут достигать ЦНС, вызывая нейровоспаление.

Толл-подобный рецептор (TLR) может быть обнаружен в иммунной системе и эпителиальной ткани, а также в нейронах и глиальных клетках периферических органов и ЦНС.Эти рецепторы специфически распознают эволюционно консервативные молекулярные структуры, известные как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP), которые широко экспрессируются различными инфекционными микроорганизмами. Кроме того, TLR связаны с молекулярными паттернами, связанными с повреждениями (DAMP), группой эндогенных молекул, которые образуются во время повреждения ткани. TLR можно разделить на множество подсемейств на основе типов PAMP и DAMP, которые они идентифицируют. LPS, например, в первую очередь распознается TLR4.

LPS был связан как с системным воспалением, так и с воспалением ЦНС. Комбинация LPS и TLR4 привлекает адаптеры, содержащие домен рецептора Toll / интерлейкина-1 (TIR), такие как ген первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) или путь, содержащий адаптер-индуцирующий TIR-домен интерферона-β (TRIF), для доставки сигналы к нескольким нижестоящим путям, включая ядерный фактор-каппа B (NF-κB), MAPK и / или пути передачи сигналов фактора регуляции интерферона, которые имеют решающее значение для экспрессии различных генных продуктов, участвующих в воспалительных ответах (Kawasaki and Kawai, 2014; Капути и Хирон, 2018).Внутрицеребральное введение ЛПС может вызывать локальный микроглиоз и активацию микроглии в месте инъекции (Liu and Bing, 2011; Hoban et al., 2013; Flores-Martinez et al., 2018). Более того, некоторые исследования обнаружили повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -1β, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), IL-6 и оксид азота (NO) в SN, после инъекции LPS (Choi et al., 2010; Liu, Bing, 2011; Flores-Martinez et al., 2018). Температура тела крыс, которым вводили ЛПС, постепенно повышалась до максимального значения 38.25 ± 0,15 ° C, а также наблюдались адинамия и поза скрюченного тела (Flores-Martinez et al., 2018).

LPS также вызывает прогрессирующую дофаминергическую нейродегенерацию SN и снижение уровней дофамина в полосатом теле (Hunter et al., 2009; Liu and Bing, 2011; Hoban et al., 2013). Однако 36-дневное исследование на мышах показало, что воздействие ЛПС индуцировало прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов, начиная с 5-го дня и продолжаясь до 19-го дня, после чего не наблюдалось дополнительной значительной потери клеток (Beier et al., 2017).

ЛПС вызывает нитрозативный и окислительный стресс. Концентрация нитрита как маркер нитрозативного стресса, а также уровни малонового диальдегида (MDA) и 4-гидроксиалкенали (4HAE) как маркера окислительного стресса значительно повысились после инъекции LPS (Flores-Martinez et al., 2018). ЛПС может усиливать экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и способствовать нитрованию и полимеризации αSyn. NO, происходящий из iNOS, важен для прогрессирования LPS-индуцированной дофаминергической нейродегенерации.Через 4 недели после инъекции ингибиторы NOS [L-N6- (1-иминоэтил) -лизин (L-NIL) и номега-нитро-L-аргинин (L-NNA)] ослабляли LPS-индуцированную тирозингидроксилазу (TH) -позитивную потеря клеток и мыши с нокаутом iNOS показали 30% -ное увеличение TH-положительных клеток по сравнению с мышами дикого типа (WT) через 2 недели после инъекции (Hunter et al., 2009).

Амилоидный белок Curli

Волокна Curli представляют собой класс функциональных амилоидных волокон, которые производятся Escherichia coli ( E.coli ) и других грамотрицательных бактерий и служат в качестве белковых каркасов во внеклеточном матриксе биопленки (ЕСМ), где они составляют 85% от общего объема ЕСМ биопленки (Klein et al., 2018). Два дивергентно транскрибируемых оперона, csgBAC и csgDEFG, кодируют белки, связанные со структурой Curli и биогенезом (Klein et al., 2018). Волокна Curli в основном содержат CsgA. Как длинные волокна, волокна Curli отходят от поверхности клетки, используя специфический и строго контролируемый путь сборки, известный как зародышеобразование-преципитация и иногда называемый системой секреции типа VIII, чтобы избежать образования олигомерных промежуточных продуктов индукции цитотоксичности (Blanco et al. al., 2012; Klein et al., 2018; Миралья и Колла, 2019).

В отличие от патогенных амилоидных белков, таких как β-амилоид 1-42 и αSyn, Curli представляет собой тип функционального амилоидного белка, который образует биопленки и усиливает бактериальную адгезию и колонизацию (Miraglia and Colla, 2019). Интересно, что Curli также может улучшить барьерную функцию кишечника. Эпителиальные клетки напрямую реагируют на волокна curli, что приводит к укреплению барьера и снижению уровня бактериальной транслокации. Кроме того, на другой стороне барьера иммунные клетки ответили на Curli, что вызвало экспрессию IL-17 и IL-22, которые, как было показано, регулируют барьерную функцию TLR2-зависимым образом (Tursi and Tükel, 2018). .Но что еще более важно, Curli может вызвать системное воспаление, связывая фибронектин, плазминоген и активатор плазминогена тканевого типа, а также фибриноген и брадикинин, которые способствуют распространению бактерий. Как PAMP, Curli связывает и активирует TLR2, который вызывает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IL-8, IL-6, TNF-α и NO. Опосредованная Curli активация TLR2 приводит к активации инфламмасомы, содержащей NOD-, LRR- и пириновый домен белка 3 (NLRP3), после активации каспазы-1/11 и созревания про-ИЛ-1β до ИЛ- 1β (Tursi, Tükel, 2018; Miraglia, Colla, 2019).Внеклеточный неправильно свернутый фибрилляр αSyn также распознается микроглиальным TLR2 как PAMP или DAMP (Caputi and Giron, 2018), что вызывает воспалительную реакцию. Это предполагает, что человеческий αSyn может быть распознан как молекулярный паттерн, связанный с микробами (MAMP), который имитирует бактериальные амилоиды (Miraglia and Colla, 2019).

субъединицы Curli усиливают прогрессирование PD. Бактериальные пептиды и пептиды-предшественники амилоида хозяина складываются в высококонсервативные бета-листовые структуры из-за присутствия преобразованных остатков глутамина и аспарагина (Tursi and Tükel, 2018), поэтому некоторые из медиаторов, участвующих в биогенезе бактериального амилоида, также могут влиять на структуру и функция хозяйских амилоидов.Два гена E. coli в опероне Curli кодируют шапероноподобные белки CsgC и CsgE, которые оба могут снижать образование амилоида in vitro , опосредованное CsgA (Chorell et al., 2015). CsgC ингибирует первичное зародышеобразование и / или удлинение CsgA посредством серии электростатических взаимодействий, которые оставляют CsgA в аморфном состоянии с дефицитом β-цепи в периплазматическом пространстве, чтобы предотвратить токсичность для клетки-хозяина (Klein et al., 2018). Вспомогательный периплазматический белок CsgE действует как ограничивающий фактор и фактор специфичности для пор CsgG во время транспорта структурных компонентов Curli (Klein et al., 2018). Chorell и его коллеги сообщили, что ингибирующие эффекты CsgC возникают из-за временных взаимодействий, которые способствуют образованию сферических олигомеров αSyn. Они также сообщили, что CsgE ускоряет образование амилоида αSyn посредством временных контактов (Chorell et al., 2015). Взаимодействия между С-концевым доменом и областью неамилоидного компонента (NAC) αSyn важны для предотвращения фибрилляции αSyn. CsgE может способствовать агрегации αSyn, высвобождая внутрибелковые взаимодействия между C-концевым доменом и областью NAC, тогда как CsgC усиливает это взаимодействие, что может ингибировать агрегацию αSyn (Tursi and Tükel, 2018).В модельных экспериментах на крысах повторное пероральное введение бактерий, продуцирующих Curli, приводило к накоплению кишечных отложений αSyn у стареющих животных WT; кроме того, в головном мозге были обнаружены микроглиоз и астроглиоз, а также повышенные уровни TLR2, IL-6 и TNF. У животных с избыточной экспрессией αSyn, которые получали многократные пероральные введения бактерий, продуцирующих Curli, сообщалось об увеличении отложения αSyn нейронов как в кишечнике, так и в тканях мозга (Miraglia and Colla, 2019).

Возможные механизмы, посредством которых кишечный дисбиоз вызывает PD

Повышенная проницаемость кишечного барьера и BBB

Изменения в популяциях кишечной микробиоты могут увеличивать проницаемость кишечного барьера. Сообщалось об изменении кишечной проницаемости у пациентов с БП. Снижение уровня экспрессии окклюдина толстой кишки и аномальное субклеточное распределение окклюдина и ZO-1 предполагают изменение кишечной проницаемости у пациентов с БП (van and Derkinderen, 2019).Кроме того, по сравнению с контрольной группой повышенная 24-часовая экскреция сукралоза с мочой свидетельствует об увеличении кишечной проницаемости у пациентов с болезнью Паркинсона (Forsyth et al., 2011). Пониженные концентрации кишечных SCFA способствуют увеличению проницаемости слизистой оболочки кишечника (см. Выше). Аккермансия разрушает слизистый слой, используя слизь для получения энергии, и увеличение популяции этого рода приводит к повышенной проницаемости слизистого барьера кишечника (Forsyth et al., 2011; Keshavarzian et al., 2015; Бедарф и др., 2017; Hill-Burns et al., 2017).

Проницаемость ГЭБ может изменяться в соответствии с изменениями в популяции кишечной микробиоты. Плотные соединения поддерживают нормальную проницаемость BBB. По сравнению с нормальными мышами, свободными от патогенов, уровни экспрессии клаудина и клаудина 5 в мозге мышей GF были снижены, что было связано с повышенной проницаемостью BBB (Braniste et al., 2014). Введение бутирата натрия или нормальной флоры, полученной от мышей, свободных от патогенов, мышам GF индуцировало повышенную экспрессию клаудина и снижение проницаемости ГЭБ (Braniste et al., 2014). У больных БП наблюдается дисбактериоз кишечника, измененные микробы могут привести к изменению проницаемости ГЭБ.

Воспаление и окислительный стресс

Активация микроглии, пролиферация астроцитов и инфильтрация лимфоцитов могут наблюдаться в SN и полосатом теле пациентов с БП, в дополнение к повышенной секреции воспалительных факторов (Hirsch and Hunot, 2009). Мы суммировали снижение уровня SCFAs и увеличение синтеза LPS у пациентов с БП выше. SCFAs способствуют созреванию и активации микроглии (Erny et al., 2015) и снижение концентрации SCFA в полости кишечника подавляют противовоспалительную активность, что поддерживает местное и системное воспаление. Инъекция ЛПС в полосатое тело и бледный шар мышей приводила к активации микроглии, развитию провоспалительного фенотипа M1 как в исходном месте инъекции, так и в SN, а также к потере дофаминергических нейронов (Baizabal-Carvallo and Алонсо-Хуарес, 2020). В ЦНС и периферической нервной системе LPS связывается с TLR4 на микроглии, что активирует микроглию.Повышенные уровни NLRP3 и IL-1 β были обнаружены в центральной и периферической нервной системе (Pellegrini et al., 2020). Могут существовать такие пути активации воспалительного фактора: LPS связывается с TLR, способствуя транскрипции про-IL-1β и NLRP3, активируя ядерный фактор-κB (NF-κB) через путь первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) или комплекс белка, взаимодействующего с рецептором 1 (RIP1) -FAS-ассоциированный белок домена смерти (FADD) -каспаза-8. Более того, LPS может стимулировать TLR4 для активации белкового комплекса RIP1-FADD-каспаза-8 и непосредственно активировать типичную олигомеризацию и сборку NLRP3.Олигомеризация инфламмасомы NLRP3 приводит к активации каспазы-1 и последующему высвобождению IL-1β и IL-18 (Pellegrini et al., 2020). В кровообращении LPS активирует мононуклеарные клетки, и оба пути, индуцированные LPS, приводят к высвобождению воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α (Gutsmann et al., 2001; Murakami et al., 2009). Повторное введение крысам бактерий, продуцирующих курли, может усилить микроглиоз, астроглиоз и выработку цитокинов (Chen et al., 2016). Кроме того, биопсия толстой кишки пациентов с БП показала повышенную экспрессию TLR4, CD3 + Т-лимфоцитов и различных цитокинов, связанных с дисбиозом кишечника (Perez-Pardo et al., 2019). ЛПС вызывает окислительный стресс в ЦНС, который способствует высвобождению NO за счет активации экспрессии iNOS (см. Выше), а избыток NO способствует нитрованию и полимеризации αSyn.

Изменения производства дофамина

Желудочно-кишечный тракт производит почти половину дофамина, вырабатываемого организмом (Eisenhofer et al., 1997), а дофамин может продуцироваться различными популяциями кишечной микробиоты (Wall et al., 2014). Дофамин, продуцируемый кишечными микробами, может попадать в кровоток напрямую или влиять на метаболизм дофамина через рецепторы на ENS или других структурах. У поросят, которым вводили антибиотики в дистальном отделе подвздошной кишки, наблюдался измененный микробный состав в кале, а инфузии антибиотиков приводили к значительному снижению концентрации дофамина в гипоталамусе и в крови (Gao et al., 2018).

Кроме того, измененные популяции кишечной микробиоты влияют на выработку дофамина, влияя на уровни кишечного гормона грелина.Грелин — это гормон ЖКТ, который специфически распознает эндогенный рецептор грелина, также известный как рецептор стимулятора секреции гормона роста (GHSR), в гипоталамусе, который регулирует потребление пищи и ожирение. Грелин связывается с клетками SN pars compacta (SNpc), которые экспрессируют GHSR, чтобы активировать дофаминергические нейроны SNpc, что усиливает транскрипцию мРНК TH и увеличивает концентрацию дофамина в дорсальном полосатом теле (Andrews et al., 2009). Исследование показало, что метаболиты кишечной микробиоты, такие как SCFA, лактат и бактериальные супернатанты, могут ослаблять грелин-опосредованную передачу сигналов через GHSR-1a (Torres-Fuentes et al., 2019). Было показано, что пробиотический препарат, лактоген 13, вызывает высокие уровни экспрессии грелина в желудке / кишечнике тилапии (Gioacchini et al., 2018). Таким образом, микробиота кишечника может косвенно влиять на выработку дофамина, влияя на уровень грелина.

Молекулярная мимикрия

К настоящему времени исследователи обнаружили множество белков, которые имеют гомологичные аминокислотные последовательности с αSyn, некоторые из которых, как было показано, перекрестно реагируют с αSyn. Аутоантитела, распознающие пептид HSV1-Ul4222-36, перекрестно реагируют с гомологичным человеческим эпитопом αSyn100-114, который является частью кислой С-концевой области.Аутоантитела могут влиять на физиологические функции этой области in vivo , поскольку C-концевой регион является областью ингибирования агрегации (Ozansoy and Başak, 2013; Caggiu et al., 2016). Клон CS1-4 представляет собой коммерчески доступный коктейль, который содержит четыре моноклональных антитела, которые распознают С-конец латентного мембранного белка 1 вируса Эпштейна-Барра (LMP-1), он способен производить интенсивную, высокоспецифичную маркировку тельцами Леви в SN головного мозга посмертного PD. Кроме того, доклинические исследования показали, что смесь антител CS1-4 может вызывать агрегацию αSyn, а поиски BLAST выявили схожую область между первичными последовательностями LMP-1 и αSyn, которая включает аминокислоты PXDPDN (Woulfe et al., 2014). Кроме того, Миралья и его коллеги предположили, что человеческий αSyn может быть распознан как MAMP, имитирующий бактериальные амилоиды (Miraglia and Colla, 2019).

Предлагаемые механизмы представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 Возможные механизмы болезни Паркинсона, вызванной дисбактериозом кишечника. Повышенная кишечная проницаемость: снижение концентрации SCFAs в полости кишечника приводит к локальному воспалению, а также влияет на экспрессию белков плотного соединения, включая клаудин 1 и клаудин 2.Повышенная проницаемость ГЭБ: дисбактериоз кишечника приводит к снижению экспрессии клаудина. Воспаление и окислительный стресс: снижение концентрации SCFAs приводит к дисфункции микроглии; увеличение концентрации ЛПС активирует микроглию, инфламмасому NLRP3 и способствует экспрессии iNOS. Изменения производства дофамина: Дисбиоз изменяет уровень дофамина, производимого в кишечнике; концентрация SCFAs влияет на секрецию грелина, тем самым влияя на секрецию дофамина в черной субстанции.Молекулярная мимикрия: бактериальные амилоиды могут вызывать иммунный ответ на αSyn в организме человека. SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ЛПС, липополисахарид; iNOS, индуцибельная NO-синтаза.

Применение микробной терапии в PD

Пробиотики

Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения определили пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» (Хилл и др., 2014). Несколько исследований последовательно показали, что прием пробиотиков может улучшить симптомы запора у пациентов с БП (Cassani et al., 2011; Barichella et al., 2016). Согласно другому клиническому исследованию, лечение пробиотиками может значительно уменьшить боль в животе и вздутие живота, но при запоре с неполным опорожнением он дает слабый эффект (Georgescu et al., 2016). В соответствии с выводами большинства исследований, недавнее клиническое исследование показало, что после 4 недель лечения пробиотиками частота спонтанной дефекации, консистенция стула, оценка тяжести запора и качество жизни, связанное с запором, у пациентов с БП значительно улучшились (Tan et al., 2021). В исследовании in vitro , в котором изучалось влияние пробиотиков на медиаторы воспаления и окислительного повреждения в первичных мононуклеарных клетках крови (PBMC) пациентов с БП, Lactobacillus salivarius (LS01) и Lactobacillus acidophilus (LA02) значительно снизили все провоспалительные цитокины, повышенное содержание противовоспалительных цитокинов и значительное снижение продукции активных форм кислорода (Magistrelli et al., 2019). Кроме того, пробиотики полезны для предотвращения патологических образований, связанных с БП.Пробиотический штамм PXN21 ингибировал агрегацию αSyn и очищал предварительно сформированные агрегаты в модели Caenorhabditis elegans , демонстрирующей установленную синуклеинопатию (Goya et al., 2020). В исследовании РКИ с участием 60 пациентов с БП значительно более низкие показатели MDS-UPDRS и высокая чувствительность С-реактивного белка, а также значительно более высокие уровни глутатиона и чувствительность к инсулину были обнаружены в группе пробиотиков по сравнению с группой плацебо после 12 недель приема. (Тамтаджи и др., 2019).

Пребиотики

Международная научная ассоциация пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) определила пребиотики как «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, принося пользу для здоровья» (Gibson et al., 2017). Наиболее изученными пребиотиками являются фруктоолигосахарид (ФОС) и галактоолигосахарид (ГОС). Пребиотики также включают инулин и SCFA. Добавка FOS увеличивает частоту дефекации, улучшает внешний вид стула и увеличивает транзит через толстую кишку у пожилых пациентов с непрерывным амбулаторным перитонеальным диализом (CAPD) (Meksawan et al., 2016). В модели БП на мышах диетические вмешательства, дополненные питательными веществами, связанными с синтезом фосфолипидов, и пребиотическими волокнами, включая GOS и FOS, улучшили когнитивные функции, уменьшили желудочно-кишечную дисфункцию и увеличили экспрессию переносчика дофамина. Уменьшение двигательных симптомов, отложение α-синуса в толстой кишке и воспаление кишечника были связаны с диетическим вмешательством, которое включало уридин и докозагексаеновую кислоту (DHA) (Perez-Pardo et al., 2017).

Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) — это тип микробной терапии, который может напрямую изменять популяцию кишечной микробиоты реципиента для нормализации состава, что имеет терапевтические преимущества.Отчет о клиническом случае показал, что время, затрачиваемое на дефекацию после трансплантации, сократилось с более 30 минут до менее 5 минут, которое сохранялось в течение 3 месяцев до конца периода наблюдения. Тремор в ногах почти исчез через 1 неделю после FMT, но возобновился через 2 месяца с меньшей степенью тяжести по сравнению с лечением до FMT (Huang et al., 2019). После FMT наблюдалось облегчение нейровоспаления у мышей модели PD, характеризующееся сниженной активацией глии (включая как микроглию, так и астроциты) и ингибированием пути передачи сигнала TLR4 / TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) / TNF-α (Sun et al., 2018). Также наблюдались повышенные уровни дофаминергических нейронов и TH в полосатом теле, сопровождающиеся повышенными уровнями дофамина, 5-гидрокситриптамина и их метаболитов.

Исследования микробной терапии болезни Паркинсона представлены в таблице 2.

Таблица 2 Заключение микробной терапии болезни Паркинсона.

Заключение

Дисбиоз кишечника был выявлен у пациентов с БП с различиями на более низких классификационных уровнях, таких как семья, род и ОТЕ, между пациентами с БП и здоровыми людьми из контрольной группы.Влияние кишечной микробиоты на ЦНС до конца не выяснено. Если рассматривать всю популяцию кишечной микробиоты как единый геном или метаболом, в кишечнике можно наблюдать большие изменения, проявляющиеся в снижении уровней SCFA, повышенном высвобождении LPS и изменениях синтеза энтерогенных нейротрансмиттеров. Эти микробные метаболиты и компоненты могут влиять на иммунную и нервную функцию хозяина посредством различных механизмов, включая повышенную проницаемость барьеров, воспаление и окислительный стресс, снижение выработки дофамина и молекулярную мимикрию.Кишечная микробиота играет важную роль в течении болезни Паркинсона; однако вопрос о том, действует ли популяция микробиоты в качестве триггера или промотора, требует дальнейших исследований. С тех пор, как была выдвинута концепция оси кишечник-мозг, большое количество связанных исследований дополнило ее содержание и способствовало ее превращению в ось микробиота-кишечник-мозг. С одной стороны, ось микробиота-кишечник-мозг представляет собой двунаправленную биоинформационную сеть, которая включает в себя несколько путей коммуникации. Нейротрансмиттеры и нейроактивные вещества, SCFAs, метаболиты триптофана, биоактивные молекулы, вырабатываемые кишечной микробиотой, а также нейроактивные вещества, вырабатываемые эндокринными клетками кишечника, способны проникать в кровоток и входить в ЦНС для регулирования функции мозга.Кроме того, патогенные компоненты кишечных микроорганизмов могут активировать воспалительные клетки в желудочно-кишечном тракте и способствовать выработке воспалительных факторов, которые достигают ЦНС через кровообращение (Cryan et al., 2019). С другой стороны, мозг регулирует движение кишечника и кишечную среду, регулируя функцию вегетативного нерва (Collins et al., 2012). Нервные цепи между кишечником и ЦНС включают афферентные и эфферентные нервы. ENS рассматривается как путь передачи патологического синуклеина.Недавние исследования на животных показали, что патологический αSyn может распространяться от дорсального моторного ядра блуждающего нерва к желудку, от вегетативного ганглия и симпатического ствола к сердечному симпатическому нерву после первоначального ретроградного распространения по парасимпатическим и симпатическим нервам (Van Den Berge et al., 2019) . Это открытие также предполагает двунаправленные коммуникационные характеристики оси микробиота-кишечник-мозг с точки зрения патологии. В этой статье мы в основном обсуждали влияние микробного дисбиоза на ЦНС, в частности, на БП.Действительно, согласно заключению большого количества клинических и доклинических исследований, дисбактериоз кишечника играет важную роль в БП. Этиология болезни Паркинсона все еще изучается, и нет четкого ответа; Кишечный дисбактериоз играет определенную роль в развитии болезни Паркинсона, но его конкретный механизм до сих пор неясен. Однако в текущих исследованиях были более или менее некоторые недостатки. Мы всегда получаем информацию о конкретном времени и определенной области, но у нас нет возможности наблюдать динамический процесс эволюции и ситуацию всего тела.В клинических исследованиях иногда не учитывались диетические привычки и генетическое происхождение испытуемых. А в экспериментах на животных большинство испытуемых были молодыми животными, тогда как БП чаще встречается у пожилых людей. Для изучения ЧР необходимо применять более строгий экспериментальный план и более совершенные методы обнаружения.

Интересно, что было высказано предположение, что БП можно разделить на фенотип, связанный с периферической нервной системой (ПНС), и фенотип, связанный с ЦНС. фенотип PNS-first характеризуется первым признаком повреждения вегетативной нервной системы и часто проявляется расстройством поведения во сне с быстрым движением глаз (RBD) в продромальной фазе PD; Фенотип повреждения SN, связанный с ЦНС, предшествует вегетативной нервной системе и часто не показывает RBD в продромальной фазе PD (Borghammer and Van Den Berge, 2019).Это кажется хорошим объяснением текущих результатов патологии БП, но также затрудняет изучение роли дисбактериоза кишечника при БП. Но в то же время он предоставляет способ мышления, то есть, разделив испытуемых на группу с положительным результатом RBD и группу с отрицательным результатом на основе RBD, будут ли разные результаты?

К настоящему времени было показано, что микробиологические методы лечения, включая пробиотики, пребиотики и FMT, улучшают запор, который является наиболее важным симптомом желудочно-кишечного тракта, о котором сообщают пациенты с болезнью Паркинсона.Ожидается, что микробная терапия представляет собой новый метод лечения запоров у пациентов с БП, и необходимы клинические испытания с большим количеством выборок для дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности этих методов лечения до их официального применения.

Вклад авторов

YH написал первый черновик. JL был соавтором первого черновика. XL и YZ внесли существенный вклад в контент. XC и LL разработали концептуальную структуру и отредактировали окончательную версию рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа поддержана грантами Китайского фонда естественных наук (81501117), Фонда естественных наук провинции Гуандун (2018A0303130307), Гуандунского фонда фундаментальных и прикладных фундаментальных исследований (2019A1515011739) и Фонда фундаментальных исследований для Центральные университеты (19ykpy27).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Адак А., Хан М. Р. (2019). Понимание кишечной микробиоты и ее функций. Ячейка. Мол. Life Sci. CMLS 76, 473–493. doi: 10.1007 / s00018-018-2943-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Aho V. T. E., Pereira P. A. B., Voutilainen S., Paulin L., Pekkonen E., Auvinen P., et al. (2019). Микробиота кишечника при болезни Паркинсона: временная стабильность и связь с прогрессированием заболевания. EBioMedicine 44, 691–707.doi: 10.1016 / j.ebiom.2019.05.064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эндрюс З. Б., Эрион Д., Бейлер Р., Лю З. В., Абизаид А., Зигман Дж. И др. (2009). Грелин способствует и защищает нигростриатную функцию дофамина через UCP2-зависимый митохондриальный механизм. J. Neurosci. 29, 14057–14065. doi: 10.1523 / jneurosci.3890-09.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Байзабал-Карвалло Дж. Ф., Алонсо-Хуарес М.(2020). Связь между дисбактериозом кишечника и нейровоспалением при болезни Паркинсона. Неврология 432, 160–173. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2020.02.030

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Baldini F., Hertel J., Sandt E., Thinnes C. C., Neuberger-Castillo L., Pavelka L., et al. (2020). Связанные с болезнью Паркинсона изменения микробиома кишечника предсказывают связанные с заболеванием изменения метаболических функций. BMC Biol. 18, 62. DOI: 10.1186 / s12915-020-00775-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barichella M., Pacchetti C., Bolliri C., Cassani E., Iorio L., Pusani C., et al. (2016). Пробиотики и пребиотические волокна при запорах, связанных с болезнью Паркинсона: РКИ. Неврология 87, 1274–1280. DOI: 10.1212 / wnl.0000000000003127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бедарф Дж. Р., Хильдебранд Ф., Коэльо Л. П., Сунагава С., Бахрам М., Goeser F. и др. (2017). Функциональные последствия микробных и вирусных изменений метагенома кишечника у пациентов с наивной L-DOPA-болезнью Паркинсона на ранней стадии. Genome Med. 9, 39. doi: 10.1186 / s13073-017-0428-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Байер Э. Э., Нил М., Алам Г., Эдлер М., Ву Л. Дж., Ричардсон Дж. Р. (2017). Альтернативная активация микроглии связана с прекращением прогрессирующей потери дофаминовых нейронов у мышей, которым системно вводили липополисахарид. Neurobiol. Дис. 108, 115–127. doi: 10.1016 / j.nbd.2017.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бланко Л. П., Эванс М. Л., Смит Д. Р., Бадтке М. П., Чепмен М. Р. (2012). Разнообразие, биогенез и функция микробных амилоидов. Trends Microbiol. 20, 66–73. doi: 10.1016 / j.tim.2011.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браак Х., Руб У., Гай У. П., Дель Тредичи К. (2003). Идиопатическая болезнь Паркинсона: возможные пути, по которым уязвимые типы нейронов могут стать предметом нейроинвазии со стороны неизвестного патогена. J. Neural Transm. (Вена, Австрия: 1996) 110, 517–536. doi: 10.1007 / s00702-002-0808-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бранисте В., Аль-Асмах М., Коваль К., Ануар Ф., Аббаспур А., Тот М. и др. (2014). Микробиота кишечника влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера у мышей. Sci. Пер. Med. 6, 263ра158. doi: 10.1126 / scitranslmed.3009759

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Caggiu E., Paulus K., Arru G., Piredda R., Сечи Г. П., Сечи Л. А. (2016). Гуморальная перекрестная реактивность между α-синуклеином и эпитопом простого герпеса-1 при болезни Паркинсона, пусковая роль в заболевании? J. Neuroimmunol. 291, 110–114. doi: 10.1016 / j.jneuroim.2016.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cassani E., Privitera G., Pezzoli G., Pusani C., Madio C., Iorio L., et al. (2011). Использование пробиотиков для лечения запора у пациентов с болезнью Паркинсона. Минерва Гастроэнтерол.Диетол. 57, 117–121.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Cersosimo M. G., Raina G. B., Pecci C., Pellene A., Calandra C. R., Gutierrez C., et al. (2013). Желудочно-кишечные проявления при болезни Паркинсона: распространенность и возникновение до двигательных симптомов. J. Neurol. 260, 1332–1338. doi: 10.1007 / s00415-012-6801-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг П. В., Хао Л., Офферманнс С., Меджитов Р. (2014). Бутират метаболита микробов регулирует функцию кишечных макрофагов посредством ингибирования гистон-деацетилазы. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 111, 2247–2252. DOI: 10.1073 / pnas.1322269111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен С. Г., Стрибинскис В., Рэйн М. Дж., Демут Д. Р., Гозал Э., Робертс А. М. и др. (2016). Воздействие функционального бактериального амилоидного белка Curli усиливает агрегацию альфа-синуклеина у старых крыс Fischer 344 и Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6, 34477. doi: 10.1038 / srep34477

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чо К.Э., Тэсуван С., Малышева О. В., Бендер Э., Тульчинский Н. Ф., Ян Дж. И др. (2017). Реакция триметиламин-N-оксида (ТМАО) на пищу животного происхождения варьируется среди здоровых молодых людей и зависит от состава их кишечной микробиоты: рандомизированное контролируемое исследование. Мол. Орех. Еда Res . 61, 1600324. doi: 10.1002 / mnfr.201600324

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чой Дж. Г., Ким Н., Джу И. Г., Эо Х., Лим С. М., Джанг С. Э. и др. (2018). Пероральное введение Proteus Mirabilis повреждает дофаминергические нейроны и двигательные функции у мышей. Sci. Rep. 8, 1275. doi: 10.1038 / s41598-018-19646-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чой Д. Ю., Чжан Дж., Бинг Г. (2010). Старение усиливает нейровоспалительный ответ и нитрацию альфа-синуклеина у крыс. Neurobiol. Старение 31, 1649–1653. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.09.010

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chorell E., Andersson E., Evans M. L., Jain N., Götheson A., Åden J., и другие. (2015). Бактериальные шапероны Csge и Csgc по-разному модулируют образование амилоида α-синуклеина человека посредством временных контактов. PloS One 10, e0140194. doi: 10.1371 / journal.pone.0140194

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крайан Дж. Ф., О’Риордан К. Дж., Коуэн С. С. М., Сандху К. В., Бастианссен Т. Ф. С., Беме М. и др. (2019). Ось микробиота-кишечник-мозг. Physiol. Ред. 99, 1877–2013. doi: 10.1152 / Physrev.00018.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каммингс Дж.Х., Помаре Э. В., Бранч В. Дж., Нейлор К. П., Макфарлейн Г. Т. (1987). Короткоцепочечные жирные кислоты в толстой кишке, воротной, печеночной и венозной крови человека. Кишечник 28, 1221–1227. doi: 10.1136 / gut.28.10.1221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., et al. (2014). Метаболиты, генерируемые микробиотой, способствуют улучшению метаболизма через нейронные цепи кишечника и мозга. Ячейка 156, 84–96.doi: 10.1016 / j.cell.2013.12.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Devos D., Lebouvier T., Lardeux B., Biraud M., Rouaud T., Pouclet H., et al. (2013). Воспаление толстой кишки при болезни Паркинсона. Neurobiol. Дис. 50, 42–48. doi: 10.1016 / j.nbd.2012.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дорси Э. Р., Константинеску Р., Томпсон Дж. П., Биглан К. М., Холлоуэй Р. Г., Кибуртц К. и др. (2007).Прогнозируемое число людей с болезнью Паркинсона в самой густонаселенной стране до 2030 года. Неврология 68, 384–386. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000247740.47667.03

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P., Hooper D., Fåndriks L., Lonroth H., et al. (1997). Значительное производство дофамина в желудочно-кишечном тракте человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82, 3864–3871. doi: 10.1210 / jcem.82.11.4339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрни Д., Hrabe de Angelis A. L., Jaitin D., Wieghofer P., Staszewski O., David E., et al. (2015). Микробиота хозяина постоянно контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС. Нац. Neurosci. 18, 965–977. doi: 10.1038 / nn.4030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фитцджеральд Э., Мерфи С., Мартинсон Х. А. (2019). Патология альфа-синуклеина и роль микробиоты в болезни Паркинсона. Фронт. Neurosci. 13, 369. doi: 10.3389 / fnins.2019.00369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Мартинес Ю. М., Фернандес-Паррилья М. А., Аяла-Давила Дж., Рейес-Корона Д., Бланко-Альварес В. М., Сото-Рохас Л. О. и др. (2018). Острый нейровоспалительный ответ в компактной части черной субстанции крыс после местной инъекции липополисахарида. J. Immunol. Res. 2018, 1838921. doi: 10.1155 / 2018/1838921

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форсайт К.Б., Шеннон К. М., Кордовер Дж. Х., Фойгт Р. М., Шейх М., Джаглин Дж. А. и др. (2011). Повышенная кишечная проницаемость коррелирует с окрашиванием альфа-синуклеином слизистой оболочки сигмовидной кишки и маркерами воздействия эндотоксинов на ранних стадиях болезни Паркинсона. PloS One 6, e28032. doi: 10.1371 / journal.pone.0028032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао К., Пи Ю., Му К. Л., Пэн Ю., Хуан З., Чжу В. Ю. (2018). Вызванная антибиотиками модуляция микробиоты толстой кишки, измененная профилем ароматических аминокислот и экспрессией нейротрансмиттеров в гипоталамусе поросят. J. Neurochem. 146, 219–234. doi: 10.1111 / jnc.14333

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Georgescu D., Ancusa O.E., Georgescu L.A., Ionita I., Reisz D. (2016). Немоторные желудочно-кишечные расстройства у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона: есть ли надежда? Clin. Интерв. Старение 11, 1601–1608. doi: 10.2147 / cia.S106284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герхардт С., Мохаджери М. Х. (2018).Изменения бактериального состава толстой кишки при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. Питательные вещества 10, 708. doi: 10.3390 / nu10060708

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гош Т. С., Гупта С. С., Бхаттачарья Т., Ядав Д., Барик А., Чоудхури А. и др. (2014). Микробиомы кишечника индийских детей с разным питанием. PLoS One 9, e95547. doi: 10.1371 / journal.pone.0095547

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гибсон Г.Р., Хаткинс Р., Сандерс М. Э., Прескотт С. Л., Реймер Р. А., Салминен С. Дж. И др. (2017). Документ о консенсусе экспертов: Консенсусное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) по определению и сфере применения пребиотиков. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 14, 491–502. doi: 10.1038 / nrgastro.2017.75

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gioacchini G., Ciani E., Pessina A., Cecchini C., Silvi S., Rodiles A., и другие. (2018). Влияние лактогена 13, нового препарата пробиотика, на кишечную микробиоту и эндокринные сигналы, контролирующие рост и аппетит молоди Oreochromis Niloticus. Microb. Ecol. 76, 1063–1074. doi: 10.1007 / s00248-018-1177-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Giongo A., Gano K. A., Crabb D. B., Mukherjee N., Novelo L. L., Casella G., et al. (2011). К определению аутоиммунного микробиома диабета 1 типа. Журнал ISME 5, 82–91.DOI: 10.1038 / ismej.2010.92

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goya M. E., Xue F., Sampedro-Torres-Quevedo C., Arnaouteli S., Riquelme-Dominguez L., Romanowski A., et al. (2020). Пробиотик Bacillus Subtilis защищает от агрегации α-синуклеина у C. Elegans. Cell Rep. 30, 367–380.e367. doi: 10.1016 / j.celrep.2019.12.078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gutsmann T., Müller M., Carroll S.F., Маккензи Р., Визе А., Сейдел У. (2001). Двойная роль липополисахаридного (ЛПС) связывающего белка в нейтрализации ЛПС и усилении индуцированной ЛПС активации мононуклеарных клеток. Заражение. Иммун. 69, 6942–6950. doi: 10.1128 / iai.69.11.6942-6950.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hasegawa S., Goto S., Tsuji H., Okuno T., Asahara T., Nomoto K., et al. (2015). Кишечный дисбактериоз и снижение уровня липополисахарид-связывающего белка в сыворотке крови при болезни Паркинсона. PloS One 10, e0142164. doi: 10.1371 / journal.pone.0142164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашим Х., Азмин С., Разлан Х., Яхья Н. В., Тан Х. Дж., Манаф М. Р. и др. (2014). Искоренение инфекции Helicobacter Pylori улучшает действие леводопы, клинические симптомы и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. PloS One 9, e112330. doi: 10.1371 / journal.pone.0112330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хилл-Бернс Э.М., Дебелиус Дж. У., Мортон Дж. Т., Виссеманн В. Т., Льюис М. Р., Валлен З. Д. и др. (2017). Лекарства от болезней Паркинсона и Паркинсона имеют разные сигнатуры кишечного микробиома. Движение Disord. 32, 739–749. doi: 10.1002 / mds.26942

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G. R., Merenstein D. J., Pot B., et al. (2014). Документ о консенсусе экспертов. Консенсусное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков относительно объема и надлежащего использования термина «пробиотик». Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 11, 506–514. doi: 10.1038 / nrgastro.2014.66

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hoban D. B., Connaughton E., Connaughton C., Hogan G., Thornton C., Mulcahy P., et al. (2013). Дальнейшая характеристика модели болезни Паркинсона LPS: сравнение интра-нигрального и интра-стриарного введения липополисахаридов на двигательную функцию, микроглиоз и нигростриатальную нейродегенерацию у крыс. Brain Behav.Иммун. 27, 91–100. doi: 10.1016 / j.bbi.2012.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хопфнер Ф., Кюнстнер А., Мюллер С. Х., Кюнцель С., Цойнер К. Э., Марграф Н. Г. и др. (2017). Микробиота кишечника при болезни Паркинсона в когорте Северной Германии. Brain Res. 1667, 41–45. doi: 10.1016 / j.brainres.2017.04.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huang H., Xu H., Luo Q., He J., Li M., Chen H., et al.(2019). Трансплантация фекальной микробиоты для лечения болезни Паркинсона с запором: отчет о болезни. Медицина 98, e16163. doi: 10.1097 / md.0000000000016163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хантер Р. Л., Ченг Б., Чой Д. Ю., Лю М., Лю С., Касс В. А. и др. (2009). Интрастриатальная инъекция липополисахарида вызывает паркинсонизм у мышей C57 / B6. J. Neurosci. Res. 87, 1913–1921. DOI: 10.1002 / jnr.22012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джин М., Ли Дж., Лю Ф., Лю Н., Ван К., Ван Л. и др. (2019). Анализ микрофлоры кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона. Фронт. Neurosci. 13, 1184. doi: 10.3389 / fnins.2019.01184

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Just S., Mondot S., Ecker J., Wegner K., Rath E., Gau L., et al. (2018). Микробиота кишечника определяет влияние желчных кислот и источника жира в рационе на метаболизм мышей. Microbiome 6, 134. doi: 10.1186 / s40168-018-0510-8

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калия Л.В., Ланг А. Э. (2015). Болезнь Паркинсона. Lancet (Лондон, Англия) 386, 896–912. doi: 10.1016 / s0140-6736 (14) 61393-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Karlsson F. H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergstrom G., Behre C. J., Fagerberg B., et al. (2013). Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа 498, 99–103. doi: 10.1038 / nature12198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кешаварзян А., Грин С. Дж., Энген П. А., Фойгт Р. М., Накиб А., Форсайт К. Б. и др. (2015). Бактериальный состав толстой кишки при болезни Паркинсона. Движение Disord. 30, 1351–1360. doi: 10.1002 / mds.26307

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким М. Х., Кан С. Г., Пак Дж. Х., Янагисава М., Ким К. Х. (2013). Короткоцепочечные жирные кислоты активируют GPR41 и GPR43 на эпителиальных клетках кишечника, чтобы стимулировать воспалительные реакции у мышей. Гастроэнтерология 145, 396–406.е391-310. doi: 10.1053 / j.gastro.2013.04.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким С., Квон С. Х., Кам Т. И., Паникер Н., Каруппагаундер С. С., Ли С. и др. (2019). Транснейрональное распространение патологического α-синуклеина из кишечника в мозг моделирует болезнь Паркинсона. Neuron 103, 627–641.e627. doi: 10.1016 / j.neuron.2019.05.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кляйн Р. Д., Шу К., Кусумано З.Т., Нагамацу К., Гуальберто Н. К., Линч А. Дж. Л. и др. (2018). Структурно-функциональный анализ Csge вспомогательного белка Curli определяет поверхности, необходимые для координации образования амилоидных волокон. mBio 9, e01349–18. doi: 10.1128 / mBio.01349-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ко А., Де Ваддер Ф., Ковачева-Датчари П., Бакхед Ф. (2016). От пищевых волокон к физиологии хозяина: короткоцепочечные жирные кислоты как ключевые бактериальные метаболиты. Cell 165, 1332–1345.doi: 10.1016 / j.cell.2016.05.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin C. H., Chen C. C., Chiang H. L., Liou J. M., Chang C. M., Lu T. P., et al. (2019). Измененная кишечная микробиота и воспалительные цитокиновые ответы у пациентов с болезнью Паркинсона. J. Neuroinflamm. 16, 129. doi: 10.1186 / s12974-019-1528-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin A., Zheng W., He Y., Tang W., Wei X., He R., et al. (2018). Микробиота кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона в Южном Китае. Parkinsonism Relat. Disord. 53, 82–88. doi: 10.1016 / j.parkreldis.2018.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю М., Бинг Г. (2011). Липополисахаридные животные модели болезни Паркинсона. Parkinson’s Dis. 2011, 327089. doi: 10.4061 / 2011/327089

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Б., Фанг Ф., Педерсен Н. Л., Тилландер А., Людвигссон Дж. Ф., Экбом А. и др. (2017). Ваготомия и болезнь Паркинсона: согласованное когортное исследование на основе шведских регистров. Неврология 88, 1996–2002. DOI: 10.1212 / wnl.0000000000003961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li W., Wu X., Hu X., Wang T., Liang S., Duan Y., et al. (2017). Структурные изменения кишечной микробиоты при болезни Паркинсона и их корреляция с клиническими особенностями. Sci. Подбородок. Life Sci. 60, 1223–1233. doi: 10.1007 / s11427-016-9001-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lozupone C. A., Stombaugh J. I., Gordon J.И., Янссон Дж. К., Найт Р. (2012). Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа 489, 220–230. doi: 10.1038 / nature11550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Magistrelli L., Amoruso A., Mogna L., Graziano T., Cantello R., Pane M., et al. (2019). Пробиотики могут оказывать положительное влияние на болезнь Паркинсона: доказательства in vitro. Фронт. Иммунол. 10, 969. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00969

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mattam U., Ягота А. (2015). Суточные ритмы метаболизма серотонина и экспрессия часовых генов в супрахиазматическом ядре индуцированной ротеноном болезни Паркинсона. Модель самцов крыс Wistar и эффект введения мелатонина. Биогеронтология 16, 109–123. doi: 10.1007 / s10522-014-9541-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макги Д. Дж., Лу Х. Х., Дисброу Э. А. (2018). Устранение возможности патогенной роли Helicobacter Pylori в болезни Паркинсона. J. Parkinsons Dis. 8, 367–374. doi: 10.3233 / JPD-181327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Meksawan K., Chaotrakul C., Leeaphorn N., Gonlchanvit S., Eiam-Ong S., Kanjanabuch T. (2016). Влияние добавок фрукто-олигосахаридов на запор у пожилых пациентов с постоянным амбулаторным перитонеальным диализом. Перитонеальный диализ Int. 36, 60–66. doi: 10.3747 / pdi.2014.00015

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миралья Ф., Колла Э. (2019). Микробиом, болезнь Паркинсона и молекулярная мимикрия. Ячейки 8, 222. doi: 10.3390 / Cell8030222

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mohle L., Mattei D., Heimesaat M. M., Bereswill S., Fischer A., ​​Alutis M., et al. (2016). Моноциты Ly6C (Hi) обеспечивают связь между индуцированными антибиотиками изменениями микробиоты кишечника и нейрогенезом гиппокампа у взрослых. Cell Rep. 15, 1945–1956. doi: 10.1016 / j.celrep.2016.04.074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мураками М., Охта Т., Ито С. (2009). Липополисахариды усиливают действие брадикинина в кишечных нейронах за счет секреции интерлейкина-1бета из кишечных глиальных клеток. J. Neurosci. Res. 87, 2095–2104. doi: 10.1002 / jnr.22036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наир А. Т., Рамачандран В., Джоги Н. М., Энтони С., Рамалингам Г. (2018). Дисфункция кишечной микробиоты как надежные неинвазивные ранние диагностические биомаркеры в патофизиологии болезни Паркинсона: критический обзор. J. Neurogastroenterol. Мотил. 24, 30–42. doi: 10.5056 / jnm17105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пал Г. Д., Шейх М., Форсайт К. Б., Оуян Б., Кешаварзян А., Шеннон К. М. (2015). Аномальный липополисахарид-связывающий белок как маркер желудочно-кишечного воспаления при болезни Паркинсона. Фронт. Neurosci. 9, 306. doi: 10.3389 / fnins.2015.00306

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паррахо Х.М., Бингем М. О., Гибсон Г. Р., Маккартни М. Л. (2005). Отличия микрофлоры кишечника детей с расстройствами аутистического спектра от микрофлоры здоровых детей. J. Med. Microbiol. 54, 987–991. doi: 10.1099 / jmm.0.46101-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pellegrini C., Antonioli L., Calderone V., Colucci R., Fornai M., Blandizzi C. (2020). Ось микробиота-кишечник-мозг в здоровье и болезнях: находится ли инфламмасома NLRP3 на перекрестке коммуникаций микробиота-кишечник-мозг? Прог.Neurobiol. 191, 101806. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2020.101806

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перальта Рамос Дж. М., Ирибаррен П., Буссет Л., Мелки Р., Бэкеланд В., Ван дер Перрен А. (2019). Периферическое воспаление регулирует иммунный надзор в ЦНС за счет привлечения воспалительных моноцитов при системном введении альфа-синуклеина. Фронт. Иммунол. 10, 80. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перес-Пардо П., де Йонг Э. М., Броерсен Л. М., ван Вейк Н., Аттали А., Гарссен Дж. и др. (2017). Многообещающие эффекты нейровосстановительной диеты на двигательную, когнитивную и желудочно-кишечную дисфункцию после развития симптомов на мышиной модели болезни Паркинсона. Фронт. Aging Neurosci. 9, 57. doi: 10.3389 / fnagi.2017.00057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перес-Пардо П., Додия Х. Б., Энген П. А., Форсайт К. Б., Хушенс А. М., Шейх М. и др. (2019).Роль TLR4 в оси кишечник-мозг при болезни Паркинсона: трансляционное исследование от мужчин к мышам. Кишечник 68, 829–843. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316844

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перес-Пардо П., Додия Х. Б., Энген П. А., Накиб А., Форсайт К. Б., Грин С. Дж. И др. (2018). Бактериальный состав кишечника на мышиной модели болезни Паркинсона. Бенеф. Микробы 9, 799–814. doi: 10.3920 / bm2017.0202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петров В.А., Салтыкова И. В., Жукова И. А., Алифирова В. М., Жукова Н. Г., Дорофеева Ю. Б. и др. (2017). Анализ кишечной микробиоты у пациентов с болезнью Паркинсона. Бык. Exp. Биол. Med. 162, 734–737. doi: 10.1007 / s10517-017-3700-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ploger S., Stumpff F., Penner G. B., Schulzke J. D., Gabel G., Martens H., et al. (2012). Микробный бутират и его роль в барьерной функции желудочно-кишечного тракта. Ann. New York Acad. Sci. 1258, 52–59. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2012.06553.x

CrossRef Полный текст | Google Академия

Punsoni М., Фридман Дж Х., Резник М., Донахью Дж Е., Ян Д. Ф., Stopa Е. Г. (2019). Кишечные патологические проявления альфа-синуклеинопатий. заявл. Immunohistochem. Мол. Морфол. 27, 543–548. DOI: 10.1097 / pai.0000000000000613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qian Y., Yang X., Xu S., Wu C., Song Y., Qin N., et al. (2018). Изменение фекальной микробиоты у китайских пациентов с болезнью Паркинсона. Brain Behav. Иммун. 70, 194–202. doi: 10.1016 / j.bbi.2018.02.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сэмпсон Т. Р., Дебелиус Дж. У., Трон Т., Янссен С., Шастри Г. Г., Ильхан З. Э. и др. (2016). Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление на модели болезни Паркинсона. Cell 167, 1469–1480.e1412. doi: 10.1016 / j.cell.2016.11.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шеперянс Ф., Ахо В., Перейра П. А., Коскинен К., Паулин Л., Пекконен Э. и др. (2015). Микробиота кишечника связана с болезнью Паркинсона и клиническим фенотипом. Движение Disord. 30, 350–358. doi: 10.1002 / mds.26069

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sender R., Fuchs S., Milo R. (2016a). Неужели мы действительно в меньшинстве? Возвращаясь к соотношению бактерий и клеток-хозяев у людей. Ячейка 164, 337–340. doi: 10.1016 / j.cell.2016.01.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сергеева Т. Н., Сергеев В. Г. (2011). Введение стимулированных LPS аутологичных макрофагов вызывает агрегацию альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах головного мозга крысы. Бык. Exp. Биол. Med. 150, 406–408. doi: 10.1007 / s10517-011-1153-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шеннон К. М., Кешаварзян А., Додия Х. Б., Джакате С., Кордовер Дж. Х. (2012). Является ли альфа-синуклеин в толстой кишке биомаркером премоторной болезни Паркинсона? Доказательства по 3-м делам. Движение Disord. 27, 716–719. doi: 10.1002 / mds.25020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шен X., Ян Х., У Ю., Чжан Д., Цзян Х. (2017). Мета-анализ: ассоциация инфекции Helicobacter Pylori с болезнью Паркинсона. Helicobacter 22, e12398. doi: 10.1111 / hel.12398

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sochocka M., Donskow-Lysoniewska K., Diniz B.S., Kurpas D., Brzozowska E., Leszek J., et al. (2019). Изменения кишечного микробиома и вызванный воспалением патогенез болезни Альцгеймера — критический обзор. Мол. Neurobiol. 56, 1841–1851. doi: 10.1007 / s12035-018-1188-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Soret R., Chevalier J., De Coppet P., Poupeau G., Derkinderen P., Segain J.P. и др. (2010). Короткоцепочечные жирные кислоты регулируют кишечные нейроны и контролируют моторику желудочно-кишечного тракта у крыс. Гастроэнтерология 138, 1772–1782. doi: 10.1053 / j.gastro.2010.01.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sudo N., Chida Y., Aiba Y., Sonoda J., Oyama N., Yu X. N. и др. (2004). Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему для ответа на стресс у мышей. J. Physiol. 558, 263–275. doi: 10.1113 / jphysiol.2004.063388

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан М.Ф., Чжу Ю. Л., Чжоу З. Л., Цзя Х. Б., Сюй Ю. Д., Ян К. и др. (2018). Нейропротекторные эффекты трансплантации фекальной микробиоты на мышей с вызванной MPTP болезнью Паркинсона: кишечная микробиота, глиальная реакция и сигнальный путь TLR4 / TNF-Alpha. Brain Behav. Иммун. 70, 48–60. doi: 10.1016 / j.bbi.2018.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Svensson E., Horvath-Puho E., Thomsen R. W., Djurhuus J. C., Pedersen L., Borghammer P., et al. (2015).Ваготомия и последующий риск болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 78, 522–529. doi: 10.1002 / ana.24448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тамтаджи О. Р., Тагизаде М., Данешвар Кахаки Р., Кучаки Э., Бахмани Ф., Борзабади С. и др. (2019). Клинический и метаболический ответ на введение пробиотиков у людей с болезнью Паркинсона: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Clin. Nutr. 38, 1031–1035. DOI: 10.1016 / j.clnu.2018.05.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tan A. H., Lim S. Y., Chong K. K., MAA A. M., Hor J. W., Lim J. L. и др. (2021 г.). Пробиотики от запора при болезни Паркинсона: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Неврология 96, e772 – e782. doi: 10.1212 / wnl.0000000000010998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tan A. H., Lim S. Y., Mahadeva S., Loke M. F., Tan J. Y., Ang B. H., et al.(2020). Эрадикация Helicobacter Pylori при болезни Паркинсона: рандомизированное плацебо-контролируемое испытание. Движение Disord. 35, 2250–2260. doi: 10.1002 / mds.28248

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Торрес-Фуэнтес К., Голубева А. В., Жданов А. В., Уоллес С., Арболея С., Папковский Д. Б. и др. (2019). Короткоцепочечные жирные кислоты и метаболиты микробиоты ослабляют передачу сигналов рецептора грелина. FASEB J. 33, 13546–13559. doi: 10.1096 / fj.201

3R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тернбо П. Дж., Бэкхед Ф., Фултон Л., Гордон Дж. И. и др. (2008). Ожирение, вызванное диетой, связано с заметными, но обратимыми изменениями в микробиоме дистального отдела кишечника мыши. Cell Host & Microbe 3, 213–223. doi: 10.1016 / j.chom.2008.02.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tursi S. A., Tükel Ç. (2018). Curli-Consing Enteric Biofilms Inside and Out: Matrix Composition, Immune Recognition, and Disease Implications. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 82, e00028–18.doi: 10.1128 / mmbr.00028-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Unger M. M., Spiegel J., Dillmann K. U., Grundmann D., Philippeit H., Burmann J., et al. (2016). Короткоцепочечные жирные кислоты и микробиота кишечника различаются между пациентами с болезнью Паркинсона и контрольной группой соответствующего возраста. Parkinsonism Relat. Disord. 32, 66–72. doi: 10.1016 / j.parkreldis.2016.08.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Van Den Berge N., Феррейра Н., Грам Х., Миккельсен Т. В., Альструп А. К. О., Касадей Н. и др. (2019). Доказательства двунаправленного и транссинаптического парасимпатического и симпатического распространения альфа-синуклеина у крыс. Acta Neuropathol. 138, 535–550. doi: 10.1007 / s00401-019-02040-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вербаан Д., Маринус Дж., Виссер М., ван Роден С. М., Стиггельбаут А. М., ван Хилтен Дж. Дж. (2007). Сообщаемые пациентом вегетативные симптомы при болезни Паркинсона. Неврология 69, 333–341. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000266593.50534.e8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Видал-Мартинес Г., Чин Б., Камарилло К., Эррера Г. В., Ян Б., Саросик И. и др. (2020). Пилотное исследование микробиоты у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольными субъектами, а также эффекты терапии FTY720 и FTY720-митоксигруппой в моделях паркинсонической и множественной системной атрофии на мышах. J. Parkinsons Dis. 10, 185–192. doi: 10.3233 / JPD-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фогт Н.М., Дилл-МакФарланд К. А., Хардинг С. Дж., Мерлуцци А. П., Джонсон С. С., Карлссон К. М. и др. (2017). Бактериальные нейроактивные соединения, продуцируемые психобиотиками. Изменения микробиома кишечника при болезни Альцгеймера. Sci Rep 7, 13537. doi: 10.1038 / s41598-017-13601-y

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уолл Р., Крайан Дж. Ф., Росс Р. П., Фицджеральд Г. Ф., Динан Т. Г., Стэнтон К. (2014). Бактериальные нейроактивные соединения, продуцируемые психобиотиками. Adv.Exp. Med. Биол. 817, 221–239. doi: 10.1007 / 978-1-4939-0897-4_10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang H. B., Wang P. Y., Wang X., Wan Y. L., Liu Y. C. (2012). Бутират усиливает барьерную функцию кишечного эпителия за счет усиления транскрипции белка плотного соединения клаудина-1. Dig. Дис. Sci. 57, 3126–3135. doi: 10.1007 / s10620-012-2259-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Weng R., Шен С., Бертон К., Ян Л., Не Х., Тиан Ю. и др. (2016). Липидомное профилирование мышей с нокаутом триптофангидроксилазы 2 выявило новые липидные биомаркеры, связанные с дефицитом серотонина. Анал. Биоанал. Chem. 408, 2963–2973. doi: 10.1007 / s00216-015-9256-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вулф Дж. М., Грей М. Т., Грей Д. А., Муньос Д. Г., Миддельдорп Дж. М. (2014). Гипотеза: роль молекулярной мимикрии, индуцированной ВЭБ, в болезни Паркинсона. Parkinsonism Relat. Disord. 20, 685–694. doi: 10.1016 / j.parkreldis.2014.02.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yang X., Qian Y., Xu S., Song Y., Xiao Q. (2017). Продольный анализ фекального микробиома и патологических процессов в модели болезни Паркинсона на мышах, индуцированных ротеноном. Фронт. Aging Neurosci. 9, 441. doi: 10.3389 / fnagi.2017.00441

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дисбактериоз кишечника в раннем возрасте связан с детской смертностью у страусов | Микробиом

Смертность и дисбиоз в различных отделах кишечника в онтогенезе

Смертность молоди страусов наблюдалась на протяжении всего 12-недельного периода исследования, но была максимальной в возрасте от 4 до 8 недель с пиком в 6 недель (рис.1б). Люди с болезнью следовали кривой роста всех других людей, прежде чем быстро потерять вес перед смертью (рис. 1c, d). Причина снижения веса неизвестна, но наблюдалось, что больные люди перестают есть и пить, а в некоторых случаях страдали диареей, поэтому вероятными объяснениями являются обезвоживание и истощение. В общей сложности 40% всех цыплят умерли от подозреваемого заболевания (68/170, исключая 60 контрольных и 4 раненых). Вскрытие больных и контрольных лиц показало, что смертность была связана с обширным воспалением желудочно-кишечного тракта (рис.1e; Рисунок S1). Баллы воспаления кишечника больных людей (среднее ± стандартное отклонение для подвздошной кишки = 3,1 ± 1,0, слепой кишки = 2,0 ± 1,3, толстой кишки = 2,0 ± 1,2) были значительно выше, чем у контрольных лиц (подвздошная кишка = 0,4 ± 1,0, слепая кишка = 0,04 ± 0,29). , толстая кишка = 0,08 ± 0,45) (Рисунок S1).

Рис. 1

Динамика смертности страусов до 12-недельного возраста. a Один из птенцов страуса, включенных в исследование, в возрасте 1 недели. b Совокупная смертность и смертность за неделю. c , d Логарифмически преобразованные веса с течением времени контрольных лиц, которые были случайным образом отобраны для эвтаназии на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 неделях (синие линии на c ), и лиц, умерших от подозрение на заболевание (красные линии в d ). Серые линии показывают вес всех остальных особей, переживших весь период. e Фотографии во время диссекции, показывающие широко распространенное воспаление кишечника у больного человека (внизу) по сравнению с контрольным человеком (вверху)

Структура микробиоты больных и контрольных лиц сильно различалась во всех трех областях кишечника (рис.2, рисунок S2, таблица 1). В частности, наблюдались значительные различия в расстояниях между микробными сообществами (полученные с помощью как измерений Брея – Кертиса (BC), так и взвешенного UniFrac (wUF)) между больными и контрольными людьми с учетом возраста, пола, группы и времени после смерти (Таблица 1 ). Однако измерения Брея – Кертиса и взвешенные UniFrac выявили противоположные закономерности: расстояние Брея – Кертиса было наибольшим в подвздошной кишке, уменьшающейся к нижнему отделу кишки (слепая кишка), тогда как взвешенные измерения UniFrac были наибольшими в толстой кишке, уменьшающейся к подвздошной кишке (Таблица 1) .Пол, группа и время, прошедшее после смерти, не оказали значительного влияния на какие-либо измерения расстояния микробиома в любой из областей кишечника (таблица 1).

Рис. 2

Графики анализа основных координат (PCoA) различий Брея – Кертиса между микробиомами контрольных индивидуумов (синий) и больных людей (красный). Эллипсы обозначают 90% доверительные интервалы.

Таблица 1 PERMANOVA различий микробиома в трех областях кишечника

Большие различия были также обнаружены при изучении вариаций микробиомов среди больных людей по сравнению с вариациями среди контрольных людей.Больные люди были более похожи друг на друга в микробиоме подвздошной кишки, чем контрольные люди, при использовании расстояний Брея-Кертиса, но без взвешенных расстояний UniFrac (BC Multivariate homogenity test of group dispersion (betadisper): F 1, 99 = 13,9, p = 0,0003. WUF betadisper: F 1, 99 = 0,6, p = 0,46) (рисунки S3 – S4). Напротив, в слепой и толстой кишке было наоборот (BC cecum betadisper: F 1, 105 = 0.08, p = 0,79. Бетадиспер толстой кишки BC: F 1, 106 = 1,3, p = 0,25. wUF cecum betadisper: F 1, 105 = 11,2, p = 0,001. wUF Betadisper двоеточия: F 1, 106 = 11,4, p = 0,001) (Рисунок S3). Вместе эти результаты показывают, что бактериальный состав больных и контрольных индивидуумов больше всего отличался в подвздошной кишке, но что толстая кишка содержала наиболее филогенетически разные группы.

Альфа-разнообразие и возрастной дисбактериоз в различных областях кишечника

Микробное альфа-разнообразие больных людей было значительно снижено во всех трех областях кишечника по сравнению с контрольной группой (заболевание GLM: подвздошная кишка F 1, 99 = 56,7, p = 2,5e − 11; слепая кишка F 1, 105 = 16,1, p = 0,0001; толстая кишка F 1, 106 = 61,5, p = 3,9e − 12), контролирующая по возрасту (рис. 3). В подвздошной кишке различия сохранялись для всех возрастов (болезнь GLM * возраст: F 1, 97 = 0.0001, p = 0,99), и влияние возраста было незначительным даже у здоровых людей (возраст GLM: F 1, 98 = 1,4, p = 0,23). В слепой кишке и толстой кишке у больных людей было более низкое альфа-разнообразие, чем в контрольной группе, в раннем возрасте (таблица 1; рис. 3), но эти различия уменьшались с возрастом, поскольку разнообразие в целом увеличивалось у всех людей (болезнь GLM * возраст: слепая кишка F 1, 103 = 10,2, p = 0,002; двоеточие F 1, 104 = 9.1, p = 0,003). Поэтому уменьшение альфа-разнообразия, связанное с заболеванием, было очевидным в кишечнике в раннем возрасте, но ограничивалось подвздошной кишкой в ​​более старшем возрасте (см. Также [30]).

Рис. 3

Альфа-разнообразие (индекс Шеннона) во время развития в подвздошной, слепой и толстой кишках. Контрольные особи показаны синим цветом, а больные — красным. Линии отображают подогнанные кривые сглаживания локальной регрессии, а заштрихованные области — 95% доверительный интервал. Нижняя правая панель показывает все значения альфа-разнообразия вместе

Таксоны, связанные с заболеванием в подвздошной кишке

Чтобы лучше понять микробные различия между больными и контрольными людьми, мы оценили таксономический состав всех отделов желудочно-кишечного тракта.Подвздошная кишка была наиболее ярким признаком дисбактериоза (рис. 4). Контрольные люди имели разнообразное сообщество различных классов бактерий в подвздошной кишке, тогда как у больных людей наблюдалось расцветание Gammaproteobacteria и значительное снижение Bacilli и других более редких классов. Детальное исследование семейств, принадлежащих Gammaproteobacteria , показало почти полное преобладание Enterobacteriaceae в образцах пораженной подвздошной кишки, в то время как контрольные люди содержали разнообразный набор из семейств Gammaproteobacteria (Рисунок S5).

Рис. 4

Доля классов бактерий на человека и область кишечника, отсортированная по возрасту (столбцы слева = самый молодой, столбцы справа = самый старый). Левая колонка = контрольные люди, правая колонка = больные. Верхний ряд = подвздошная кишка, средний ряд = слепая кишка, нижний ряд = толстая кишка

Грамотрицательные бактерии Enterobacteriaceae — это большое семейство, которое, как известно, включает в себя несколько кишечных патогенов и патобионтов, и часто встречается в больших количествах у хозяев с дисбактериоз кишечника [10, 17, 18].Было обнаружено 19 операционных таксономических единиц (OTU; последовательности со 100% -ной нуклеотидной идентичностью), связанных с Enterobacteriaceae в подвздошной кишке, и бласт-поиск по базе нуклеотидов NCBI соответствовал широкому диапазону родов, включая Escherichia , Klebsiella , Shigella , Salmonella , Yokenella , Citrobacter , Enterobacter , Cronobacter , Atlantibacter , Pluralibacter , Leclercia y и 09 Klura.В предыдущих исследованиях было показано, что различные представители семейства Enterobacteriaceae часто встречаются и цветут одновременно во время дисбактериоза [3, 31], что согласуется с нашими результатами.

Другой ключевой характеристикой дисбактериоза подвздошной кишки было то, что у некоторых людей микробиомы почти полностью состояли из Clostridia , что не наблюдалось ни у одного из контрольных лиц (рис. 4). Семейства Clostridia показали дальнейшие поразительные таксономические закономерности у больных особей, включая значительное увеличение Peptostreptococcaceae и заметное сокращение Ruminococcaceae и других редких семейств (Рисунок S5).Семейство Peptostreptococcaceae было представлено шестью OTU в наших данных, и поисковые запросы дали совпадения с различными видами Paeniclostridium , Paraclostridium и Clostridium . Наиболее распространенные из этих ОТЕ совпадают с Paeniclostridium sordellii , бактериями, имеющими вирулентные штаммы, вызывающие высокую заболеваемость и смертность от энтерита и энтеротоксемии как у людей, так и у животных [32, 33].

Затем мы определили конкретные OTU, связанные с дисбиозом, выполнив отрицательные биномиальные тесты Вальда для определения численности бактерий, контролируя возраст хозяев.Тридцать восемь ОТЕ были значительно перепредставлены в подвздошной кишке больных людей (рис.5), большинство из которых принадлежали Clostridia , включая Ruminococcaceae , различные Clostridium spp. И Epulopiscium , но также Bacteroides. , Escherichia и Bilophila wadsworthia (таблица S1).

Рис. 5

Дифференциально обильные ОТЕ ( q <0,01) между контрольными и больными индивидуумами, отдельно для трех областей кишечника.Оси и показывают таксономические семейства и OTU, окрашенные на уровне класса. Положительные log 2 -кратные изменения указывают на более высокую численность OTU у контрольных особей, а отрицательные log 2 -кратные изменения указывают на более высокую численность у больных особей. NA = OTU без семейной классификации

Таксоны, связанные с заболеванием слепой и толстой кишки

Изучение относительной численности классов бактерий в слепой и толстой кишке показало, что контрольные индивидуумы в значительной степени схожи, показывая относительно стабильный состав микробиома для разных хозяев и возрастов.Однако были серьезные нарушения в микробном составе обоих отделов кишечника у больных людей (рис. 4). Подобно подвздошной кишке, Gammaproteobacteria были более распространены в слепой и толстой кишке больных людей, но уменьшение количества Clostridia и увеличение Bacteroidia составили наиболее заметные различия. Дальнейший таксономический анализ Bacteroidia показал, что семейство Porphyromonadaceae размножалось в слепой и толстой кишке больных людей (Рисунок S5).По нашим данным, это семейство включает два вида: Parabacteroides distasonis и Dysgonomonas sp., Которые обычно встречаются в нормальной микробиоте кишечника [34]. Однако P. distasonis ранее были идентифицированы как виды, вызывающие колит у мышей [35], а представителей Dysgonomonas , как известно, связаны с кахексией и воспалением кишечника [36].

Тесты дифференциальной численности выявили большое сходство в паттернах дисбактериоза слепой и толстой кишки, поскольку 50 из 56 (89%) ОТЕ, которые были более многочисленны в образцах пораженной толстой кишки, также были более многочисленными в образцах пораженной слепой кишки (рис.5; Таблицы S2 – S3). Кроме того, 15 из этих OTU (39%) также были значительно перепредставлены в подвздошной кишке (Таблица S1). Наиболее значимые ОТЕ в слепой кишке ( q = 1,2e-53) и толстой кишке ( q = 2,4e-56) отсутствовали у контрольных лиц, но были в большом количестве у больных (таблицы S2 – S3). Этот OTU, который также был очень значимым в подвздошной кишке ( q = 3,4e-21), имел 100% совпадение с Clostridium paraputrificum , известным патогеном человека, связанным с сепсисом и некротическим энтероколитом [37,38,39] . C. paraputrificum также был экспериментально изучен на гнотобиотических перепелах, где он вызывал поражения и кровотечения в слизистой оболочке кишечника, связанные с энтероколитом [40].

Помимо C. paraputrificum , высокозначимые OTU, которые были более многочисленны у больных людей (таблицы S2 – S3), дали совпадения (идентичность 99,5–100%) с видами Clostridium C. colinum , C. cadaveris , C. butyricum и C.perfringens , все из которых ранее были связаны с острым энтероколитом как у страусов, так и у других животных [26, 41, 42, 43, 44]. Другие ОТЕ, которые были широко представлены в образцах пораженной слепой и толстой кишки, принадлежали к Enterobacteriaceae , Ruminococcaceae , Mogibacteriaceae , Bacteroides , Dorea , Sedimentibacter , 09 Sedimentibacter , 09 5; Таблицы S2 – S3).Многие из этих бактерий составляют часть нормальной микробиоты кишечника [45,46,47], и большинство всех OTU, значительно превышенных у больных индивидуумов, также присутствовали у некоторых контрольных индивидуумов, хотя и в гораздо меньших количествах (Таблицы S2 – S3).

Таксоны, связанные со здоровьем в различных областях кишечника

В подвздошной кишке больных людей наблюдалось значительное сокращение количества определенных бактерий по сравнению с контрольной группой (рис. 4), в основном Bacilli , класса, в котором Turicibacteraceae и Lactobacillaceae были самые обычные семьи. Turicibacteraceae включал две значимые OTU из Turicibacter (Таблица S1), которые показали снижение численности в пораженной подвздошной кишке. Turicibacter , как было показано, очень передается по наследству у людей и мышей, когда он находится в прямом контакте с клетками-хозяевами тонкой кишки [48]. Этот род ассоциирован как со здоровьем, так и с болезнями, но часто обнаруживается, что он истощен у животных с диареей и энтеропатией [49,50,51].

Одним из наиболее ярких различий как слепой, так и толстой кишки больных людей было существенное сокращение семейства Bacteroidia , S24-7 (Рисунок S5).Мало что известно о S24-7 , несмотря на то, что он является важным компонентом нормальной микробиоты кишечника позвоночных [52]. Тем не менее, исследования на мышах сообщили о потенциально благоприятном эффекте S24-7 , при этом количество часто снижается у больных хозяев [53, 54]. Большинство ОТЕ со сниженной численностью в толстой кишке больных людей также недостаточно представлены в слепой кишке (15 из 19; 79%), что указывает на крупномасштабное истощение потенциально связанных со здоровьем бактерий по всей задней кишке.Эти OTU принадлежали к таким таксонам, как Lachnospiraceae (например, Coprococcus , Blautia ), Ruminococcaceae (например, Ruminococcus ), S24-7 , Erysipelotridium

0,

Erysipelotrichace9 , Turicibacter , Methanobrevibacter , Akkermansia muciniphila и несколько неизвестных Clostridiales (рис. 5; таблицы S2 – S3).

В то время как было обнаружено, что 15 OTU значительно перепредставлены во всех трех областях кишечника больных людей, только одна OTU была значительно недопредставлена ​​во всех областях кишечника больных людей.Этот OTU соответствует производящему бутират роду Roseburia , который неоднократно ассоциировался со здоровьем. Например, более низкая численность Roseburia spp. были обнаружены у людей с язвенным колитом, воспалительным заболеванием кишечника, синдромом раздраженного кишечника, ожирением, печеночной энцефалопатией и диабетом 2 типа [2, 55,56,57], а также у свиней с дизентерией свиней [58]. Эти результаты подтверждают идею о том, что Roseburia и многие другие таксоны, ранее обнаруженные как отрицательно связанные с заболеванием, не только специфичны для паттернов дисбиоза у млекопитающих, но их истощение является объединяющим признаком дисбактериоза у филогенетически далеких хозяев, таких как люди и страусы.

Нарушение микробиоты кишечника за несколько недель до смерти

Чтобы установить, возникает ли дисбактериоз непосредственно перед смертью или является результатом дисбаланса, возникшего в более раннем возрасте, мы исследовали микробиоту образцов кала, которые неоднократно собирались перед смертью. Мы обнаружили, что выживаемость цыплят до 4-недельного возраста не была связана с альфа или филогенетическим разнообразием бактерий в более раннем возрасте (Таблица S4). Однако вероятность выживания более шести недель была предсказана более высоким альфа-разнообразием в возрасте 2 недель (отношение рисков Кокса (HR): 0.57 ± 0,25, p <0,05), но меньшее альфа-разнообразие в возрасте 4 недель (HR: 4,02 ± 0,59, p <0,05) и меньшее филогенетическое разнообразие в возрасте двух и четырех недель (HR 2 недели: 1,40 ± 0,15, p <0,05; HR 4 недели: 1,88 ± 0,24, p <0,01) (рисунок S6; таблица S4). Эти результаты предполагают, что люди с низким микробным альфа-разнообразием в возрасте 2 недель были восприимчивы к колонизации определенными филогенетическими группами бактерий, что увеличивало их риск смерти в последующие недели.

Затем мы исследовали, может ли численность семейств бактерий, которые различаются между больными и контрольными людьми, предсказать закономерности будущей смертности в течение недель, предшествующих смерти. Имеются лишь слабые доказательства того, что более высокая численность Lactobacillaceae в возрасте 2 недель и Turicibacteraceae в возрасте 4 недель имеет тенденцию положительно влиять на выживаемость (Рисунок S7; Таблица S4). Численность Peptostreptococcaceae и S24-7 старше 6-недельного возраста также была связана с увеличением последующей выживаемости, хотя и незначительно (Таблица S4).Однако наблюдалась очень сильная связь между численностью Peptostreptococcaceae и S24-7 в течение первой недели жизни и смертностью во всех последующих возрастах, даже после контроля численности этих семейств бактерий в более позднем возрасте (диапазон HR Peptostreptococcaceae : От 1,65 ± 0,13 до 1,73 ± 0,16, все значения p <0,001; диапазон ЧСС S24-7: от 1,24 ± 0,11 до 1,60 ± 0,21, все значения p <0,05) (рис.6; таблица S4). Этот результат предполагает, что время размножения определенных групп бактерий, таких как Peptostreptococcaceae и S24-7 , может быть ключевым для приспособления хозяина с более высокой численностью в раннем возрасте, потенциально оказывая пагубное воздействие, даже если те же самые группы бактерий могут быть полезными в более позднем возрасте.Это также подтверждает идею о том, что первые пару дней после вылупления являются критическим периодом, определяющим возникновение микробного дисбаланса, который может привести к увеличению смертности даже через несколько месяцев.

Рис. 6

Численность (нормализованная и логарифмически преобразованная) двух семейств бактерий, связанных с заболеванием, в недели, предшествующие смерти, измеренная путем повторного отбора проб фекалий у людей. Точки и столбики ошибок представляют собой средние значения ± SE

Источники кишечных бактерий в окружающей среде

Наконец, мы оценили потенциальные экологические источники микробов, присутствующих в кишечнике контрольных и больных людей.Образцы были собраны из воды, пищи и почвенного субстрата в течение периода исследования и проанализированы с помощью SourceTracker [59]. Фактически не было никакого вклада воды (0,1–0,4%) или почвы (0,2–0,7%) в микробиоту кишечника ни больных, ни контрольных лиц (рис. 7). Вместо этого большинство кишечных бактерий было из неизвестных источников (89,9%). Некоторые микробные последовательности, присутствующие в пище, перекрываются с OTU, обнаруженными в подвздошной и толстой кишке. Однако это были преимущественно контрольные люди, что можно объяснить тем, что здоровые люди ели больше, чем больные (рис.7). Эти данные указывают на то, что зараженные продукты питания или вода вряд ли были источниками бактерий, связанных со смертностью.

Рис. 7

Экологические источники бактерий, присутствующие в различных отделах кишечника. C = контрольные лица и D = больные лица

Наша схема отбора проб окружающей среды не исключает возможности наличия других источников патогенных бактерий в окружающей среде. Например, в вольерах для цыплят часто наблюдали несколько видов диких птиц, в том числе плащевых воробьев, ткачей, ткачей в масках, красных епископов и келеа.Отбор проб воды, продуктов питания и почвы каждые 2 недели также может быть недостаточно частым для выявления потенциального временного присутствия бактерий в окружающей среде или случаев передачи инфекции, которые могут происходить спорадически. Тем не менее, наш продольный анализ фекального микробиома показывает, что проблемы дисбактериоза возникают на ранних этапах жизни из-за таксонов, уже присутствующих в кишечнике, а не из-за внезапного приобретения новых таксонов. Мало что известно о микробиоме яиц, родителях или среде вылупления этого вида, но это очевидный путь для будущих исследований, которые могут помочь определить способы контроля распространенности проблемных бактерий в раннем возрасте.Для этого исследования цыплят выращивали изолированно от взрослых, поскольку это облегчает содержание и обращение с ними. Однако такой подход предотвращает взаимодействие между цыплятами и родителями, которое может быть важным для раннего установления микробиоты кишечника. Например, было показано, что копрофагия (питание фекалиями) играет важную роль в развитии микробиоты у других животных [60], а цыплята страуса, как известно, являются копрофагами [61]. Предоставление доступа к взрослым особям (или, по крайней мере, к их фекалиям) может позволить цыплятам в раннем возрасте засеять свой микробиом сбалансированным и разнообразным бактериальным сообществом, что, возможно, предотвратит распространение проблемных бактерий в будущем.Однако эту идею еще предстоит проверить экспериментально.

Временная изменчивость микробиома мокроты и дисбактериоз при обострениях хронической обструктивной болезни легких: анализ исследования COPDMAP

Ключевые сообщения

Каков ключевой вопрос?
Каков итог?
  • Дисбиоз микробиома мокроты при обострениях ХОБЛ, особенно в сочетании с эозинофильным воспалением, связан с большим снижением емкости легких во время обострения.

Зачем читать дальше?
  • Представленное исследование включает самую большую на сегодняшний день когорту микробиома мокроты при ХОБЛ с несколькими исследовательскими центрами с целью углубленного изучения микробной временной изменчивости, дисбактериоза и фенотипов заболеваний.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется стойкими симптомами и нарушением функции легких как следствие облитерации легких дыхательных путей и деструкции альвеол и связана с хроническим воспалением легких.1–3 Острые обострения ХОБЛ — это внезапное начало устойчивого ухудшения этих симптомов. Бактерии потенциально играют ключевую роль в патогенезе ХОБЛ4 5 с респираторными бактериальными патогенами, такими как Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae , способные вызывать воспалительные реакции хозяина.6–9 Поскольку бактерии часто взаимодействуют друг с другом и В ответ на измененные условия окружающей среды консорциум микробного сообщества легких, известный как микробиом легких, может играть важную роль во взаимодействии между патогенами дыхательных путей и реакцией хозяина.10 11

Новые исследования в совокупности предполагают, что микробиом легких различается между стабильными и обострениями ХОБЛ 11-15 (для обзора см. Huang et al 16). Например, Molyneaux и др. 12 обнаружили повышенную представленность патогенных Proteobacteria , в частности Haemophilus , в обострениях, вызванных риновирусной инфекцией. Huang и др. наблюдали увеличение Proteobacteria во время обострений с прогнозируемой потерей функции поддержания микробного гомеостаза.13 Недавно некоторые из нас опубликовали продольный анализ микробиома мокроты 87 субъектов из когорты BEAT-COPD.11 Наш анализ показал увеличение Proteobacteria по сравнению с Firmicutes во время обострений. Кроме того, мы обнаружили различный состав микробиома между бактериальными и эозинофильными обострениями. В свете неоднородного характера обострений ХОБЛ микробиом легких может выступать в качестве биомаркера для оказания помощи в точном медицинском лечении конкретных субпопуляций пациентов с ХОБЛ.

Несмотря на то, что результаты этих предыдущих исследований информативны, они имеют ограничения с точки зрения понимания микробного дисбиоза во время обострений, поскольку большинство этих исследований, сравнивающих микробиом в стабильном состоянии и при обострениях, включали только одну точку отбора проб для каждого состояния. Микробиом легких динамичен во времени и может изменяться даже в стабильном состоянии.10 Таким образом, микробные изменения во время обострений представляют собой смесь как нарушения микробного сообщества или дисбактериоза, связанного с заболеванием, так и регулярных временных нарушений микробного состава легких.Следовательно, изучение исходных вариаций микробиома легких является важным первым шагом для более точной оценки степени микробного дисбиоза во время обострений. С другой стороны, понимание временной изменчивости микробиома легких у людей также важно для понимания болезни. Нарушение временного баланса микробной экосистемы в дыхательных путях может вызвать дисрегулируемый иммунный ответ хозяина, что приводит к негативным последствиям для биологии хозяина.10 Связь микробных временных вариаций с характеристиками заболевания и воспалительными профилями хозяина потенциально может привести к мониторингу и изменению стабильности Микробный состав дыхательных путей как терапевтическая стратегия при ХОБЛ.

Для количественного измерения временной изменчивости микробиома и оценки значимости микробного дисбиоза во время обострения необходим более мелкозернистый продольный отбор микробиома при нескольких посещениях стабильного состояния и обострения. Здесь мы описываем продольное исследование микробиома на основе гена 16S рибосомной РНК (рРНК) на 716 образцах мокроты, собранных последовательно на исходном уровне и при обострениях в течение периода до 2 лет у 281 пациента с ХОБЛ в трех британских центрах в рамках консорциума COPDMAP. .Это влечет за собой одну из крупнейших на сегодняшний день когорт микробиома мокроты при ХОБЛ, направленную на углубленное изучение временной изменчивости микробиома. Мы даем новую информацию о временных изменениях микробиома и их потенциальном влиянии на прогрессирование заболевания.

Материалы и методы

Субъекты и образцы

Полная информация о критериях включения / исключения субъектов, сборе образцов мокроты, микробиоме и статистических анализах представлена ​​в дополнительном онлайн-приложении.Вкратце, образцы мокроты были собраны во время нескольких продольных визитов к исходному уровню и при обострении у пациентов с ХОБЛ в трех клинических центрах: Имперский колледж Лондона, Университет Лестера и Университетская больница Южного Манчестера (далее именуемые Лондон, Лестер и Манчестер, соответственно) в рамках консорциум COPDMAP (www.copdmap.org). Все образцы мокроты немедленно хранили при -80 ° C и отправляли замороженными партиями для анализа. Обострения лечили кортикостероидами и антибиотиками в соответствии с рекомендациями.17 Сводка протокола доступна на https://clinicaltrials.gov/ (идентификатор: NCT01620645).

Анализ микробиома

В целях контроля качества все экстракции ДНК, секвенирование и анализ данных проводились в единой централизованной лаборатории в научно-исследовательском центре GSK в Колледжвилле, штат Пенсильвания, США. Бактериальную геномную ДНК экстрагировали из замороженных образцов мокроты с использованием набора Qiagen DNA Mini (Qiagen, Калифорния, США) согласно производственному протоколу. Гипервариабельная область V4 гена 16S рРНК была амплифицирована с помощью ПЦР и секвенирована с использованием мультиплексной платформы Illumina Miseq с соответствующими контролями против загрязнения реагентами, как описано ранее.11 Считывания секвенирования обрабатывались с помощью конвейера QIIME V.1.9.18. Набор критериев по умолчанию использовался для удаления низкокачественных и химерных считываний. Остальные считывания подвергались тщательному отбору справочной оперативной таксономической единицы (OTU) (отсечение идентичности 97%). Данные о последовательностях депонированы в Национальном центре биотехнологической информации в архиве чтения последовательностей (SRP102480).

Статистический анализ

Фенотипы обострения были определены с использованием микробиологических и клинических критериев, установленных ранее.12 фенотипов 146 образцов обострения не были определены из-за отсутствия данных. Дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA) был проведен для фенотипов обострения, микробиома и / или клинических данных с использованием SIMCA-P (Umetrics, Стокгольм, Швеция) .19 Дисбиоз при обострениях измеряли как отклонение (Z-балл) первая главная координата (PC1) взвешенного расстояния UniFrac для образцов обострения относительно всех исходных PC1 от одного и того же субъекта. Временная изменчивость микробного альфа- и бета-разнообразия измерялась с использованием показателей, описанных Flores et al. 20 Общая линейная модель (GLM) была построена между демографическими и исходными клиническими переменными и временной изменчивостью альфа- и бета-разнообразия среди субъектов. Модель была оптимизирована пошаговым алгоритмом с использованием функции «step» в пакете R stats.21 Метод ложного обнаружения (FDR) использовался для корректировки значений P для множественного тестирования, где это применимо22.

Результаты

Обзор микробиома мокроты COPDMAP

Микробный состав был определен для 716 образцов мокроты, собранных на исходном уровне и при обострениях у 281 пациента с COPDMAP в трех центрах.Количество образцов варьируется от одного до девяти для каждого предмета (дополнительный рисунок S1 онлайн). Демографические и исходные клинические данные регистрировались для субъектов в начале сбора образцов (таблица 1; дополнительная таблица S1 онлайн). Набор из 16 клинических и биохимических характеристик был дополнительно собран в продольном режиме (таблица 2; онлайн-дополнительная таблица S2). Из последовательностей ДНК гипервариабельной области V4 гена 16S рРНК было идентифицировано в общей сложности 3784 OTU с использованием отсечки 97% идентичности после разрежения.

Таблица 1

Основные демографические и исходные клинические особенности всех субъектов

Таблица 2

Основные продольные клинические характеристики на исходном уровне и обострения всех образцов

Аналогично другим исследованиям микробиома мокроты или легких, 11-15 23-26 подавляющее большинство ОТЕ принадлежали к Proteobacteria (52,3%), Firmicutes (28,7%), Bacteroidetes (15,0%) и Actinobacteria (1,9%) на уровне типа (онлайн-дополнительная таблица S3 и рисунок S2).На уровне рода Haemophilus (25,8%) было наиболее распространенным среди всех образцов, за ним следовали Veillonella (15,8%) и Prevotella (13,2%). Другие распространенные в дыхательных путях роды, такие как Streptococcus (4,4%) и Moraxella (4,0%), также были среди наиболее распространенных идентифицированных родов. В качестве контроля качества для обработки образцов и анализа последовательности была собрана дополнительная аликвота мокроты в виде дубликатов для 11 образцов от одного и того же субъекта во время одного визита.Все дубликаты имели низкое расстояние UniFrac и были очень похожи по микробному составу (онлайн-дополнительный рисунок S3).

В целом, состав микробиома был схожим между исходными образцами и образцами обострения с небольшим значительным снижением Veillonella при обострениях (дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA), скорректированный по FDR (прил.) P = 0,042) (рисунок 1A) . Состав микробиома был аналогичным среди центров со значительно более высоким альфа-разнообразием в лондонской когорте (онлайн-дополнительный рисунок S4A).В каждом центре наблюдалось значительное уменьшение альфа-разнообразия (Шеннон, ANOVA с повторными измерениями, P = 1,1e – 4) и незначительное увеличение Moraxella (ANOVA с повторными измерениями, прил. P = 0,092) в Лестере ( онлайн дополнительный рисунок S4B). Была обнаружена сильная отрицательная корреляция между численностью Moraxella и альфа-разнообразием для всех образцов (Шеннон, R = -0,445, прил. P <9,6e – 14, рисунок 1B).

Рис. 1

Базовые профили микробиома и микробиома обострения в разных центрах.(A) Альфа-разнообразие (Шеннон) и состав основных типов и родов в образцах на исходном уровне и при обострениях. (B) Корреляция между альфа-разнообразием (Шеннон) и относительной численностью Moraxella . Каждая точка представляет собой образец, окрашенный в соответствии с исходным уровнем или обострениями. (C) Альфа-разнообразие (Шеннон) и состав основных типов и родов в выборках обострения с различными фенотипами обострения. (D) PCoA, показывающий отчетливую кластеризацию образцов с бактериальными и эозинофильными обострениями.Количество образцов указано в скобках под каждой подгруппой на гистограмме. Планки погрешностей находятся в пределах 1,5 IQR от верхнего и нижнего квартилей. *** прил. P <0,001; ** прил. P <0,01; * прил. Р <0,05. В, бактериальный; БЭ, бактериальный и эозинофильный; БВ: бактериальный и вирусный; E, эозинофильный; FDR - коэффициент ложного обнаружения; Паучий - слабовоспалительный; ПК1, первая главная координата; PCoA, анализ главных координат; V, вирусный.

Как и ранее, при бактериальных и эозинофильных обострениях было обнаружено 11 различных микробных популяций со значительно сниженным альфа-разнообразием (Шеннон, t-критерий P = 0.008) и значительно увеличенная доля Proteobacteria (t-тест, прил. P = 0,001) по сравнению с Bacteroidetes (t-критерий, прил. P = 0,002) при бактериальных обострениях по сравнению с эозинофильными обострениями (рис. 1C, D и онлайн дополнительный рисунок S5A). Улучшение в прогнозировании двух фенотипов наблюдалось в соответствии с PLS-DA путем объединения наборов клинических данных и данных микробиома по сравнению с использованием только клинических данных (дополнительный рисунок S5B онлайн). Внутри отдельных центров эта тенденция была более выражена для выборок из Лестера, чем для выборок из Лондона или Манчестера (дополнительный рисунок в Интернете S5C).

Мы провели многомерный анализ для выявления клинических факторов, значимо связанных с микробным альфа- и бета-разнообразием. Среди всех клинических переменных C-реактивный белок (CRP), известный воспалительный маркер прогноза ХОБЛ, 27 был наиболее значимым фактором, коррелирующим как с альфа-разнообразием (Шеннон, P <0,01; онлайн-дополнительная цифра S6), так и с бета-разнообразием на уровне филума. среди всех образцов (онлайн-дополнительная таблица S4). Никакие факторы не предсказывали достоверно вариабельность на уровне родов и OTU.CRP также был в значительной степени связан с альфа- и бета-разнообразием прогнозируемых функциональных профилей микробиома мокроты с использованием программного обеспечения PICRUSt28 (онлайн-дополнительная таблица S5).

Повышение тяжести заболевания при обострениях с дисбактериозом

Чтобы изучить изменение микробиома мокроты с течением времени, мы построили график PC1 взвешенного расстояния UniFrac для всех образцов в каждом субъекте в качестве заместителя для их микробного состава, поскольку он объясняет 49,0% общее бета-разнообразие (рисунок 2A).Были включены только пациенты с как минимум двумя исходными образцами и одним образцом обострения. Визуальный осмотр графика выявил отклонение PC1 для многих образцов обострения по сравнению с исходными образцами от того же пациента (рисунок 2A; дополнительный рисунок S7A онлайн), что указывает на то, что конкретные обострения особенно подвержены изменению микробного состава или дисбиозу. Для сравнения, микробиом мокроты был гораздо менее вариабельным среди исходных образцов. Это подтверждается значительным увеличением SD PC1 внутри субъекта (парный t-критерий, P = 6.7e – 4) объединение исходных образцов и образцов обострения по сравнению только с исходными образцами, с наиболее глубокими изменениями в центре Лестера (дополнительный рисунок S7B онлайн).

Рисунок 2

Дисбиоз микробиома мокроты. (A) Диаграмма рассеяния ПК1 всех образцов в пределах каждого субъекта в каждом центре. Были включены только пациенты с как минимум двумя исходными образцами и одним образцом обострения. Образцы обострения выделены красным. Графики прямоугольных усов показывают распределение базовых PC1 в пределах каждого субъекта.Полосы достоверности указывают 95% доверительный интервал для средних исходных значений PC1 для каждого субъекта. Обострения за пределами доверительных интервалов — это те, которые сопровождаются значительным дисбактериозом (абсолютный Z-балл> 2, P <0,05). (B) Графики прямоугольных усов, показывающие изменения FEV -1 , FVC и CAT между обострениями дисбактериоза и недисбиоза и между четырьмя подгруппами обострений, классифицированных по дисбактериозу и уровню эозинофилов в крови. Планки погрешностей находятся в пределах 1,5 IQR от верхнего и нижнего квартилей. FEV 1 , объем форсированного выдоха за одну секунду; ФЖЕЛ, форсированная жизненная емкость легких; PC1, первая главная координата.

Оценив временную изменчивость микробиома мокроты на исходном уровне, мы измерили дисбактериоз обострения как Z-балл, который измеряет, насколько его PC1 отклоняется от всех исходных PC1 у одного и того же человека. В общей сложности 49 обострений (из 119 обострений с Z-баллом, 41,2%) были идентифицированы как состояние выраженного дисбактериоза с абсолютным Z-баллом более 2 (P <0,05, рисунок 2A; дополнительный рисунок S7C онлайн). В большинстве этих обострений микробиом мокроты изменялся от сбалансированного к более предвзятому с преобладанием одного или нескольких таксонов с уменьшенным альфа-разнообразием (дополнительный рисунок S8 онлайн).Бактериальные роды Veillonella , Cronobacter и Haemophilus были среди ключевых таксонов, связанных с дисбактериозом (дополнительный рисунок S9 онлайн). Среди всех подтипов обострений бактериальные обострения имели наибольшее количество событий дисбиоза, чем другие подтипы (дополнительный рисунок S7C онлайн), с оговоркой, что фенотип не может быть определен для 21 из 49 обострений из-за отсутствия данных.

Для обострений со значительным дисбактериозом или без него мы сравнили тяжесть обострения, определяемую изменением функции легких и симптомов, по сравнению с последним исходным измерением.Мы обнаружили незначительно большее уменьшение объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV 1 ) и форсированной жизненной емкости легких (FVC), а также большее увеличение показателя CAT для обострений с дисбактериозом по сравнению с таковыми без него (рисунок 2B). Такие тенденции были в целом последовательными в каждом центре, за исключением тенденции разворота FVC в Манчестере, которая имеет меньший размер выборки (онлайн-дополнительный рисунок S10A). Кроме того, Z-оценка обострения положительно коррелировала, хотя и незначительно, с изменениями FEV 1 и FVC и отрицательно коррелировала с изменением оценки CAT (онлайн-дополнительная цифра S10B), предполагая, что чем более дисбиотическим было обострение, чем тяжелее может быть клинический исход.Поскольку изобилие эозинофилов является еще одним важным фактором обострений ХОБЛ, мы переклассифицировали обострения по показателям дисбактериоза и эозинофилов в крови. Это позволило выявить четыре подгруппы обострений, в которых преобладающими признаками являются дисбактериоз и / или высокий уровень эозинофилов в крови (> 3 × 10 8 клеток / л). Обострения как с дисбиозом, так и с высоким уровнем эозинофилов характеризовались наибольшими изменениями FEV 1 (статистически значимо, ANOVA P = 0,02), FVC и CAT, тогда как обострения без дисбактериоза и высокого уровня эозинофилов были связаны с наименьшими из таких изменений ( рисунок 2B).

Частота обострений, связанная с временной изменчивостью микробиома мокроты

Затем мы попытались количественно оценить временную изменчивость микробиома мокроты у субъектов, используя показатели, описанные Flores et al. 20 Были включены только субъекты с минимум тремя образцами. Изменчивость микробного альфа-разнообразия была обозначена как коэффициент вариации Шеннона для образцов в пределах каждого субъекта. Вариабельность бета-разнообразия рассчитывалась как медиана попарных расстояний UniFrac для выборок в пределах каждого субъекта.У разных субъектов наблюдался широкий диапазон временных вариаций альфа- и бета-разнообразия (рис. 3А). Мы отметили, что вариация альфа- и бета-разнообразия среди лондонских испытуемых была значительно ниже, чем у Лестера или Манчестера (t-тест, P <0,001). Как и ожидалось, вариации альфа- и бета-разнообразия были значительно выше у пациентов с обострениями дисбактериоза, чем у пациентов без них (t-тест, P <0,01).

Рисунок 3

Временная изменчивость микробиома мокроты.(A) Временная изменчивость микробного альфа (коэффициент вариации Шеннона) и бета-разнообразия (медиана попарно взвешенных расстояний UniFrac) для каждого субъекта. Были включены только субъекты с минимум тремя образцами. Пациенты с обострениями дисбактериоза выделены желтым цветом. (B) Графики прямоугольных усов, показывающие частоту обострений у субъектов в разных квартильных группах временной изменчивости альфа- и бета-разнообразия, при этом первый квартиль определяется как «низкий», второй и третий квартили — как «средний», а четвертый квартиль — как « высокая’.(C) Графики прямоугольных усов, показывающие временную изменчивость альфа- и бета-разнообразия у субъектов с разными классами частоты обострений. Количество образцов указано в скобках под каждой подгруппой на графике «коробчатые усы». Планки погрешностей находятся в пределах 1,5 IQR от верхнего и нижнего квартилей. Тест дисперсионного анализа на временную изменчивость альфа- и бета-разнообразия: *** прил. P <0,001; ** прил. P <0,01; * прил. Р <0,05.

Мы построили GLM для поиска клинических характеристик, связанных с временной изменчивостью микробиома мокроты.Для каждого субъекта был включен набор из 14 демографических и исходных клинических переменных. Центр, соотношение FEV 1 / FVC и количество обострений в год (до визита для отбора проб, называемого здесь историческими обострениями) были значимыми факторами для вариации альфа-разнообразия у всех субъектов (таблица 3). При реконструкции GLM для каждого центра количество исторических обострений в год было значительным для субъектов Лондона и Лестера. Кроме того, центр и историческое количество обострений в год были в значительной степени связаны с вариациями бета-разнообразия по всем предметам (таблица 2).Наблюдалась непрерывная тенденция к уменьшению исторического числа обострений в год у субъектов с большим разбросом бета-разнообразия (рисунок 3B). Аналогичным образом, наблюдалась непрерывная тенденция к снижению вариации бета-разнообразия в отношении субъектов с более высоким историческим числом обострений в год (ANOVA, P <0,05, рисунок 3C). Аналогичные тенденции наблюдались в каждом центре (дополнительная диаграмма S11 онлайн) и только для временной изменчивости исходных микробиомов (дополнительная диаграмма S12 онлайн), хотя связь базовой изменчивости микробиома не была статистически значимой (изменчивость бета-разнообразия: P = 0.088, изменчивость альфа-разнообразия: P = 0,249).

Таблица 3

Список демографических и исходных клинических переменных, значимо связанных с временной изменчивостью микробного альфа- и бета-разнообразия среди субъектов

Обсуждение

Независимый от культуры анализ выявил ранее недооцененную сложность бактериального сообщества легких, что изменило наше понимание Этиология ХОБЛ.11–15 23–26 Наше исследование выявляет разнообразный микробиом мокроты у пациентов с COPDMAP и дополнительно подтверждает связь микробиома с конкретными фенотипами обострения.Мы также подробно показываем временные вариации микробного сообщества мокроты у субъектов и определили потенциальные новые взаимосвязи вариации микробиома с прогрессированием заболевания пациента.

Одним из преимуществ нашего исследования является лонгитюдная выборка при нескольких посещениях базового уровня и при обострении по сравнению с большинством предыдущих исследований, в которых был сделан один снимок обострения. Хорошо известно, что микробиом легких по своей природе изменчив и формируется балансом экологических факторов, таких как иммиграция и устранение микробов.10 Во время обострений баланс нарушается из-за дисрегуляции иммунного ответа хозяина и воспаления, приводящего к дальнейшим микробным изменениям или дисбактериозу. Следовательно, для точного определения степени дисбактериоза, связанного с заболеванием, необходимо сначала выявить нормальные нарушения микробного состава. Наше исследование подчеркивает важность учета временной изменчивости микробиома для понимания значимости микробного дисбиоза при обострениях ХОБЛ.

Оценивая временные изменения микробиома мокроты, мы определили подмножество обострений, характерным для которых является значительный дисбактериоз.При этих обострениях состав микробиома переместился от очень разнообразного микробного сообщества к менее разнообразному, характеризующемуся преобладанием только одного или нескольких родов. Эти обострения дисбактериоза, по-видимому, являются основным источником микробных временных вариаций и связаны с еще большим ухудшением состояния здоровья и снижением жизненной емкости легких. Насколько нам известно, это первое свидетельство того, что респираторный дисбиоз связан с повышенной тяжестью обострения ХОБЛ, хотя сила этой связи слаба и требует дальнейшего подтверждения в дополнительных когортах и ​​с помощью других мер тяжести заболевания.Изменение условий окружающей среды при обострениях может нарушить состав микробного сообщества легких, 29 30 что, в свою очередь, вызывает дисрегулируемый иммунный ответ хозяина за счет бактериальных метаболитов и вирулентных факторов, что приводит к устойчивому циклу повреждений с ускоренным ухудшением функции легких31. является причиной или следствием повышенной тяжести обострения и каким образом этот дисбаланс влияет на воспалительные пути хозяина — это новые вопросы, которые повлияют на то, как мы понимаем и лечим обострения ХОБЛ.

Недавно было подчеркнуто, что не все обострения ХОБЛ одинаковы. 32 Наши результаты предполагают существование подгрупп обострений, связанных со значительным микробным дисбиозом или повышенной эозинофилией или без них. Важно отметить, что эти подгруппы, вероятно, отражают фундаментальные различия в их иммунопатогенезе, приводящие к обострениям, и поэтому могут потребоваться альтернативные терапевтические подходы. Интересно, что наиболее серьезные обострения наблюдались в небольшой подгруппе, у которой были доказательства бактериального дисбиоза в сочетании с эозинофильным воспалением.Возможно, что этой группе могут потребоваться такие вмешательства, как антибиотики и стероиды (например, преднизолон) для борьбы как с бактериями, так и с эозинофильным воспалением, тогда как для тех, у кого нет бактериального дисбиоза или эозинофильного воспаления, эти методы лечения могут не потребоваться. Наши результаты, возможно, устанавливают новую парадигму стратификации обострений ХОБЛ в соответствии с измерениями дисбактериоза и эозинофилов, которые могут быть информативными при выборе будущих индивидуализированных терапий. Дальнейшие усилия по выявлению биомаркеров для этих подгрупп в более крупных популяциях могут помочь уточнить подтипы обострения в направлении клинического лечения, специфичного для фенотипа.

Мы обнаружили значительно меньшую частоту обострений в анамнезе у субъектов с более высокими временными вариациями микробного бета-разнообразия. При ХОБЛ существует подгруппа частых обострений, которые особенно подвержены повторяющимся обострениям независимо от других факторов риска. 33 34 Таким образом, низкая временная изменчивость микробиома мокроты может быть предиктивным фактором фенотипов частых обострений. Мы заметили, что увеличение частоты обострений было связано со снижением вариабельности бета-разнообразия микробиома.Эта тенденция была статистически значимой при анализе всех образцов микробиома, но не значимой для подгруппы, состоящей только из исходных образцов. Следовательно, предсказуемость вариабельности микробиома мокроты для частоты обострений по-прежнему требует дальнейшей проверки в более крупных продольных когортных исследованиях.

Важным новшеством нашего исследования является наличие трех уникальных учебных центров. Все образцы обрабатывались в центральной лаборатории, что сводит к минимуму вариации микробиома из-за различий в протоколах экспериментов.Интересно, что наблюдалась значительная разница во временной изменчивости микробиома среди субъектов в трех центрах, хотя их общие профили микробиома были очень похожи. Факторы, объясняющие различия между центрами, могут включать различия в частоте клинических посещений и соблюдении лекарств, хотя у нас нет сравнительных данных по центрам, чтобы предложить конкретные причины. Наше исследование предполагает, что влияние демографических данных и клинических процедур на микробное сообщество легких необходимо широко учитывать в будущих исследованиях.

В нашем исследовании есть несколько оговорок. Во-первых, только часть бактериального гена 16S рРНК была секвенирована для характеристики микробной популяции как здесь, так и в предыдущих исследованиях микробиома легких.11–14 Таким образом, разрешение недостаточно, когда речь идет о характеристике микробиома на уровне видов, тогда как экологическая и функциональное взаимодействие отдельных видов или штаммов может быть важным в этиологии основного заболевания. Во-вторых, несмотря на большой размер когорты, продольная выборка остается относительно разреженной для многих субъектов с вариациями в сроках их посещения для выборки.Дальнейшие усилия по характеристике метагеномов дыхательных путей в более регулярно и интенсивно наблюдаемой когорте пациентов вместе с мультиомным профилированием хозяина обещают дать более полную картину внутренней изменчивости микробиома легких и ее последствий для неоднородности заболевания.

Таким образом, наше исследование выявило динамический во времени микробиом мокроты у субъектов с ХОБЛ, у которых микробный дисбиоз в обострениях, особенно в сочетании с эозинофильным воспалением, был связан с увеличением тяжести обострения.Наши результаты подчеркивают важность учета временной изменчивости микробиома мокроты при гетерогенности ХОБЛ и его потенциал в качестве биомаркера для более точного лечения ХОБЛ.

Благодарности

Мы благодарим пациентов за участие в этом исследовании.

Дисбиоз и микробиота лошадей

Дисбиоз относится к глубокому дисбалансу микробиоты кишечника, который ускоряет изменения в нормальном состоянии здоровья и функции желудочно-кишечного тракта.У лошадей это может проявляться колитом, ламинитом, коликами и другими клиническими ситуациями. Кроме того, результаты недавних исследований показывают, что более тонкие изменения в микробной популяции лошади встречаются еще чаще. и могут иметь последствия для здоровья. При этом интерес к кишечной микробиоте как в ветеринарии, так и в исследованиях на людях возобновляется, поскольку обнаруживаются связи с иммунной системой, неврологической системой и метаболизмом глюкозы.

Ветеринарная медицина лошадей давно осознала важность микробиоты для здоровья лошади, в переваривании волокнистой пищи и влияние нарушений на микробиоту, вызывающих такие заболевания, как колит и ламинит.Теперь также исследуются связи с такими заболеваниями, как метаболический синдром лошадей.

Общие сведения о микробиоте и здоровье лошадей

Микробиом кишечника лошади состоит из бактерий, архей и эукарий, ( простейших и грибов). На этот состав влияют такие факторы, как генетика хозяина, диета, окружающая среда и изменения гомеостаза кишечника (Martin et al , 2017).

У лошадей микробиом необходим для переваривания клетчатки.Многие из бактерий, участвующих в этом процессе, не охарактеризованы, однако, как известно, виды Firmicutes и Fibrobacteres используют целлюлазы для разложения целлюлозы, тогда как виды Bacteroides (например, Prevotella ) могут разлагать пектины и использовать сахаролитические процессы для разложения гликанов, таких как гемицеллюлоза. .

В результате этого процесса образуются летучие жирные кислоты (ЛЖК), которые затем преобразуются в источники энергии. Микробиом также отвечает за выработку некоторых витаминов для лошади, особенно витамина К, и некоторых витаминов группы В, таких как фолиевая кислота.

Появляются доказательства того, что микробиота участвует не только в переваривании пищи. Фактически, микробиом и различные побочные продукты метаболизма самих организмов также взаимодействуют с иммунной системой, а также участвуют в различных аспектах нормального метаболизма, таких как цикл трикарбоновых кислот, рециркуляция желчных кислот и глюкозо- петля обратной связи с инсулином.

Известно, что крупномасштабные нарушения кишечной микробиоты (дисбактериоз) лошади возникают после внезапного изменения рациона и особенно очевидны после перегрузки зерном, но менее масштабные нарушения также могут возникать при небольших изменениях в рационе и в результате диеты, богатые сложными углеводами, такими как зерно.

Колит, вызванный антибиотиками, также является широко известной формой дисбактериоза.

В исследованиях на мышиной модели исследователи обнаружили связь между материнской микробиотой (в частности, некоторыми бактериями) и аномальным развитием мозга плода, вызванным материнской иммунной системой.

Это открытие подтверждает вероятную важность кишечной микробиоты для здоровья и болезней для всех видов млекопитающих.

Новые исследования микробиоты лошадей

В области лошадей ведутся следующие исследования:

  • Классификация микробиома лошади e.г. Проект по микробиому лошадей.
  • Влияние диеты на микробиом и влияние на здоровье лошади в долгосрочной перспективе.
  • Как микробиом меняется по мере того, как жеребята вырастают и становятся взрослыми, и каковы на это влияющие факторы.
  • Как стрессовые факторы, такие как тренировки, путешествия, жеребенок, анестезия и хирургическое вмешательство, влияют на микробиом?
  • Как противомикробные и антигельминтные средства влияют на микробиом?

Результаты этого исследования еще не окончательны, но известно, что существует большое количество индивидуальных вариаций в микробиоте лошадей и что «стандартной» микробиоты может не существовать.Однако есть некоторые общие закономерности: виды Firmicutes и Bacteroides составляют основную часть микробиоты, но их процентное содержание значительно различается. См. Таблицу 1.

Таблица 1

Классификация родов бактерий, идентифицированных в заднем кишечнике лошади, с использованием методов секвенирования (из Julliand et al , 2016).

PHYLUM КЛАСС ЗАКАЗ СЕМЕЙСТВО РОД
Firmicutes
(20-59%)
Bacilli Lactobacillales Streptococcaceae Streptococcus
Lactobacillaceae Lactobacillus
Bacillales Bacillaceae Bacillus
Solibacillus
Клостридия Клостридия Клостридия
Clostridaceae Clostridium Sarcina
Eubacteriaceae Eubacterium
Lachnospiraceae Butyrivibrio и Pseudobutyrivibrio
Ruminococcaceae Ruminococcus and Sporobacter
Erysipelotrichaceae Erysipelotrichales Erysipelotrichaceae
Negativicutes Selenomonadales Acidomonoccaceae
Veillonellaceae Megasphaera, Mitsuokella и Veillonella
Bacteroidetes
(2-65%)
Bacteroidia Bacteroidales Porphyromonadaceae
Prevotellaceae Prevotella
Rikenellaceae
Sphingobacteria Sphingobacteriales
Протеобактерии
(0-14%)
Бета-протеобактерии Burkholderiales Alcaligenaceae и Oxalobacteraceae
Дельта-протеобактерии
Гамма-протеобактерии Aeromonadales Succinivibrionaceae
Enterobacteriales Enterobacteriaceae Serratia
Pasteurellales Pasteurellaceae Actinobacillus
Pseudomonadaceae Pseudomonas
Verrucomicrobiae
(0-24%)
Verrucomicrobiae Verrucomicrobiales Verrucomicrobiaceae
Akkermansiaceae Akkermansia
Спирохеты
(1-9%)
Спирохеты Spirochaetales Spirochaeteceae Treponema
Fibrobacteres
(1-7%)
Fibrobacteria Fibrobacterales Fibrobacteraceae Fibrobacter
Актинобактерии
(0-2%)
Актинобактерии Coriobacteriales Coriobacteriaceae Бифидобактерии
Tenericutes Mollicutes Anaeroplamatales Anaeroplasmataceae
Mycoplamatales Incertae sedis

Патофизиология микробиома лошадей и взаимосвязь болезней

На сегодняшний день нам известно лишь немного о степени патологического воздействия несбалансированной микробиоты.

Колит

Изменения микробиоты кишечника вызывают воспаление слизистой оболочки кишечника и дисфункцию клеток, что может привести к диарее, повреждению кишечника и системному воспалению и инфекции.

Бактериальные виды Lachnospiraceae и Ruminococcaceae (тип Firmicutes) были связаны со здоровьем кишечника у других видов млекопитающих, и было обнаружено, что их численность значительно ниже у лошадей с диареей.

Также было обнаружено, что

видов Actinobacteria и Spirochetes уменьшаются у лошадей с идиопатическим колитом, тогда как виды Fusobacteria увеличиваются.

Роль, которую играют эти бактерии, наряду с более известными причинами колита, такими как Salmonella и Clostridium difficile , пока неизвестна.

Колики

Микробиота вырабатывает газ в качестве побочного эффекта метаболических процессов, и это может повлиять на развитие газовых колик, в том числе больших перекрутов толстой кишки. На перистальтику кишечника также могут влиять побочные продукты метаболического процесса микробов.

Немногие исследования показали прямую связь между определенными микробными нарушениями и коликами; однако при исследовании беременных кобыл было обнаружено, что при обнаружении изменений в микробиоте у кобылы значительно чаще развиваются колики (Weese et al. 2015). В исследовании Виз и его команда говорят: «Связь между Firmicutes (особенно Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) и Proteobacteria и развитие колик может привести к мерам по прогнозированию и предотвращению колик (у послеродовых кобыл).”

Ламинит

Ламинит давно ассоциируется с изменениями в питании, такими как употребление сочной травы и переизбыток зерна. Взаимодействие между дисбактериозом, воспалением кишечника и развитием ламинита хорошо изучено, однако точные детали того, имеют ли определенные штаммы бактерий большее влияние, пока неизвестны.

Язвенная болезнь желудка

С тех пор, как Helicobacter были обнаружены, что бактерии участвуют в патологии язв желудка у людей, подозревается микробное влияние на лошадей.Роль бактерий и то, как диета может вызвать или предотвратить язву желудка, является областью постоянных исследований.

Метаболический синдром лошадей (EMS)

Связь между ожирением, нарушениями регуляции глюкозы и микробиотой интенсивно исследуется на людях, что привело к аналогичным исследованиям на лошадях с EMS. Одно исследование на данный момент показало, что у лошадей с EMS уменьшилось микробное разнообразие. Взаимодействие между микробиотой и метаболизмом и эндокринной системой хозяина очень сложное.

Клиническая картина дисбактериоза у лошадей

Клинические признаки дисбактериоза разнообразны и зависят от пораженной области кишечника и острого или хронического характера нарушения микробиоты, а также от того, какие бактерии играют важную роль (или не играют защитной роли).

Известных клинических признаков дисбактериоза:

Колики Вздутие живота
Повышенная подвижность
Илеус
Колит Диарея
Повышенная подвижность
Илеус
Вздутие живота
Системное воспаление Заложенность слизистой оболочки или токсические изменения
Ламинит
Тахикардия
Лихорадка и т. Д.

Клинические признаки, которые потенциально могут быть связаны с дисбактериозом:

Диагностика дисбактериоза у лошадей

Окончательно диагностировать дисбактериоз на данный момент непросто.

Возбудитель колита может быть идентифицирован с помощью посева или ПЦР в образцах кала или биопсии кишечника и скрининга на токсины в кале.

В случае диареи положительный клинический ответ на лечение антибиотиком или трансфаунацию кишечного содержимого / фекалий здоровой лошади может дать серьезные основания полагать, что причиной является дисбактериоз.

Для всех других болезней, где точная связь микробиоты с заболеванием неизвестна, диагноз на данный момент невозможен — однако это, вероятно, изменится в будущем.

Тесты, которые помогают выявить дисбактериоз и его побочные эффекты, такие как воспаление кишечника и заболевание кишечника, могут включать:

  • Анализ кала на скрытую кровь, такой как SUCCEED Fecal Blood Test, который представляет собой скрининговый тест, используемый ветеринарами для выявления антител к гемоглобину и альбумину в образце фекалий лошади.Этот тест помогает диагностировать кровопотерю передней и задней кишки или одновременную потерю крови в передней и задней кишке.
  • Биопсия кишечника или прямой кишки
  • ПЦР-панелей для скрининга:
    • Любое очевидное изменение микробного профиля (эти профили в настоящее время недоступны)
    • Наличие патологических агентов (бактериальных, вирусных, глистных)

Лечение дисбактериоза у лошадей

Лечение дисбиоза может быть сложным, поскольку могут быть некоторые врожденные / генетические вариации в том, как хозяин взаимодействует с микробиотой, которая определяет общий микробный профиль отдельной лошади.

Пробиотики, или «хорошие» живые микроорганизмы, пока не показали значительных преимуществ. Однако было показано, что трансфаунация фекалий значительно улучшает здоровье кишечника, например, у лошадей с хронической диареей.

Пребиотики являются источником питательных веществ для кишечных микроорганизмов и, таким образом, могут способствовать росту полезных бактерий. Пребиотики могут включать фруктоолигосахариды (FOS), ксилоолигосахариды (XOS), полидекстрозу, олигосахариды маннона (MOS), галактоолигосахариды (GOS), пектин и псиллиум.

Профилактика дисбактериоза у лошадей

Поддержание здоровой функции кишечника, вероятно, имеет решающее значение для предотвращения дисбактериоза.

Диета, состоящая преимущественно из грубых кормов высокого качества, очень важна, и изменения в диете всегда следует производить медленно. У тех пород лошадей, которые развились на диете более низкого качества или которые иным образом склонны к проблемам с пышной зеленой травой, придерживайтесь преимущественно сенной диеты.

Сведите к минимуму количество зерна, скармливаемого лошадям, и, по возможности, добавляйте высококачественные масла в качестве альтернативного источника энергии.

Список литературы

Джуллианд В. и Гримм П. (2016) Симпозиум по видам лошадей: Микробиом задней кишки лошади: история и современные знания. Журнал зоотехники.

Мартин, Э.Дж. et al. (2017) Нормальные вариации и изменения со временем в кишечном микробиоме лошади. Абстрактный. Journal of Equine Veterinary Science, 52, стр. 60.

Weese, S. (2017) Роль микробиоты лошадей в здоровье и болезнях. Материалы конференции ACVIM.

Виз, Дж. С., Холкомб, С. Дж., Эмбертсон, Р. М., Курц, К. А., Ресснер, Х. А., Джалали, М., и Висмер, С. Е. (2015). Изменения фекальной микробиоты кобыл предшествуют развитию послеродовой колики. Ветеринарный журнал лошадей, 47 (6), 641-649.

Дисбактериоз кишечника является обычным явлением при системном склерозе и связан с желудочно-кишечными и внекишечными особенностями заболевания

@article {3344c84e32c94ae7a631946ab5306518,

title = «Кишечный дисбактериоз часто встречается при системном склерозе и 9000 экстраинтестинальных заболеваниях, связанных с 9000 экстраинтестинальных заболеваний, связанных с 9000 экстраинтестинальными заболеваниями. = «Предпосылки: Последние данные свидетельствуют о связи между аутоиммунитетом и микробным составом кишечника при нескольких ревматических заболеваниях, включая системный склероз (SSc).Целью этого исследования было изучить распространенность дисбактериоза кишечника при СС и охарактеризовать пациентов, страдающих этим потенциально иммуномодулирующим отклонением. Методы: это исследование включало 98 последовательных пациентов, получавших стационарную помощь. Образцы стула анализировали на состав кишечной микробиоты с использованием проверенного теста на микробиоту на основе генома (GA-map {\ texttrademark} Тест на дисбактериоз, генетический анализ, Осло, Норвегия). Дисбактериоз кишечной микробиоты был обнаружен в соответствии с этим стандартизированным тестом.Пациенты были обследованы на предмет желудочно-кишечных и внекишечных проявлений ССД с помощью клинических, лабораторных и радиологических методов, включая кинерадиографию пищевода, универсальный инструмент скрининга недоедания (MUST), уровни транстиретина в плазме (маркер недоедания) и фекального (F-) кальпротектина ( маркер воспаления кишечника). Результаты. Большинство (75,5%) пациентов страдали дисбактериозом. Дисбиоз был более тяжелым (rs = 0,31, p = 0,001) и более частым (p = 0,013) у пациентов с нарушением моторики пищевода.Дисбиоз также был более выражен у пациентов с аномальными уровнями транстиретина в плазме (p = 0,045) или дефицитом питательных микроэлементов (p = 0,009). Из 19 пациентов с риском недоедания согласно MUST у 18 был дисбактериоз. И наоборот, из 24 пациентов с отрицательным результатом теста на дисбактериоз только у одного был риск недоедания. Среднее значение ± SEM уровни F-кальпротектина составили 112 ± 14 и 45 ± 8 мкг / г у пациентов с положительным и отрицательным тестом на дисбактериоз, соответственно. Дисбактериоз был более тяжелым у пациентов с телеангиэктазиями кожи (p = 0.020), точечные рубцы (p = 0,023), фиброз легких (p = 0,009) и повышенные маркеры воспаления в сыворотке (p <0,001). Однако дисбактериоз не коррелировал с возрастом, продолжительностью заболевания, подтипом заболевания или степенью фиброза кожи. Выводы: в этом поперечном исследовании дисбактериоз кишечника был обычным явлением у пациентов с ССД и был связан с желудочно-кишечной дисфункцией, недоеданием и некоторыми воспалительными, фиброзными и сосудистыми внекишечными особенностями СС. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить потенциальную причинную связь взаимодействия кишечного микроба с хозяином при этом аутоиммунном заболевании.",

keywords =» Дисбактериоз, желудочно-кишечный тракт, микробиом, системный склероз «,

author =» Кристофер Андр {\ ‘е} Ассон, Зайд Альрави и Анита Перссон и Дж. nsson and Jan Marsal «,

год =» 2016 «,

месяц = ​​ноя,

день =» 29 «,

doi =» 10.1186 / s13075-016-1182-z «,

language =» английский «,

volume =» 18 «,

journal =» Исследования и терапия артрита «,

issn =» 1478-6354 «,

publisher =» BioMed Central (BMC) «,

number =» 1 » ,

}

Плохой рост у младенцев с МВ, связанный с дисбалансом кишечной микробиоты в исследовании

Дисбаланс микробов, заселяющих кишечник младенцев с муковисцидозом (МВ), влияет на их рост в течение первого года жизни.

Это открытие было подробно описано в исследовании «Дисбактериоз кала у младенцев с муковисцидозом связан с ранним нарушением линейного роста», опубликованном в журнале Nature Medicine .

Большинство младенцев с МВ имеют низкий линейный рост (длину тела к возрасту) в течение первых 12 месяцев жизни, что также влияет на развитие их легких. Предыдущие исследования обнаружили связь между более слабым линейным ростом у этих младенцев и ухудшением дыхательной функции и выживаемостью в долгосрочной перспективе.

По оценкам, 85% младенцев с МВ также имеют внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы — дефицит ферментов поджелудочной железы, необходимых для правильного переваривания пищи. Эта недостаточность является причиной воспаления желудочно-кишечного тракта, проблем с пищеварением и плохого усвоения питательных веществ, что может привести к плохому увеличению веса.

Эти желудочно-кишечные симптомы также могут способствовать так называемому дисбактериозу кишечника — дисбалансу популяций микробов, естественным образом присутствующих в кишечнике.Популяции кишечных микробов (также называемые микробиотой) играют ключевую роль в росте тела, собирая питательные вещества в кишечнике, регулируя метаболизм хозяина и производя вещества, которые влияют на уровень гормона роста.

Исследователи из Вашингтонского университета использовали образцы фекалий младенцев с МВ, чтобы исследовать возможную связь между их кишечной микробиотой и линейным ростом в возрасте от 3 до 12 месяцев.

В исследование были включены 207 младенцев с МВ с низкой или нормальной длиной тела и 25 здоровых младенцев соответствующего возраста, служивших в качестве контроля.У всех младенцев, начиная с 3-месячного возраста, были взяты пробы, чтобы определить, «выглядит ли развитие микробиоты схожей по траектории».

Результаты показали, что младенцы с МВ в возрасте 4 месяцев имели меньшее разнообразие видов бактерий в образцах фекалий в целом, чем здоровые младенцы. Это бактериальное разнообразие улучшилось у детей с МВ в течение первого года жизни, но в меньшей степени, чем было очевидно в контрольной группе.

В тот же период было обнаружено, что пропорции между различными группами бактерий у младенцев с МВ были разными по сравнению со здоровыми младенцами.В частности, относительная численность Proteobacteria была выше у младенцев с МВ, а относительная численность Bacteroidetes была ниже. Предыдущие исследования показали, что мальабсорбция жира и воспаление связаны с обогащением в фекалиях Proteobacteria и истощением Bacteroidetes .

Доля групп бактерий, обнаруженных в образцах, также значительно различалась между младенцами с МВ с низким линейным ростом (более короткая длина) и младенцами с МВ с нормальным линейным ростом в возрасте 12 месяцев.В частности, младенцы с МВ меньшего роста имели более выраженный дисбактериоз (дисбаланс в популяциях кишечных микробов).

Затем исследователи использовали математическую модель, чтобы установить связь между возрастом младенца и его фекальной микробиотой. Используя этот метод, они увидели, что у младенцев с МВ в целом созревание фекальной микробиоты было отложено по сравнению с контрольной группой. Задержки созревания были особенно выражены у младенцев с МВ меньшего роста в возрасте 12 месяцев по сравнению с младенцами с этим заболеванием, но нормальной длины тела для этого возраста.

«Таким образом, низкая длина была связана с задержкой развития фекальной микробиоты у младенцев с МВ», — пишут исследователи.

Команда также обнаружила, что у младенцев с МВ меньше видов бактерий, участвующих в производстве короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) — молекул, которые, как известно, модулируют рост костей и тела.

«Эти результаты предполагают, что продукция SCFA кишечной микробиотой младенцев с CF может быть снижена по сравнению с таковой у младенцев без CF», — писали исследователи, предполагая, что «фекальный дисбиоз может способствовать неадекватному достижению длины, изменяя продукцию SCFA.”

Эта работа предполагает, что «терапия, направленная на устранение раннего фекального дисбиоза, демонстрируемого здесь у младенцев с МВ, восполнение SCFAs или регулирование их выработки (например, с помощью пребиотиков, как подтверждено недавним исследованием), может улучшить ранний рост, GI [желудочно-кишечного тракта] функции и долгосрочные исходы МВ », — заключили исследователи.

«Связь между фекальной микробиотой и малой длиной тела у младенцев с МВ», наблюдаемая в этом исследовании, должна быть проверена в работе на животных моделях и будущих испытаниях, добавили они.

Исследователи понятия не имеют, как выглядит здоровый микробиом кишечника

На первой странице результатов анализа кала Хайнца Купа полоса показывала, где он попадает в градиент от зеленого к красному. Надпись на немецком языке гласила: «Общий дисбактериоз». Куп был не в зеленых или даже желтых областях, а в тревожном оранжевом цвете. Это был плохой результат, но, по его словам, «я был в некотором роде счастлив».

Врачи не дали ему удовлетворительного ответа о его повторяющейся кровавой диарее и других проблемах с кишечником.Но Куп узнал на Facebook, что он может проверить свой микробиом кишечника — сообщество бактерий и других организмов, живущих в его желудочно-кишечном тракте, — чтобы найти проблемы. Куп заказал тест в немецкой лаборатории Медивере. Результаты показали, что его кишечные микробы были несбалансированными, и он думал, что это можно вылечить. Вскоре он попытается исправить этот дисбаланс, доставив домой свежие образцы стула друга, чтобы имплантировать его собственную толстую кишку.

Триллионы микробов, живущих на наших телах и в них, особенно в кишечнике, составляют наш микробиом.Как предположил один исследователь в 1970 году, микробы в нашем кишечнике не только замедляют работу фекалий, но и неразрывно связаны с нашим здоровьем. Кишечные микробы помогают нам переваривать пищу, вырабатывать важные витамины и не допускать попадания патогенов. За последнее десятилетие исследования микробиома резко расширились, поскольку исследователи пытались выявить сложные связи между нашими болезнями и постоянными микробами.

Сегодня, по крайней мере, 10 процентов опубликованных статей о микробиоме используют термин дисбиоз для описания изменений в микробиоме, считает Катаржина Хукс, вычислительный биолог, ныне работающий в Evotec, глобальной биотехнологической компании со штаб-квартирой в Германии.Некоторые ученые говорят, что этот термин полезен для сообщения о конкретном открытии, хотя они признают его ограничения. Другие ученые ненавидят это.

Проблема в том, что dys- означает нечто отрицательное: дисфункцию, дислексию, антиутопию. Дисбиоз предполагает не просто изменение, а плохое изменение. «Они подразумевают что-то несбалансированное или неправильное с нашим микробиомом», — говорит Фергус Шанахан, гастроэнтеролог и ученый-микробиом из Университетского колледжа Корка в Ирландии. Но в совершенно новой области исследования микробиома связи между кишечными бактериями и болезнями еще предстоит распутать.В большинстве случаев исследователи не знают, вредно ли изменение микробиома. Это может быть побочный эффект болезни. Это может быть адаптация наших кишечных насекомых к новым обстоятельствам. То, что кажется ненормальным, может быть нормальным.

Хукс, Шанахан и другие утверждают, что использование термина «дисбактериоз» является ошибкой не только научного общения, но и научного мышления. «В наши слова заложены предрассудки, — говорит Шанахан. Даже если ученые не собираются вводить своих читателей в заблуждение, «они на самом деле могут ввести себя в заблуждение.По мере того, как эта путаница дошла до общественности — отчасти через наборы для тестирования непосредственно потребителю — она ​​способствовала тому, что неисчислимое количество людей пытались сделать себе пересадку фекалий, что, по мнению исследователей, является потенциально опасным действием, не имеющим научной базы.

Проект «Микробиом человека» , запущенный в 2007 году, преследует высокие цели. Исследователи будут использовать новые технологии для детального анализа большого количества микробных сообществ, и полученные данные изменят наше понимание роли, которую наши постоянные жуки играют в здоровье и болезнях.В образцах, взятых у 300 здоровых людей, ученые изучили виды бактерий, гены и генные продукты. В начале этого года завершился второй этап проекта, который изучал микробиом при трех конкретных состояниях здоровья (беременность и преждевременные роды, воспалительное заболевание кишечника и начало диабета 2 типа). Всего в проекте накоплено 42 терабайта данных.

И все же выяснилось, что внутренне мы более разные, чем мы похожи. Среди всех этих данных не было ни универсального, ни нормального микробиома.Результаты показывают, что «существует огромное количество способов собрать микробиомы у людей, которые кажутся здоровыми», — говорит Роб Найт, исследователь микробиома из Калифорнийского университета в Сан-Диего, который работал над проектом «Микробиом человека».

Кроме того, при сравнении групп больных и здоровых людей может быть трудно определить, являются ли какие-либо различия в микробиоме причиной или следствием болезни. Ученые считают, что причиной болезни может быть разница в микробиоме.Но также возможно, что болезнь изменила микробиом. «Я думаю, что гораздо более захватывающе и гораздо более вероятно, что большинство этих изменений являются вторичными по отношению к болезни», — говорит Шанахан. Эти изменения могут даже быть подходящими способами для нашего тела реагировать на болезнь.

Есть и другие возможные объяснения. Найт приводит пример диабета 2 типа: некоторые различия в микробиомах диабетиков оказались вызваны метформином, распространенным лекарством от диабета. Или болезнь и изменение микробиома могут взаимно усиливать друг друга.В этом случае лечение микробиома «может не помочь вам выбраться из этого цикла», — говорит Найт. Вам все равно нужно лечить основное заболевание.

Некоторые эксперименты дали дразнящие намеки на случаи, когда микробы действительно могли находиться на месте водителя. В статье 2013 года исследователи имплантировали мышам кишечные микробы людей с ожирением и без него. «Беспроблемных» мышей выращивали в полностью стерильных условиях, поэтому у них не было собственных микробиомов. Когда мыши получали микробы от людей с ожирением, их собственный жир увеличивался примерно на 10 процентов.Исследование произвело фурор в новостях: «Микробы в кишечнике могут сделать вас толстым»; «Бактерии худых людей могут помочь в лечении ожирения»; «Кишечные бактерии« могут быть оружием ожирения ».

«Это очень интригующе, — говорит Найт, который был одним из авторов статьи, — но не устанавливает причинно-следственную связь у людей». Мыши — это не просто люди в миниатюре. Это было хорошо проиллюстрировано ранее проведенными исследованиями ожирения, в которых основное внимание уделялось гормону лептину. Когда ученые вводили лептин тучным мышам, они резко похудели.Но клинические испытания на людях провалились, потому что молекула не работает в нашем организме таким же образом.

В своей статье 2017 года Хукс и соавтор Морин О’Мэлли проанализировали более 500 журнальных статей о микробиоме, в которых использовалось слово «дисбактериоз». Они обнаружили, что более половины работ определили дисбактериоз как нарушение равновесия. Другими распространенными определениями были либо общее изменение, либо изменение определенного типа бактерий.

«Я пришел к выводу, что« дисбактериоз »- это заполнитель, — говорит Хукс.«Но, к сожалению, это еще и ленивый выбор».

Шанахан и его соавтор привели аналогичный аргумент в статье 2019 года. То же самое сделали Скотт Олесен и Эрик Альм из Массачусетского технологического института в 2016 году, назвав идею баланса в микробиоме «пережитком донаучной мысли», сродни уравновешиванию юмора. Олесен сейчас является научным директором OpenBiome, некоммерческого банка стула, который собирает и обрабатывает донорские фекалии для использования врачами и исследователями. Он говорит, что он и Альм были разочарованы тем, как другие исследователи говорили о дисбактериозе.

«Ничего подобного, — говорит Олесен.

Тем не менее, некоторые исследователи считают, что дисбактериоз — хорошее слово, которое используется слишком широко. У них нет проблем с использованием этого термина в своих статьях при определенных условиях. Например, Андреас Боймлер, микробиолог из Калифорнийского университета в Дэвисе, не уклоняется от этого слова. Он считает, что микробиом кишечника является рычагом иммунной системы, задача которого — не допускать проникновения патогенов. Он определяет дисбактериоз функционально как неспособность этой иммунной руки защитить хозяина, независимо от того, какие виды бактерий присутствуют.

Пурна Кашьяп, гастроэнтеролог и ученый-микробиом из клиники Майо в Миннесоте, также публикует статьи о дисбактериозе, хотя он говорит, что ему не нравится, когда это слово «используется для описания любых изменений в микробиоме». Кашьяп утверждает, что любой здоровый человек имеет здоровый микробиом. Его собственное определение дисбактериоза немного отличается от определения Боймлера: это когда «микробное сообщество нарушается таким образом, что оказывает пагубное влияние на хозяина», — говорит он. Например, в недавней статье Кашьяп и другие обнаружили, что у некоторых пациентов с диареей были характерные кишечные микробные сообщества.Когда фекалии этих пациентов были трансплантированы мышам, свободным от микробов, мыши были более уязвимы для заражения Clostridioides difficile , патогеном, широко известным как C. diff , который вызывает полмиллиона заболеваний в год только в США.

«Есть очень мало болезней, для которых установлена ​​какая-либо причинная связь с точки зрения микробиома», — говорит Кашьяп. Но когда исследовательские статьи или новостные статьи провозглашают связь между заболеваниями и дисбактериозом, он говорит, что «пациенты хотят проверить свой микробиом и посмотреть, есть ли у них дисбактериоз.”

Поскольку потенциальные эффекты трансплантации фекальной микробиоты (FMT) настолько плохо изучены, единственный способ получить такую ​​трансплантацию от врача в Соединенных Штатах — это если у вас рецидивирующий C. diff , для которого трансплантация фекалий почти чудесна, или являются частью клинического исследования. Это означает, что пациенты в США, которые хотят, чтобы врачи проверяли или лечили их микробиомы, могут быть разочарованы.

В течение многих лет Линдси Калверли, 34-летняя жительница Калифорнии, страдала от проблем с пищеварением, которые затрагивали все аспекты ее жизни.Врачи не смогли дать ей объяснений. Но она подозревала, что с ее микробиомом что-то не так, и генетические тесты ее стула, которые она заказывала у нескольких компаний, казалось, подтвердили ее беспокойство. (Несколько компаний предлагают секвенирование стула; в их число входят Viome, Thryve и Diagnostic Solutions Laboratory, которая продает тест под названием GI-MAP. Стоимость варьируется от менее 100 до более 400 долларов.)

«Я сделал, наверное, пять или шесть различных анализов кала, которые так или иначе определили определенный уровень дисбактериоза», — говорит Калверли.«Иногда это заросли, иногда подрост, иногда просто неправильный баланс». В конце концов, она решила попробовать заново сбалансировать свой микробиом. Она связалась с частным продавцом во Флориде, который взимает 80 долларов за шесть унций отфильтрованных фекалий. Двенадцать сотен долларов спустя Калверли прибыл пакет с фекалиями, замороженными и на сухом льду. Это было 14 процедур — максимум, который она могла себе позволить в то время.

Шанахан отмечает, что, хотя избыточный бактериальный рост, как и в тестах Калверли, является признанным медицинским явлением, он происходит в тонкой кишке, а не в толстой кишке, и не может быть диагностирован по фекалиям.Как и Кашьяп, он также получал запросы пациентов на пересадку фекалий для лечения их микробиомов. Для таких людей, как Калверли, которые отчаянно нуждаются в помощи и разочарованы отсутствием ответов от врачей, чужие испражнения могут показаться многообещающими.

В США единственный способ получить трансплантат фекалий от врача — это диагностировать рецидивирующую инфекцию бактериями C. diff (показано здесь) или участвовать в клинических испытаниях. За пределами кабинета врача многие люди пробуют пересадку стула своими руками. CDC / Lois S. Wiggs

В январе Кашьяп присоединился к консультативному совету uBiome, одной из компаний, предлагающих секвенирование микробиома. Он присоединился «именно по этой причине, — говорит он, — чтобы посоветовать им, как сделать их подход к отчетности более научным и прозрачным». В отчетах компании пользователям сообщается обо всех типах бактерий в стуле, выходящих за пределы «нормального» диапазона, а также о заболеваниях, с которыми эти бактерии связаны. В образце отчета от uBiome, например, говорится, что пациент находится в группе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний из-за «низкого» уровня Alloprevotella .

«Это вызывает беспокойство у пациентов», — говорит Кашьяп, добавляя, что он неоднократно выражал свои опасения uBiome. Сейчас это может быть спорный вопрос. Этой весной ФБР провело обыск в офисе uBiome, изучая такие методы, как многократное выставление счетов пациентам без их согласия. С тех пор компания объявила о банкротстве и планирует закрыться.

Проект

American Gut, финансируемый за счет краудфандинга проект по каталогизации глобального микробного разнообразия под названием «Проект микробиома Земли», также секвенирует микробную ДНК в стуле и предлагает данные о том, как участники сравниваются с другими.«Мы очень стараемся объяснить им, что ожидаются вариации, и объяснить им, что это не клинический тест», — говорит Найт, соучредитель American Gut. Он рассматривает это как проект гражданской науки; в прошлом году были опубликованы результаты более чем 10 000 участников. Но Найт признает, что многие люди подписываются, потому что думают, что получают полезную с медицинской точки зрения информацию.

Единственный тест, который действительно может сказать вам, следует ли вам делать пересадку фекалий, говорит Найт, — это тест на C.разн . Если люди ищут другие ответы с помощью теста на микробиом, «наука сейчас не в этом, если только вы не мышь».

Хайнц Куп опубликовал в Facebook фотографию свежей какашки, балансирующей на бумажной прокладке над унитазом, и спросил: «Это его табурет, как вы, ребята, думаете?» В этой группе на Facebook для энтузиастов FMT и в других подобных группах люди делятся своим опытом трансплантации фекалий при таких состояниях, как беспокойство и прыщи, или о своих детях с аутизмом — или даже о своих собаках.

Табурет на фотографии Купа принадлежал другу, «как самому здоровому человеку, которого я знал, и очень спортивному», — говорит Куп. Он подумал, что этот друг может быть хорошим донором, хотя комментаторы в Facebook были неоднозначны по поводу того, достаточно ли хорошо сформирован образец. Тем не менее Куп сделал себе четыре клизмы с фекалиями своего друга.

Это было просто: «Он живет примерно в 10 минутах от меня», — говорит Куп. «Он положил его в маленькую коробку и поставил в холодильник. Затем он написал мне: «Хорошо, у меня новый образец.Но после того, как результаты собственного секвенирования микробиома вернулись с некоторыми данными, которые Купу не понравились, они приостановили эксперимент. Куп считает, что трансплантация ему немного помогла.

Линдси Калверли также продолжила свой домашний FMT. По ее словам, поскольку она уже делала себе ежедневные кофейные клизмы, добавление ведра чужого стула практически не изменило ее распорядок дня. Но после израсходования пожертвований ей не стало лучше. Во всяком случае, у нее появились новые симптомы.

Калверли написал своему дарителю и получил возмещение.

«У нас есть веские доказательства того, что [FMT] очень хорош с одной стороны, — говорит Олесен, — а кроме того, это такой открытый вопрос». Его организация OpenBiome отправила в медицинские учреждения более 50 000 препаратов для лечения C. diff инфекции. Помимо C. diff , банк табуретов работает только с врачами, проводящими клинические испытания.

Несмотря на то, что в центре офиса OpenBiome висит смайлик в виде взрывающихся объятий, Олесен не относится к FMT легкомысленно.«Мы здесь считаем это серьезным лекарством», — говорит он. Он задается вопросом, делают ли полностью натуральный стул и широко распространенные термины о «балансе» микробиома FMT как своего рода комплексное лечение. «Если вы думаете, что с вашим телом что-то не так, есть какая-то литература, в которой говорится, что это может быть связано с микробиомом кишечника», — говорит он. Пересадка кала может показаться лекарством от всего, что вас беспокоит.

Однако трансплантация фекалий может не только лечить людей, но и убивать их. Ранее в этом году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов объявило, что двое взрослых с ослабленным иммунитетом, получившие экспериментальный FMT от врача, заразились лекарственно-устойчивыми E.coli инфекции. Один из них умер. В ответ агентство посоветовало дополнительные меры защиты, в том числе скрининг доноров и их стула. (В заявлении OpenBiome говорится, что компания уже проводила подобный скрининг и не обеспечивала зараженную обработку.)

Другая причина, по которой FMT опасен, — это та же причина, по которой наука о нем так интересна: исследователи обнаружили связь между микробиомом и такими состояниями, как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и рак. Если какая-либо из этих связей окажется причинной, пересадка фекалий от, казалось бы, здорового человека может нести скрытые риски в будущем.

«Установлено, что микробиом связан со многими аспектами здоровья, о которых никто не подозревал 20 лет назад», — говорит Найт. Работа над выяснением того, когда микробиом вызывает заболевание, а когда это всего лишь побочный эффект, продолжается. Ученые даже не уверены, как фекальные трансплантаты лечат рецидивирующий C. diff .

Пока они работают над ответами, ученые, вероятно, продолжат использовать термин «дисбактериоз». «Я думаю, что это уже проигранная битва», — говорит Хукс.Но она утверждает, что «просить людей объяснить, что они имеют в виду», по-прежнему важно. Показывает ли эксперимент, что болезнь вызывает микробное различие или наоборот? Что все сообщество микробов изменилось, или что определенные ошибки появились или исчезли? Или просто: что-то другое?

«Мы обязаны сделать язык правильным», — говорит Шанахан, добавляя, что наука — это поиск истины. «Почему вы используете слово, которое находится в одном шаге от истины?»


Элизабет Престон — писатель-фрилансер, чьи работы можно найти в таких изданиях, как New Scientist, Discover, Quanta, The Atlantic и STAT News.

Изначально эта история была представлена ​​на Undark .

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *