Инволюция молочных желез при грудном вскармливании: Когда пора сворачивать грудное вскармливание :: Городская больница № 2

Содержание

Когда пора сворачивать грудное вскармливание :: Городская больница № 2

Мнений по этому поводу существует великое множество: время, когда пора отлучать ребенка от груди, варьируется от нескольких месяцев до бесконечности с точки зрения сторонников самоотлучения. Но этот вопрос всегда рассматривался с точки зрения пользы для младенца. А что говорит медицина о том, какие сроки инволюции будут полезны не ребенку, а женщине?

Что такое инволюция лактации?

Инволюция лактации (от лат. involutio— свёртывание) — это физиологический процесс, который завершает период грудного вскармливания. Этот биологический механизм запускается на 40 сутки с момента последнего прикладывания малыша к груди. С момента начала инволюции молочные железы уменьшаются в размере и перестают продуцировать грудное молоко. Обычно процесс инволюции рекомендуют проводить постепенно, чтобы ребенок смог адаптироваться к новому способу получения пищи, а также научился успокаиваться, не прикладываясь к материнской груди.

В обычных условиях в каждой молочной железе лактация будет продолжаться до тех пор, пока из нее удаляется молоко — и этот феномен, одинаковый для животных и человека, используется в сельском хозяйстве. По мере уменьшения объемов выработки молока изменяется его состав: повышается содержание жира, иммуноглобулинов, снижается уровень лактозы. Если лактацию не прекращать принудительно, она может продолжаться до самоотлучения ребенка от груди; в естественных условиях это обычно происходит в 2 — 2,5 года.

Процесс запускается, когда гипофиз перестаёт вырабатывать достаточное количество гормона пролактина. Выработка молока продолжается еще некоторое время после прекращения его отсасывания. Как пишут в материалах ВОЗ, «если у большинства млекопитающих «высыхание» наступает на 5 день после последнего кормления, то период инволюции у женщин длится в среднем 40 дней. В течение этого периода сравнительно легко восстановить полную лактацию, если ребенок возобновляет частое сосание».

Таким образом, как только прикладывания к груди станут редкими и непродолжительными — начинается процесс инволюции. Это может произойти в любое время — известно, что иногда дети сами отказываются от грудного вскармливания по самым разным причинам, о которых нужно говорить отдельно. Происходит торможение синтеза белка и структурные изменения молочной железы — начинается обратное замещение железистой ткани жировой, что позволяет вернуть груди прежний размер и форму.

Признаки инволюции лактации

Если инволюция происходит естественным путем, то ее начало обычно происходит, когда ребенку исполняется два года. В это время частота прикладываний снижается естественным образом: у ребенка появляются другие интересы, в том числе и интерес к «взрослой» пище. Как кормящая мама может понять, что началась инволюция?

Грудь несколько уменьшается в размерах, и не наполняется молоком, даже если вы не кормите больше 12-24 часов. Именно поэтому если в это время ребенок прекращает сосать грудь, это не вызывает у мамы никаких расстройств и страданий от лишнего молока. Молоко же по составу, свойствам и внешнему виду все больше напоминает молозиво.

Сосательная активность ребенка заметно повышается. Это происходит из-за того, что выработка молока сокращается, а ребенок по-прежнему пытается высосать прежний объем порции. Ребенок за одно кормление может прикладываться то к одной груди, то к другой — и так несколько раз. Период такой сосательной активности может продолжаться до нескольких месяцев.

Психологическая готовность матери к отлучению. Это очень важный признак, который не стоит игнорировать. Как только у кормящей мамы наступила усталость от грудного вскармливания — это признак того, что процесс либо неправильно отрегулирован, либо, если до сих пор с лактацией не было проблем, идет к завершению.

Психологическая готовность ребенка к отлучению. Обычно к двум годам ребенок социализируется, перестает испытывать острую необходимость в тактильном контакте с матерью, и начинает получать необходимые питательные вещества из других источников. У ребенка постепенно пропадает психологическая необходимость

Принудительная инволюция

Если существует необходимость отлучить ребенка от груди раньше положенного срока, то вам необходимо быть готовой к возникновению таких последствий:

  • боль и дискомфорт в молочных железах разной степени интенсивности;
  • формирование уплотнений в области грудных желез;
  • повышение температуры тела;
  • ухудшение общего состояния;
  • гнойно-воспалительные осложнения (абсцесс груди и мастит).

Если необходимость прерывания лактации связана с медицинскими показаниями, то проводить инволюцию необходимо под контролем врача. Что нужно сделать в первую очередь? Сократить количество кормлений, предлагая ребенку другой источник пищи. Кроме того, необходим жесткий контроль за потреблением жидкости с его ограничением, а также могут потребоваться дополнительные сцеживания для того, чтобы избежать застоя молока.

Если наступила усталость от грудного вскармливания

Психологическое состояние кормящей матери — очень важный критерий, на который нужно обращать самое пристальное внимание. Лактация — это очень энерго- и ресурсозатратный проект для женского организма, и неудивительно, что рано или поздно наступает истощение. Некоторые кормящие мамы могут без особых проблем дождаться естественной инволюции, но для многих наступает момент, когда из-за усталости продолжение кормления оказывается невозможным. К сожалению, эта объективная ситуация (количество сил и ресурсов строго индивидуально) часто вызывает у кормящей мамы чувство вины, так как реклама необходимости грудного вскармливания до самоотлучения за последние годы достигла своего максимума. Что нужно оценить в этот момент? На одной чаще весов оказывается польза для ребенка, а на другой — психологический и физический комфорт матери.

Многие в такой ситуации выберут комфорт матери, и будут правы. Как долго будет продолжаться грудное вскармливание — решать только ей самой, так как только она может оценить степень своего истощения. В конце концов, сейчас существуют прекрасные заменители грудного молока, а спокойная и отдохнувшая мать — невосполнимый ресурс, который ничем заменить нельзя.

Многие эксперты утверждают, что кормление грудью до полутора лет может быть оптимальным. Так, известный педиатр доктор Комаровский рекомендует начинать коррекцию грудного вскармливания, начиная с года: в этом возрасте уже пора вводить ритуалы успокоения, заменяющие прикладывание к груди, а также постепенно сокращать количество дневных кормлений. Рекомендации ВОЗ кормить детей грудью более двух лет, по мнению Комаровского, обуславливаются высокими показателями детской смертности в странах Азии и Африки, где жизнь ребенка зачастую напрямую зависит от того, как долго его мать кормит грудью. Как только заканчивается грудное вскармливание в странах с объективной нехваткой воды и с широкой распространенностью кишечных инфекций, жизнь ребенка попадает под угрозу, поэтому длительное кормление грудью в таких странах сохраняет детские жизни.

Для европейских стран ситуация с высокой детской смертностью не актуальна. Поэтому в наших реалиях необходимо принимать решение об инволюции грудного вскармливания исходя из потребностей ребенка и состояния матери.

источник: Медпортал


Постлактационная инволюция молочной железы — СОЮЗ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ МАТЕРИНСТВА

В последнее время широко стал использоваться термин «инволюция молочной железы», с ним связаны не только достоверные факты, но и некоторые мифы, о которых следует знать консультантам по грудному вскармливанию, чтобы использовать в своей работе действительно научную информацию, связанную с этим процессом.

 

Определение понятия.  Начнем с определения понятия. Инволюция молочной железы – (от лат. Involutio — «свертывание») это процесс обратного развития органа в ходе индивидуального развития организма (10). Как видно из определения, инволюция, как процесс, присуща какому-либо органу, в нашем случае молочной железе, а не процессу, поэтому термин «инволюция лактации» некорректен для использования. Более грамотным будет употребление следующих словосочетаний относительно окончания грудного вскармливания: лактация завершается, ребенок отлучается, а молочная железа подвергается инволюции.

Важно понимать, что под инволюцией молочной железы могут понимать два разных вида, которые связаны с разными процессами в организме. Первый вид — это постлактационная инволюция, то есть инволюция, которая возникает после завершения грудного вскармливания, второй — это инволюция, возникающая в постменопаузальном периоде, когда репродуктивная функция женщины угасла, и женщина переходит в физиологический период под названием «старость». Мы в этой статье обсуждаем постлактационную инволюцию, которая в отличие от постменопаузальной, может происходить несколько раз в жизни женщины (после каждого окончания грудного вскармливания, в зависимости от количества вскормленных грудью детей).

 

Механизм остановки выработки молока. Что же происходит в груди после последнего кормления/сцеживания?  Во-первых, из-за отсутствия стимуляции груди и рефлекторных выбросов окситоцина и пролактина, начинается остановка выработки молока в лактоцитах. Если происходит переполнение груди, это еще один сильный механизм остановки выработки молока из-за сдавления сосудов и резкого локального уменьшения кровоснабжения. Из-за уменьшения кровоснабжения окситоцин практически не проникает к миоэпителиальным клеткам, в результате молоко не может выйти, а стоит в протоках и альвеолах, растягивая их. Эпителий истончается, а молоко начинает всасываться обратно в кровь. При этом альвеолы начинают спадаться, а соединительная ткань и жировая ткань начинают увеличиваться и активно замещать это пространство. Видимо именно с этим эффектом были связаны устаревшие и опасные рекомендации по перевязыванию молочных желез для остановки лактации. Однако не стоит забывать, что в современном мире специалисты должны давать рекомендацию кормящим женщинам стараться завершить лактацию наиболее плавно, это снизит риск развития осложнений в виде лактостазов и последующих маститов, поэтому перевязывание груди как техника завершения лактации должна остаться в прошлом. Также остановка выработки молока связана с фактором ингибирования лактации (feedback inhibitor of lactation — FIL), это небольшой белок, синтезируемый лактоцитами. Если его количество велико и молока в альвеолах много, то он ингибирует лактацию, если молоко хорошо удаляется из груди, то ингибитора там мало, и процесс производства молока идет полным ходом. При опытах на козах ученые вводили этот белок в ткань молочной железы, выделение молока сразу же уменьшалось. Причем только в той молочной железе, куда вводился фактор. Это подтверждает его аутокринное действие, поэтому молочные железы могут вырабатывать молоко с различной интенсивностью, вплоть до практически полной остановки лактации в одной из желез при активной лактации второй железы(2). Второй механизм обратной регуляции меньше изучен, он говорит о том, что при наполнении молоком альвеолы растягиваются и лактоциты деформируются, в том числе деформируются и рецепторы к пролактину, находящиеся на их поверхности, что приводит к нарушению связывания рецепторов с пролактином и, как следствие, к снижению выработки молока (1).

Сроки. Постлактационная инволюция начинается после последнего опорожнения груди (прикладывания ребенка или сцеживания), когда грудь больше не используется, и продолжается на протяжении приблизительно 40 дней (1) или 45 дней (2) после последнего опорожнения груди. У некоторых видов млекопитающих, например, у коров, весь цикл инволютивных изменений происходит быстрее (примерно за 7 дней), что ученые связывают с окситоциновыми влияниями. Коровы после отлучения обычно разделяются с телятами, а люди — обычно нет; женщины испытывают подъемы окситоцина от запаха малыша, его голоса, прикосновений к нему, а коровы лишены этих стимулов. При этом, когда коровам вводился окситоцин, это замедляло процесс инволюции (2). Многие женщины отмечают, что чем дольше они кормили, тем больше времени занимал процесс полной остановки выработки молока (1).

Одним из распространенных мифов является миф о том, что женщина должна начать искать у себя признаки инволюции, по которым можно судить, пора ли отлучать ребенка. Это не более чем вымысел, поскольку процесс инволюции начинается только после окончания опорожнения груди. Соответственно, если мама продолжает прикладывать малыша к груди, молоко будет производиться столь долго, сколько это необходимо, а вовсе не закончится, если женщина усмотрела у себя какие-то «признаки инволюции» (обычно среди них перечисляют такие как изменение вкуса молока, отсутствие приливов и т.п.). Все эти изменения действительно происходят при уменьшении количества молока, но никак не говорят о том, что женщина должна завершать кормления, или о том, что лактация обязательно прекратится через 40 дней.

Физиологические особенности инволюции. Особенности процесса инволюции зависят от того, как происходил процесс завершения кормления (резко или постепенно) (1). В процессе инволюции происходит апоптоз секреторной ткани молочной железы, ремоделируется межклеточное пространство, протоков становится меньше и дольки  4 типа превращаются снова в дольки 2 и 3 типов (2). При уменьшении суточного количества молока ниже 400 мл/сут, в молоке изменяются концентрации веществ. Натрий, хлорид, белок повышаются (в основном повышается уровни секреторного IgA, IgG, IgM, альбумина, лактальбумина и казеина), уровень лактозы и калия падает. При этом уровни глюкозы и магния остаются постоянными (2). Во время галактопоэза (третьей стадии лактогенеза, или как ее часто называют, зрелой лактации) уровни веществ в молоке матери колеблются в следующих интервалах: натрий — 3 – 18 ммоль/л; хлориды – 8 — 24 ммоль/л; белок — 8 — 23 г/л; лактоза — 140 — 230 ммоль/л. Если значения выходят за эти пределы, то это может свидетельствовать о начале инволютивных изменений или быть признаком мастита. При этом были проведены исследования постепенного отлучения через 6 – 15 месяцев после родов, и были выявлены несколько другие изменения концентрации веществ: глюкоза, цитраты, фосфаты и кальций уменьшаются, а уровни жиров, калия и магния увеличиваются (2).

Гистологическая этапность процесса инволюции. В процессе инволюции можно выделить два основных механизма: первый это апоптоз, то есть запрограммированная гибель дифференцированных лактоцитов, которые больше не нужны, а второй – это протеолиз (расплавление под действием ферментов) базальной мембраны, которая находится под лактоцитами, и ремоделирование межклеточного вещества (4).

Процесс апоптоза практически отсутствует во время галактопоэза, но в течение двух дней после начала инволютивных изменений он начинает активно появляться в ткани молочной железы. При этом инволюция проходит в два этапа – на первом разрушению подвергаются только высокодифференцированные лактоциты, а межклеточное вещество остается неповрежденным, на втором этапе происходит ремоделирование межклеточного вещества (4). Погибшие клетки постепенно полностью разрушаются, а вещества, оставшиеся после их распада реабсорбируются, то есть всасываются обратно в кровь и используются организмом для собственных нужд.

После отлучения инволюция проходит две последовательные фазы: первая – начальная фаза возникает через 12 часов после последнего прикладывания и длится примерно 72 часа (4). Молоко остается в протоках, а уровень лактогенных гормонов падает. В первую фазу к началу вторых суток после отлучения растет экспрессия генов, которые отвечают за апоптоз, это ген сульфатного гликопротеина-2 (SGP-2), трансформирующего интерлейкина-1β  фермента (ICE) и ген тканевого ингибитора металлопротеиназ, тогда запускаются процессы апоптоза (4), а чтобы снизить активность матриксных металлопротеиназ и разрушения межклеточного матрикса, продуцируется большое количество тканевых ингибиторов металлопротеиназ (5). Таким образом, это обратимая фаза (лактация в альвеолах, где начался процесс, может быть возобновлена в течение двух дней).

После этого времени начинается вторая фаза, во время которой в молочной железе начинаются процессы разрушения ДНК в ядрах лактоцитов, активный апоптоз клеток эпителия молочной железы, деградация межклеточного вещества и ремоделирование ткани молочной железы. К 4 суткам, когда апоптоз уже выражен, и начинается коллапс альвеол растет экспрессия генов и увеличение таких ферментов как матричные металлопротеиназы, стромолизин-1, протеиназы, катепсины, кальпаины (кальцийчувствительные протеазы из полиморфно-ядерных лейкоцитов) а также увеличивается экспрессия тканевого активатора плазминогена. Эти ферменты выделяются из фибробластоподобных клеток соединительной ткани, которая окружает, спадающиеся альвеолы, в которых идут процессы гибели клеток. Этот процесс называется эпителиально-мезенхимальным взаимодействием, то есть разрушающийся эпителий дает сигнал окружающей его мезенхимальной ткани выделять ферменты для переработки разрушающихся клеток и ремоделирования ткани (4). Микроскопически в этой фазе наблюдаются процессы аутофагии и гетерофагии, то есть самопереваривания тканей молочной железы. Растет количество ферментов лизосом (активных органелл переваривающих клеточные останки). Начинается активная экспрессия генов, участвующих в процессах инволюции и апоптоза, это гены сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT3, ядерного фактора каппа-бета NF-κB, трансформирующего фактора роста TGFβ, и ретиноидных рецепторов RARs и RXRs, все они также участвуют в процессах формирования рака молочной железы, как показано в исследованиях, но их роль в этом процессе до сих пор остается неясной (3). Поскольку кормившие женщины имеют меньший риск развития рака молочной железы, то вероятно эта активация генов в процессе инволюции каким-то образом защищает кормивших женщин от рака молочной железы (прим. автора).

Вторая фаза апоптотических изменений и ремоделирования ткани молочной железы – это необратимая фаза инволюции, поэтому альвеолы, в которых она началась, уже не смогут вновь лактировать. Нужно чтобы вновь начались процессы дифференцировки и пролиферации как во время беременности.

Хочется отметить, что это не значит, что после нескольких суток отсутствия кормлений, возобновление лактации невозможно. Процессы апоптоза и ремоделирования идут неравномерно по всей ткани молочной железы на протяжении 40-45 дней, поэтому в каких-то альвеолах после нескольких суток уже начинают наступать необратимые изменения, а в каких-то еще нет, вероятно, именно за их счет и продолжается выработка молока при возобновлении прикладываний, однако до полного объема лактацию уже восстановить скорее всего не удастся, так как часть альвеол полностью разрушилась. После 45 дней на то, чтобы возобновить лактацию, придется потратить больше времени, поскольку нужна будет регулярная стимуляции груди, регулярная выработка пролактина, которые заново запустят процессы маммогенеза и лактогенеза в груди (прим. автора).

Механизмы запуска апоптоза и инволюции до сих пор не до конца изучены. В большинстве своем ученые сходятся во мнении, что при инволюции процессы апоптоза запускаются вследствие делеции (запрограммированного удаления) специфических генов, которая возникает, когда прекращается сосание/опорожнение молочной железы (4). Но исследования в этой области активно продолжаются. Некоторые авторы видят роль лептина в этом процессе (11), другие – роль активных форм кислорода, образующихся при стоянии молока в протоках (9), есть исследования показывающие роль гипотиреоза в более раннем начале инволютивных изменений (12), некоторые авторы нашли взаимосвязь начала процесса инволюции с гонадотропин-релизинг гормоном (ГнРГ), выделяющимся из ткани молочной железы; они предполагают, что во время лактации выделение ГнРГ блокируется пролактином, а при отлучении вследствие падения пролактина начинается активная экспрессия ГнРГ и аннексина 5 в ткани молочной железы, что ведет к усилению процессов апоптоза (13). Считается, что целый комплекс последовательных изменений приводит к запуску механизмов постлактационной инволюции. Некоторые ученые заняты поиском пускового механизма во влияниях глюкокортикоидных гормонов. Интересным является тот факт, что в исследованиях на мышах активность металломатричных протеиназ снижалась введением гидрокортизона, при этом значительно тормозилась вторая фаза инволюции за счет ингибирования ремоделирования тканей, тогда как на первую фазу инволюции, в которой только начинался апоптоз, гидрокортизон не оказывал влияния (4). 

Экстремальная постлактационная инволюция молочной железы появляется чаще всего после нескольких беременностей и лактаций. Женщины могут быть недовольны такой картиной. У некоторых женщин жировая ткань нарастает медленней, чем пропадает железистая, поэтому некоторое время спустя после окончания лактации грудь может выглядеть атрофичной. Чаще всего форма восстанавливается в течение 3 лет после завершения грудного вскармливания (2). 

Рис.1 Экстремальная постлактационная инволюция молочной железы (Ruth A. Lawrence, 2011)

 

Горовая Е.А.,

врач акушер-гинеколог, член Медицинского Совета СППМ,

преподаватель ВОЗ по курсу «Консультирование по грудному вскармливанию»,

консультант по грудному вскармливанию

 

Литература:

1. Core Curriculum For Lactation Consultant Practice 3rd Edition / International Lactation Consultant Association (ILCA) Edited by M.Walker, R. Mannel // JB Learning, 2013

2. Lawrence, Ruth A./ Breastfeeding : a guide for the medical profession // Ruth A. Lawrence, Robert M.Lawrence. — 7th ed.-2011

3. Zaragozá R, García-Trevijano ER, Lluch A, Ribas G, Viña JR. / Involvement of Different networks in mammary gland involution after the pregnancy/lactation cycle: Implications in breast cancer// UBMB Life. 2015 Apr;67(4):227-38

4. Lund LR, Rшmer J, Thomasset N, et al: Two distinct phases of apoptosis in mammary gland involution: Proteinase-independent and -dependent pathways, Development 122:181, 1996.

5. Green KA, Streuli CH: Apoptosis regulation in the mammary gland: a review, Cell Mol Life Sci 61:1867–1883, 2004.

6. ZARZYNSKA1 , T. MOTYL/ APOPTOSIS AND AUTOPHAGY IN INVOLUTING BOVINE MAMMARY GLAND// JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2008, 59, Suppl 9, 275–288

7. Sutherland KD, Lindeman GL, Visvader JE: J Mammary Gland Biol Neoplasia 12:15–23, 2007.

8. Strange R, Li F, Saurer S, et al: Apoptotic cell death and tissue remodeling during mouse mammary gland involution, Development 115:49, 1992

9. E Thomas / Reactive oxygen species initiate luminal but not basal cell death in cultured human mammary alveolar structures: a potential regulator of involution // Cell Death Dis. 2011 August; 2(8): e189.

10. Толковый словарь иностранных слов Л. П. Крысина.- М: Русский язык, 1998.

11.LI Meng;LI Qingzhang / Regulation of leptin in involution of mammary gland // Journal of Northeast Agricultural University(English Edition), 2007,014,004

12. Campo Verde Arboccó F/ Hypothyroidism advances mammary involution in lactating rats through inhibition of PRL signaling and induction of LIF/STAT3 mRNAs // Mol Cell Endocrinol. 2016 Jan 5;419:18-28. doi: 10.1016/j.mce.2015.09.023. Epub 2015 Oct 22

13. Rieanrakwong D / Prolactin Suppression of Gonadotropin-Releasing Hormone Initiation of Mammary Gland Involution in Female Rats // Endocrinology. 2016 Jul;157(7):2750-8. doi: 10.1210/en.2016-1180. Epub 2016 May 13.

 

Инволюция лактации — ginekologi.by

Инволюция с латинского обозначает «свертывание», в физиологическом плане — это обратное развитие чего-то. В нашем случае — это свертывание, завершение лактации самым естественным путем: без целенаправленной помощи и желания мамы, без уловок и ухищрений. Прекращение лактации, как логическое ее завершение, когда малыш уже и сам готов отказаться от груди за ненадобностью. Эти два момента зачастую совпадают.

У ребенка появляются все нужные ферменты, чтобы переваривать взрослую пищу, он познает мир, много играет и вполне может забывать есть грудное молоко, которое, в ответ на это, постепенно сходит на нет.

Что меняется в организме во время инволюции лактации

Инволюция лактации обычно происходит после 2-х лет грудного вскармливания. Она начинается в день последнего прикладывания к груди / последнего сцеживания и длится 40 дней.

Сорок, потому что за этот срок железистая ткань заменяется жировой, закрываются протоки молочных желез, а сами железы возвращаются к размеру, который был до беременности. Грудное молоко полностью перестает вырабатываться. И возобновление грудного вскармливания становится затруднительным.

Признаки инволюции лактации

Многих мам волнует вопрос, насколько бессимптомно протекает процесс естественного завершения грудного вскармливания?

При инволюции лактации женщина не испытывает боли и распирания в груди, как при искусственном отлучении. Молоко не накапливается в груди, не происходит застой его в молочных железах, нет угрозы развития мастита.

Это связано с тем, что постепенно в организме женщины уменьшается выработка гормона пролактина, отвечающего за лактацию. В ответ на это и молока вырабатывается все меньше: к моменту инволюции его настолько мало, что грудь даже не набухает между кормлениями с перерывом в 12-24 часа.

Это самый важный признак инволюции лактации — грудь постоянно остается мягкой, даже перед самым кормлением.

Симптомы, сопровождающие прекращение грудного вскармливания

Хоть, в сравнении с искусственным отлучением, инволюция лактации — максимально комфортный, безопасный и естественный процесс, мама, все-таки, может испытывать некоторые неприятные состояния:

— общая слабость, усталость, раздражительность;
— головокружение после кормления грудью;
— дискомфорт в груди во время кормления;
— нарушение менструального цикла на несколько месяцев.

Можно наблюдать и беспокойное поведение ребенка во время кормления: он не сможет сосредоточиться на грудном вскармливании, так как молока мало, и будет непроизвольно выражать беспокойство по этому поводу.

Плюсы инволюции лактации

Еще один важный вопрос, стоит ли так долго кормить и ждать этого естественного завершения грудного вскармливания?

Это решать каждой маме самостоятельно. Но, кроме того, что этот процесс безопасный для физиологии и психики матери и ребенка, есть и еще один плюс: состав инволюционного молока. Оно содержит много натрия, жиров, иммуноглобулинов и других активных веществ, влияющих на полноценное развитие иммунной и центральной нервной системы малыша.

УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов

Отличная клиника с грамотными специалистами, пожалуй, одна из лучших лабораторий в Москве. Очень грамотный врач Баймурадова С.М.. Уже 6 лет мучаюсь и не понимаю, в чем проблема. Благодаря Баймурадовой С.М. появилась надежда зачать, выносить и родить ребенка. Спасибо огромное Седе Майрабековне. Также хочу выразить благодарность администраторам клиники, всегда помогут, подскажут и запишут в нужное время, очень отзывчивые и приятные люди. с таким отношением к пациентам (отзывчивость, доброта и понимание) всегда буду рекомендовать данную клинику всем знакомым и друзьям. Большое спасибо всей команде данной клиники.

Агасова А.З.

21.10.2019

Обратилась к Баймурадовой С.М. как к врачу-гемостазиологу. По результатам анализов было назначено соответствующее лечение. Седа Майрабековна показала себя как грамотный, располагающий к себе врач. Краткие, непродолжительные приемы по времени очень информативны, объяснения врача доступны. Как человек врач очень внимательная, отзывчивая и тактичная.

Животкова Д.А.

20.10.2019

Обследуемся уже 6 месяцев. Очень довольны! Врачи квалифицированные и доброжелательные. За все время не было никаких задержек на приеме, на УЗИ и при сдаче анализов. Анализы делаются очень быстро, что llz нас было очень важно. Отдельное спасибо врачу Сенчиной Марине Викторовне. Под ее присмотром и контролем мы спокойны за нашего малыша. Также очень помогла возможность оказания консультации по телефону. Однажды нам это очень сильно помогло. Обязательно рекомендуем вашу клинику родным и друзьям.

Зверевы

19.10.2019

Посещаю клинику Гомеостаза с 2016 г. Наблюдаюсь у гематолога Баймурадовой С.М.. Очень здорово, что у врача много приемных дней, нет проблем с записью. Также есть в клинике своя лаборатория, где можно сдать все необходимые анализы и получить результаты на почту в короткие сроки. Недавно ввели систему скидок, жалко, что распространяется только на анализы, очень хотелось бы и скидку на приемы, хотя цена не самая высокая, средняя по Москве, но со скидкой будет приятно 🙂 Очень люблю доктора УЗИ Храмченко, всегда внимательна, обходительна и профессиональна.

Трубинина Н.В.

18.10.2019

Выражаю большую благодарность Татьяне Николаевне Чабан за чуткий, внимательный и профессиональный подход. Очень внимательная и отзывчивая. Клиника гомеостаза — это маленький дом больших профессионалов.

Ненапова С.В.

16.10.2019

Один из самых любимых врачей — Соня Мамиконовна Согоян. Опытный специалист, который поможет решить абсолютно любую проблему. Замечательное отношение к пациентам, всегда успокоит и поддержит, а самое главное вылечит и решит любую проблему, связанную с женским здоровьем.

Семенова В.В.

11.10.2019

Выражаю огромную благодарность доктору-массажисту Чураковой Елене Александровне за профессиональный подход и качественный моделирующий массаж. Очень рекомендую этого специалиста. Спасибо.

Отзыв 25

10.10.2019

Хочу выразить огромную благодарность врачу УЗИ Храмченко Наталье Васильевне. Все четко, по существу посмотрела, показала, объяснила. Очень переживала, но после посещения доктора все страхи прошли. Просто супер врач! Отличный специалист, знающий свое дело! Светлана, успехов и процветания вашей клинике!

Отзыв 20

29.09.2019

Наблюдаюсь в клинике с открытия. Врачи все высококвалифицированные. Важно, что всегда доброжелательные медсестры (анализ крови сдавать очень комфортно). Обычно начало у клиник всегда хорошее, но затем качество падает. В этой клинике все только улучшается — врачи, очень все ухоженно, чисто. Даже поменяв место жительства, я все равно наблюдаюсь в этой клинике, хотя для меня важно, чтобы было все рядом с домом. Побегав по Москве, поняла, что для меня очень удобно, что врачей разных направлений много. Спасибо, продолжайте радовать нас! Успехов вам.

Рулева Л.Ю.

23.09.2019

Отзыв о Дорофеевой М.А. Очень доброжелательный, компетентный врач. К ней не страшно приходить.

Мария

13.09.2019

Белозерова Виолетта Александровна. Врач-стоматолог с золотыми руками! Уже неоднократно Виолетта Александровна проводит лечение и каждый раз все проходит хорошо. Профессионализм врача находится на высоком уровне, все операции проходят безболезненно и максимально качественно.

Досанумян Д.С.

10.09.2019

В клинику Гемостаза обратилась в связи со сложностями при беременности. В клинике работают высокопрофессиональные врачи. Огромное им спасибо — это Баймурадова С.М., Борцвадзе Ш.Н. Также в клинике радует коллектив ресепшена. Всегда приветливые и готовые все разъяснить.

Граблева С.С.

07.09.2019

Я, Рагимова Заира Тельмановна, посещаю МКГ около полугода. Наблюдалась у гематолога. Полностью довольна обслуживанием, приветливый персонал. Радует возможность онлайн-консультаций и приемлемые цены. В целом, довольна всем. Готова рекомендовать знакомым.

Рагимова З.Т.

07.09.2019

Хочу выразить благодарность всем врачам и персоналу клиники за внимательное и чуткое отношение к пациентам. Отдельная благодарность Седе Майрабековне Баймурадовой и врачу УЗИ Храмченко (инициалы не помню, к сожалению) за подробные и развернутые консультации. Спасибо вам!

Ольга Архипова

04.09.2019

Спасибо большое врачам клиники. Очень внимательные и профессионалы своего любимого дела!

Артемкина С.

31.08.2019

Великолепный врач Согоян Соня Мамиконовна. Очень благодарна вашей клинике и что у вас работают врачи с такими руками. Спасибо!

Пазюн А.А.

29.08.2019

Долго искала врача гинеколога, который очень профессионально подходит к работе, внимательно относится к пациентам, дает рекомендации по лечению. Очень рада, что в моей жизни появилась Марина Викторовна Сенча! Это врач, которому я доверяю на 100%, ее опыт и человеческие качества помоги мне с лечением. Благодарна врачу за все! Удобно, что в клинике «Гемостаз» Марина Викторовна может оперативно провести диагностику и назначить лечение. Этого врача могу порекомендовать всем девушкам, женщинам, важно, чтобы можно было доверять врачу. В моем случае — это Марина Викторовна! Спасибо Вам!

Бережная И.В.

27.08.2019

Хочу поблагодарить клинику «Гемостаз». Очень приятный и дружелюбный персонал и спасибо огромное врачу Дорофеевой Марине Анатольевне за очень душевный и профессиональный прием. Спасибо! Очень приятно у вас и с вами. Надеюсь на дальнейшее сотрудничество 🙂

Воронова Д.Ю.

26.08.2019

Наблюдаюсь в клинике уже 4 года. За это время все члены моей семьи стали клиентами специалистов международной клинике гемостаза. Замечательные врачи. Прекрасная атмосфера. Люблю.

Лоскунова Ш.

21.08.2019

Хочу выразить благодарность персоналу клиники, на ресепшн и на кассе приветливые девушки, всегда помогут что лично, что по телефону (не раз звонила уточнять информацию). Медсестра, которая берет кровь, делает это превосходно, совершенно не больно и аккуратно. Все нравится.

Богаева М.С.

19.08.2019

Сенча Марина Викторовна — душевный, отзывчивый, внимательный человек. Хочу выразить благодарность Марине Викторовне. Огромное спасибо ей за то, что она такая! Здоровья вам, оставайтесь всегда такой, какой я вас помню.

Турхан

18.08.2019

Хочу выразить свою благодарность клинике «Гемостаз», а в особенности моему лечащему врачу Баймурадовой С.М. и отзывчивому персоналу клиники. Спасибо вам большое.

Буруян В.Б.

18.08.2019

О клинике узнала недавно через интернет. Сейчас прохожу назначенные мне процедуры. Мне очень приятно сюда приходить, здесь очень хорошие специалисты, вежливые администраторы, все очень чисто, по времени все четко, ждать не приходится. Результата лечения у меня еще нет, но я уверена, все будет отлично!

Черенкова К.В.

07.08.2019

Я отмечу, что именно в этой клинике Гемостаза мне удается получать: а) результат, которому я довреяю (в отличие от многих сетевых клиник), б) оперативность, я бы даже сказала, молниеносность реакции на запрос клиента, в) качественный сервис (я сама 16 лет работаю с клиентами и изнутри понимаю, о чем пишу), и докторов, и службы ресепшн особенно, г) приятную атмосферу, удобство расположения, чистоту. Спасибо! Я уверена, у вас мнгого таких лояльных и приветливых клиентов, как я!

Шишемина Л.

02.08.2019

Добрый день! Очень рада, что прошла курс массажа 4 PC у Хомченко Ларисы Карапетовны. Результат порадовал! Самочувствие отличное, появилось больше сил, энергии! Легкость в теле. Отличный лимфодренаж!

Чабен Т.И.

29.07.2019

В международной клинике гемостаза нравится вежливый персонал, современное оборудование, но главное — высококвалифицированные врачи. Нет лишних назначений, подробные разъяснения. Также нравится, как проводится УЗИ-диагностика: врач подробно все показывает и комментирует. Спасибо за вашу работу!

Подгузова И.С.

27.07.2019

Очень благодарна клинике и отдельно Марине Викторовне Сенче за профессионализм и бережное отношение. За полтора года наблюдения у Марины Викторовны убедилась, что ее мнению можно полностью доверять и что она всегда предложит самый действенный способ лечения.

Гриценко К.Н.

17.07.2019

Пришла в клинику вслед за врачом Дорофеевой Мариной Анатольевной. Такого внимательного, отзывчивого, а главное профессионального врача я не встречала еще. Очень жалею, что обратилась к ней уже после операции, так как уверена, если бы наблюдалась у нее, то ттаких проблем просто не было бы. Побольше бы таких замечательных врачей.

Жукова Ольга

07.07.2019

Отличная клиника, с самыми лучшими врачами. Особую благодарность хотелось бы выразить Дорофеевой Марине Анатольевне за ее профессионализм, врач с большой буквы. Спасибо.

Отзыв 10

05.07.2019

Наблюдаюсь у И.Ю. Фофановой в тетение месяца (беременность). Очень профессиональный врач с внимание к мельчайшим деталям. Строгая в общении, но это мобилизует и заставляет держаться в тонусе и выполнять предписания. Врач подробно отвечает на вопросы о назначенных лекарствах и процедурах. Посещениями довольна.

Ксения

02.07.2019

Спасибо большое доктору Борцвадзе Шорене Нугзаровне. Она такая добрая, позитивная и просто милашка :) Все подробно рассказала и показала. Удачи. Успехов. И до новых встреч. И еще спасибо Федоре. Она очень круто берет кровь. Совсем не больно.

Минасян А.М.

09.02.2019

Наблюдаюсь у Сони Мамиконовны уже пару раз, и очень довольна её подходом ко мне, очень грамотный врач, рада, что нашла такого специалиста.

Киселева Екатерина

01.02.2019

Посещала курс массажа у Апариной Светланы Михайловны. Осталась довольна. Понравился и квалифицированный специалист и профессиональный массаж. Светлана Михайловна оказалась очень внимательной к моим пожеланиям, и, конечно же, моё тело осталось благодарным за заботу.

Стародубровская М.В.

31.01.2019

Хочу выразить огромную благодарность великолепному доктору Согоян Соне Мамиконовне! Давно наблюдаюсь у неё и не перестаю восхищаться её профессиональными и человеческими качествами. На приеме всегда, все объяснит до мелочей, разберется в любой проблеме. И ещё отметить хочу хороший персонал клиники. Вежливы, улыбчивы, ответят на любой вопрос. Спасибо!

Екатерина Борисовна

30.01.2019

Большое спасибо гениальному Врачу-Сенча Марине Викторовне за её отношение к пациентам,глубокие знания и умения! Она назначает обследования и анализы конкретно по проблеме и поэтому не приходится переплачивать за ненужные.Она не запугивает пациентов,а наоборот,поддерживает и говорит,что вместе со всем справимся.Это отличный врач! Я много сменила врачей и клиник-там работают одни рвачи!У Марины Викторовны отношение к пациентам как к людям! А также необходимо отметить остальной персонал этой клиники-все очень внимательные, отзывчивые и вежливые. Спасибо большое, что Вы видите людей, а не потенциальную прибыль!

Мовсесян Карина

27.01.2019

Впервые обратилась в Клинику с диагнозом «Бесплодие» (после 5 лет наблюдения в ЖК и 2-х неудачных попыток ЭКО) в 2016 году Седа Майрабековна назначила ряд анализов, благодаря которым диагностировали нарушениях в работе системы гемостаза. Доктор посоветовала прежде чем идти на 3-ю попытку ЭКО пройти курс кроворазжижающих препаратов. По окончании курса мы узнали, что наступила естественная беременность. В 2017 году родился наш малыш. Сейчас мы ждем второго ребенка и вопрос где наблюдаться во время беременности не возник. Спасибо «МКГ» за профессионализм и дружелюбную атмосферу. Здесь всегда встретят с улыбкой — и на ресепшен, и в процедурном кабинете, и в кабинете врача. И главное, наблюдение в этой Клинике подарит желаемый результат!

Суслова Светлана Владимировна

26.01.2019

Я, Турчина Елена, сегодня побывала на приеме у доктора Сеча Марины Викторовны, была впервые в клинике. Не могу не отметить очень внимательное отношение к каждой детали в анамнезе. Очень ценю комплексный подход в любом деле , и уж как это особенно важно в вопросах здоровья! Замечательно, что я попала именно к Марине Викторовне! Уверена,что ее опыт и профессионализм послужат нашему взаимодействию,и я решу все волнующие меня проблемы. Уже записалась на повторный приём! Спасибо!

Турчина Е.Н.

25.01.2019

Первый раз пришла в клинику Гемостаза на сдачу анализов. У меня проблемные вены, но медсестра Гелана в считанные минуты справилась с моими венами. Очень благодарна за такой высокий профессионализм!!! Вежливое и внимательное отношение к пациенту, начиная с администраторов. Впредь буду сдавать кровь только здесь! Порекомендую клинику и своим знакомым.

Татьяна

24.01.2019

Наблюдаюсь в клинике у Сенча Марина Викторовна. Доктор всегда знает что именно сделать, проводит доступную для понимания консультацию, вовлечена в процесс лечения и диагностики (что сейчас редко). Персонал отзывчив и всегда подберёт удобное время, предупредит о приёме.

Дрожжина А.М.

20.01.2019

Выражаю огромную благодарность медсестрам. Кровь сдавать одно удовольствие . Я побывала во многих клиниках ,но только тут мне не страшно сдавать кровь. Спасибо руководителям клиники за профессионализм , приятную атмосферу и заботу. Сама сдаю анализы в вашей лаборатории и советую друзьям.

Елена

19.01.2019

Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»



Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»

6

Фев
2016
Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз (ФАМ) – это доброкачественное заболевание  молочной железы, которое может захватывать как одну, так и обе груди.
Основополагающей причиной развития фиброаденоматоза считается дисбаланс гормональной системы в организме. Как правило, изменения в гормональном фоне женщины происходит в следующих случаях:
стрессовые ситуации – психическая нестабильность, психоэмоциональные срывы. Особенно, если человек находится в стрессовом состоянии постоянно или длительное время;
гинекологические заболевания, сопровождающиеся расстройством функциональной способности яичников, спровоцированные воспалительными процессами репродуктивных органов, нарушениями менструального цикла;
аборты, в том числе и медикаментозные.
отказ или раннее прекращение грудного вскармливания малыша – провоцирует застой в молочных железах. Грудное вскармливание  следует практиковать как минимум в течение года после рождения ребенка;
сексуальные проблемы – практика прерванного полового акта, нерегулярный секс или отсутствие постоянного полового партнера, неудовлетворение сексуальных потребностей;
патологии щитовидной железы – недостаток или избыток гормонов щитовидной железы  влияет и на баланс половых гормонов;
вредные привычки (курение, употребление алкоголя).
Фиброаденоматоз может протекать в различных формах:
диффузный
локализованный
очаговый
кистозный
фиброзный
узловой
 Форму заболевания определяет врач-маммолог, онколог.
Симптомами заболевания могут быть:
часто повторяющиеся колющие боли в молочной железе;
нагрубание и уплотнение молочных желез за несколько дней до начала менструации или вне зависимости от цикла;
ощущение давления и жгучей боли в молочной железе;
выделения из молочных протоков, как самостоятельные, так и появляющиеся при сдавливании соска;
увеличение лимфатических узлов в подмышечной области (иногда).
Болезненность имеет свойство усиливаться после нервного или физического перенапряжения.
Обнаружив у себя хоть один из выше перечисленных признаков, стоит незамедлительно обратиться к врачу-маммологу или онкологу !
Для того чтобы заметить изменения ткани молочной железы, необходимо проводить ежемесячное обследование!
Выполнить его может каждая женщина самостоятельно. Для этого необходимо внимательно ощупать грудь по всей окружности, а потом более внимательно – в каждом квадранте.
В настоящее время широкое распространение получили рентгенологический (цифровая маммография) и  ультразвуковой методы исследования.
Ультразвуковое исследование более предпочтительно для молодых женщин.
Уважаемые пациентки, обращаем Ваше внимание, что в условиях нашей поликлиники оба метода активно выполняются на современном оборудовании.
 Женщинам старше 39 лет обязательно проходить маммографию, независимо от того, есть у них жалобы или нет.
Начиная с 39 до 50 лет, если нет жалоб, необходимо выполнять обследование 1 раз в 2 года, после 50 лет-1 раз в год.
Частота обследования, прежде всего, зависит от присутствия рисков, наследственности, а также при наличии каких-либо жалоб.
Кроме того, нужно избегать неблагоприятных факторов и переохлаждений, правильно питаться и носить удобное бельё.
Основные принципы терапии фиброаденоматоза
Для определения необходимой схемы терапевтических мероприятий важно установить и устранить причину патологии, а также сбалансировать работу гормональной системы.
Подбор лечения осуществляется в зависимости от возрастной категории пациента, стадии болезни, особенности метаболизма и гормонального фона, наличия каких-либо других смежных патологий в организме.
В настоящее время терапия данного заболевания предполагает назначение гормональных препаратов, гомеопатических средств, витаминов, антидепрессантов, адаптогенов. Для снятия болезненности могут быть назначены нестероидные противовоспалительные средства, однако это делается на непродолжительный период.
Метод обследования и схема лечения назначается врачом в индивидуальном порядке, учитывая особенности каждой женщины.
Хирургическое вмешательство требуется только если существует подозрение на рак.
С  целью сохранения женского здоровья рекомендуется ежегодно наблюдаться у гинеколога и маммолога!

Спасибо за отзыв!

Ваш отзыв был получен и отправлен администратору!

Инволюция молочных желез — причины, симптомы, диагностика и лечение

Инволюция молочных желез — естественный процесс обратного развития железистых долек с замещением клетками жировой ткани. Проявляется уменьшением объема грудных желез, снижением их упругости, изменением контура и провисанием. Иногда инволютивный процесс протекает патологически: начинается преждевременно, сопровождается разрастанием фиброзных волокон, образованием кист. В груди могут возникать боль и дискомфорт, определяться уплотнения. Для диагностики применяют УЗИ, маммографию, исследование уровня гормонов. При патологическом течении назначают гормональные, анальгезирующие и седативные препараты. В ряде случаев выполняют хирургическую коррекцию формы груди.

Общие сведения

Физиологическая инволюция грудных желез является составной частью процесса старения женского организма. Инволютивные изменения обычно начинаются в 35-40 лет, усиливаются к 45-47 годам и длятся до 58-65-летнего возраста, когда адипоциты полностью замещают железистые клетки. При нормальном течении возрастные изменения груди субъективно практически не ощущаются. О патологическом течении инволюции можно говорить, когда она возникает раньше 35 лет, быстро развивается, сопровождается дискомфортными ощущениями, развитием фиброзно-кистозных структур. В некоторых случаях активная регрессия железистых долек наблюдается сразу по окончании лактационного периода. Характер течения и выраженность возрастных изменений груди во многом определяются индивидуальными особенностями организма.

Инволюция молочных желез

Причины

В обычных условиях замещение железистой ткани груди жировыми клетками происходит вследствие возрастного снижения уровня женских половых гормонов. Причинами преждевременного жирового перерождения молочных желез или атипичного течения инволютивных процессов с образованием фиброзно-кистозных элементов являются различные дисгормональные состояния, в первую очередь — гипоэстрогения. Основными факторами, приводящими к патологической инволюции, являются:

  • Наследственная предрасположенность. Преждевременное обратное развитие тканей молочных желез происходит при врожденной недостаточности функции яичников или нарушениях центральной регуляции синтеза половых гормонов. У таких пациенток обычно наблюдаются и другие признаки гипоэстрогении: нарушения менструального цикла, бесплодие, маленькая грудь и др.
  • Заболевания репродуктивной сферы. Секреция половых гормонов может нарушаться при воспалительных и объемных процессах в органах малого таза (хроническом оофорите, пластическом пельвиоперитоните, наружном генитальном эндометриозе, цистаденомах, кистах и опухолях яичников). Часто такие заболевания возникают на фоне других хронических воспалений.
  • Эндокринная патология. На уровень секреции эстрогенов и прогестинов влияют ФСГ и ЛГ, гормоны надпочечников и щитовидной железы. Поэтому относительная или абсолютная гипоэстрогения часто наблюдается у пациенток с гипоталамо-гипофизарной патологией, тиреоидитами, гипотирезом, андростеромами и некоторыми другими эндокринными заболеваниями.
  • Неконтролируемый прием гормональных средств. Длительное предохранение с использованием оральных контрацептивов без наблюдения гинеколога повышает риск дисгормональных нарушений. В группу риска входят пациентки, которые принимают кортикостероидные препараты и средства, влияющие на секрецию гормонов надпочечниками и щитовидной железой.
  • Ожирение. При избыточной массе тела зачастую увеличивается объем жировой ткани в молочных железах. Из-за сдавливания лимфатических и кровеносных сосудов раньше наступают дистрофические изменения секреторной ткани с ее последующим замещением жировой и фиброзной. Кроме того, пациентки с ожирением чаще страдают дисгормональными расстройствами.

По наблюдениям специалистов в сфере маммологии, преждевременная инволюция чаще возникает у неоднократно рожавших женщин, которые длительное время вскармливали детей грудью. Факторами риска также являются неправильный образ жизни (гиподинамия, нарушение режима сна и отдыха, постоянные стрессовые нагрузки), курение, употребление алкоголя и наркотических веществ, частые медикаментозные или хирургические аборты, ранние и поздние выкидыши, внематочные беременности.

Патогенез

По мере угасания репродуктивной функции и снижения выработки эстрогенов ткани молочных желез претерпевают естественное обратное развитие (инволюцию). Железистые дольки 3-го типа, в которые после окончания вскармливания регрессировали лактационные дольки 4-го типа, постепенно превращаются в дольки 2-го, затем 1-го типа и впоследствии атрофируются. При этом на некоторых участках желез остаются только протоки, окруженные жировой тканью. Фиброзный компонент стромы в норме также уменьшается. Молочные железы теряют свою форму и начинают провисать, их кожа истончается и становится морщинистой. При патологической инволюции процессы обратного развития железистой ткани могут сопровождаться значительным разрастанием соединительнотканных волокон и формированием полых кист с жидким содержимым.

Классификация

При определении варианта инволюционных изменений, происходящих в молочной железе, учитывают время их видимого проявления, соотношение элементов жировой и соединительной ткани, наличие в структуре кистозных образований. На основании этих критериев определены 4 основные формы инволюции молочных желез, от которых зависит выбор лечебной тактики:

  • Естественная возрастная инволюция. Обратное развитие долек молочных желез становится заметным по достижении женщиной климактерического возраста. В строме груди преобладает жировая ткань, кисты не определяются.
  • Преждевременная инволюция. Признаки атрофии и замещения железистой ткани определяются у женщины до 35-40-летнего возраста. Дольки могут замещаться как жировой тканью, так и фиброзно-кистозными образованиями.
  • Фиброзножировая инволюция. Инволютивные изменения начинаются вовремя или преждевременно, однако количество фиброзных волокон не уменьшается. В строме молочной железы присутствуют жировая и соединительная ткань.
  • Фибрознокистозная инволюция. Крайне редкая форма обратного развития молочных желез, при которой в груди, подвергшейся фиброзно-жировому перерождению, выявляются уплотнения в виде полых кист разных размеров.

Симптомы инволюции молочных желез

На начальных этапах обратного развития долек груди какие-либо клинические проявления отсутствуют. У некоторых женщин появляются или усиливаются признаки мастодинии — субъективно неприятные ощущения нагрубания, дискомфорта, болезненности в области молочных желез, повышение их чувствительности к прикосновению. Такие симптомы у менструирующих женщин становятся более заметными во второй половине месячного цикла. Часть пациенток жалуются на возникновение мышечного напряжения, болей в верхней части грудной клетки и спине. Со временем женщина замечает, что грудь уменьшается в размерах, теряет упругость и изначальную форму, начинает провисать. После 50 лет изменяется состояние кожи молочных желез, которая сначала становится дряблой, а затем покрывается морщинами.

При инволюции с разрастанием соединительной ткани грудь дольше сохраняет форму и упругость. В ней могут определяться участки незначительных уплотнений, после рассасывания которых на коже молочных желез формируются складки. Если обратное развитие идет по фиброзно-кистозному варианту, женщина при самообследовании может находить в груди округлые эластичные уплотнения различного размера. Наощупь такие кисты напоминают узелки или шарики с жидкостью. Обычно они подвижны и крайне редко бывают болезненными. Выявление таких новообразований является поводом для обращения к маммологу для исключения доброкачественных опухолей или рака молочных желез.

Осложнения

Основное негативное последствие возрастной инволюции — провисание груди (мастоптоз), которое частью женщин воспринимается как косметический дефект. Иногда при значительном птозе молочных желез кожа под ними мацерируется. Из-за наличия болезненных ощущений у пациентки могут развиться эмоциональные расстройства в виде лабильности настроения, раздражительности. У женщин с фиброзно-кистозной инволюцией, обнаруживших уплотнения в груди, иногда возникает канцерофобия. Статистически достоверных данных о злокачественном перерождении инволютивных кист на сегодняшний день не существует, однако поскольку риск малигнизации полностью не исключен, таким пациенткам рекомендовано диспансерное наблюдение.

Диагностика

Диагностический поиск при подозрении на инволюцию молочных желез проводят в тех случаях, когда она наступает преждевременно или развивается по фиброзно-жировому либо фиброзно-кистозному вариантам. В подобных случаях важно своевременно выявить причины, спровоцировавшие патологическое течение процесса, и исключить другие заболевания груди. В диагностическом плане наиболее информативны:

  • УЗИ молочных желез. Жировая ткань при сонографии выглядит более светлой, чем железистая. Ультразвуковое исследование позволяет выявить участки фиброза и кисты, оценить их размеры и структуру.
  • Маммография. Диагностическая эффективность метода достигает 97%. Позволяет дифференцировать кисты от других неоплазий. При необходимости дополняется дуктографией.
  • Лабораторная диагностика. Особенно важна при преждевременной инволюции. Обычно оценивают уровень эстрадиола, прогестерона, ФСГ, ЛГ, по показаниям — общего и свободного тестостерона.

В сложных диагностических случаях при наличии объемных образований дополнительно назначают МРТ, КТ, сцинтиграфию молочных желез, биопсию с цитологическим исследованием биоптата, анализы для определения функции щитовидной железы и надпочечников. Дифференциальная диагностика проводится с доброкачественными и злокачественными новообразованиями груди. При наличии показаний пациентку консультируют онколог, эндокринолог, гинеколог.

КТ ОГК. Жировая инволюция молочных желез у женщины 65 лет (возрастная норма). Железистая и фиброзная ткань практически отсутствуют.

Лечение инволюции молочных желез

Пациентки с физиологическим течением инволютивного процесса в лечении не нуждаются. Женщине рекомендуется ношение комфортного нательного белья, предупреждающее чрезмерное растяжение кожи грудных желез из-за их провисания. Пациенткам с фиброзно-жировым и фиброзно-кистозным вариантами инволюции при отсутствии дискомфортных ощущений в груди рекомендовано динамическое наблюдение у маммолога с проведением УЗИ или маммографии 1-2 раза в год с учетом возраста. Когда обратное развитие железистых тканей груди сопровождается болевым синдромом и эмоциональными расстройствами, возможно назначение анальгетиков, мягких седативных препаратов и эстрогеноподобных веществ растительного происхождения.

В случае преждевременной инволюции основной целью лечения является коррекция расстройств, на фоне которых началась преждевременная регрессия молочных долек. Поскольку чаще такое патологическое состояние возникает при снижении уровня эстрогенов, пациенткам проводится коррекция гормонального фона и терапия основного заболевания, спровоцировавшего гипоэстрогению. Для заместительной гормонотерапии в зависимости от возраста пациентки и результатов исследований назначают:

  • Женские половые гормоны. С учетом лабораторных данных применяют эстрогены, гестагены или комбинированные гормональные препараты. Иногда необходима ингибиция синтеза андрогенов.
  • Фитоэстрогенные препараты. В тех ситуациях, когда выявлены противопоказания к заместительной терапии или женщина от нее отказывается, используют средства растительного происхождения.

Хирургические методы лечения при инволютивных изменениях груди применяют в исключительных случаях по требованию пациентки. Для коррекции мастоптоза обычно выбирают один из вариантов мастопексии. Если инволюция сопровождается существенным уменьшением объема молочных желез, подтяжку груди можно сочетать с эндопротезированием. Чаще такие операции проводят женщинам молодого возраста с преждевременной инволюцией или пациенткам со значительным опущением желез, провоцирующим постоянную мацерацию кожи под грудью.

Прогноз и профилактика

При своевременно начатом лечении преждевременной инволюции прогноз благоприятный. Поскольку в основе патологического состояния лежит физиологический процесс, инволютивные изменения не представляют угрозы для жизни женщины. Современные методы пластической хирургии при необходимости позволяют устранить ряд последствий обратного развития груди. 

Для профилактики патологического течения инволютивного процесса рекомендуется регулярное наблюдение у гинеколога, плановое лечение заболеваний, способных вызвать раннюю гипоэстрогению, обоснованное использование гормональных препаратов. По результатам наблюдений, процессы старения начинаются позже и протекают мягче у женщин, ведущих здоровый образ жизни. Поэтому с профилактической целью рекомендованы достаточная двигательная активность и полноценный отдых, рациональная диета с высоким содержанием растительных продуктов, отказ от курения и злоупотребления алкоголем.

Грудное вскармливание — Актуальная медицина

Грудное вскармливание (ГВ, BF) является лучшим способом предоставить ребенку все питательные вещества, в которых он нуждается. ВОЗ рекомендует начинать грудное вскармливание не позднее, чем через 1 час после рождения ребенка и продолжать до 2-3 лет (с введением прикорма в 6-8 месячном возрасте).

Преимущества грудного вскармливания:

Для ребенка:

  • более быстрое и качественное психосоциальное, социально-эмоциональное и когнитивное развитие, а также развитие крупной моторики;
  • профилактика задержки речевого развития;
  • снижение риска и частоты детских инфекционных заболеваний;
  • обезболивающий эффект;
  • профилактика избыточного веса, ожирения, сахарного диабета 2 типа;
  • профилактика гастрита и язвы желудка;
  • профилактика аллергии, атопического дерматита;
  • возможно, профилактика онкологических заболеваний;
  • профилактика дисбактериоза;
  • правильный прикус.

Для матери:

  • профилактика рака яичников и молочных желез;
  • профилактика сахарного диабета 2 типа;
  • профилактика послеродовой депрессии;
  • метод естественного (однако, не 100%!) контроля за рождаемостью;
  • снижение риска постменопаузального остеопороза и перелома шейки бедра.

Для ребенка и матери:

  • усиление психоэмоциональной связи.

Как правило, камнем преткновения для налаживания грудного вскармливания являются две проблемы: страх женщины перед изменениями её тела и “пропажа молока”. Разберемся с обоими.

Женщин часто волнует вопрос, как предотвратить изменение формы молочных желез при грудном вскармливании. Нельзя забыть о том, что ваше тело принадлежит вам и только вы имеете право распоряжаться им по своему усмотрению. Однако, вам необходимо знать, что правильно организованное грудное вскармливание действительно не вызывает опущение груди (мастоптоз). Но некоторые ошибки могут спровоцировать проблемы. Давайте их рассмотрим.

Топ-5 ошибок, которые влияют на форму груди во время лактации:

Ошибка № 1. Неправильное прикладывание ребенка к груди. Важно, чтобы выбранная поза для кормления не растягивала грудь. Нужно придвигать ребенка к груди, а не наоборот.

Ошибка №2. Кормление по режиму, особенно редкие опорожнения груди на начальном этапе грудного вскармливания.

Ошибка № 3. Частые сцеживания.

Ошибка № 4. Раннее (резкое) отлучение от груди.

Плавное завершение лактации происходит параллельно с возвращением груди к добеременному состоянию (фиброзно-жировой инволюции молочных желез), то есть с замещением железистой ткани груди на жировую. В определенный момент грудь действительно может потерять форму, когда жировая ткань еще не восстановилась в полном объеме, а лактация уже сходит на нет. Стоит немного подождать, и жировая ткань снова появится.

Ошибка № 5. Перетягивание груди.

Это один из самых опасных способов завершения лактации, сильно травмирующий грудь. В молочных железах нарушается кровоснабжение, повышается риск лактостаза и мастопатии. На форме груди он также отражается не лучшим образом.

В целом никто не сможет дать гарантий, что после колебаний веса и гормонов, связанных с беременностью, а затем лактацией, особенно при неоднократном повторении, в 50 лет ваша грудь будет выглядеть, как в 20. Но изменения произойдут в любом случае, и только от вас будет зависеть то, насколько они будут выражены. В их предотвращении вам помогут оптимальные физические нагрузки, правильный подбор нижнего белья и правильное питание, а вовсе не отказ от грудного вскармливания вашего ребенка.

Что такое “пропало молоко” и как этого избежать?

Правильно налаженное грудное вскармливание может продолжаться до постепенного отлучения от груди в 2-3 летнем возрасте. Большинство проблем с “нехваткой молока” являются последствием недостаточно частого прикладывания ребенка к груди, попыткой кормить “по часам”, необоснованными необходимостью сцеживаниями или психологическими проблемами. В случае, если вам кажется, что такая проблема коснулась вас, обязательно обратитесь к консультанту по грудному вскармливанию, если вы еще не сделали этого ранее. Также вы можете спросить совета у педиатра или медицинской сестры. И помните, что единственным выходом из порочного круга является частой прикладывание ребенка к груди, поскольку только это стимулирует лактацию.

В случае, если вы вынуждены, выйти на работу не дожидаясь окончания грудного вскармливания своего ребенка, не забывайте, что поддерживать ГВ можно и в такой непростой ситуации. Равно как и во всех ситуациях вынужденной разлуки с ребенком (отъезд, больница и т.п.). Сцеживание на работе в сочетании с кормлением ребенка в ваше отсутствие грудным молоком, сцеженным вами, а также кормление грудью в те часы, что вы проводите с ним поможет вам продолжить грудное вскармливание.

Противопоказания для грудного вскармливания:

Дети, которые не должны получать грудное молоко или любое другое молоко, кроме специализированной смеси:
  • Дети с классической галактоземией: необходима специальная смесь без галактозы.
  • Дети с болезнью «кленового сиропа» (валино-лейцинурия): необходима специальная смесь, не содержащая лейцина, изолейцина и валина.
  • Дети с фенилкетонурией: необходима специальная смесь не содержащая фенилаланина (возможно частичное грудное вскармливание, при условии внимательного наблюдения).
Дети, для которых грудное молоко остается лучшей пищей, но которые могут нуждаться в другой еде в дополнение к грудному молоку в течение ограниченного отрезка времени
  • Дети, рожденные с весом менее чем 1500 г (очень низкий вес при рождении).
  • Дети, рожденные с гестационным возрастом менее 32 недель.
  • Новорожденные, имеющие риск гипогликемии вследствие нарушений метаболической адаптации или повышенной потребности в глюкозе.
Состояние матери, при котором оправдан полный отказ от грудного вскармливания
  • Инфицированные ВИЧ: если другая пище для младенца приемлема, возможна, доступна, безопасна и может быть получена на постоянной основе.
Состояния матери, при которых оправдан временный отказ от кормления грудью
  • Тяжелая болезнь, которая не позволяет матери заботиться о своем ребенке, например, сепсис.
  • Вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1): необходимо избегать прямого контакта между пораженным участком материнской груди и ртом ребенка, пока пораженный участок не будет залечен.
  • Прием лекарств матерью
    • седативные психотропные лекарства, антиэпилептические лекарства и опиоиды, а также их комбинации могут вызвать такие побочные эффекты, как сонливость и угнетение дыхательной функции, лучше избежать кормления ребенка материнским молоком в период, когда мать принимает эти лекарства, если возможна более безопасная альтернатива;
    • радиоактивный йод-131: лучше избежать кормления ребенка материнским молоком в период, когда мать принимает эти лекарства, если возможна более безопасная альтернатива; мать может возобновить кормление грудью через 2 месяца после окончания приема йода;
    • химиотерапия с применением цитотоксических препаратов: необходимо прекращение грудного вскармливания на время химиотерапии.

Состояние матери, при котором грудное вскармливание может продолжаться, однако возможно возникновение проблем со здоровьем

  • Абсцесс груди: необходимо продолжать грудное вскармливание из незараженной груди;
  • Гепатит B: необходима прививка от гепатита B в течение первых 48 часов жизни ребенка, или сразу же, как это станет возможно, в более поздние сроки.
  • Гепатит C.
  • Мастит: если грудное вскармливание причиняет сильную боль, необходимо сцеживать молоко, чтобы не допустить ухудшения состояния матери.
  • Туберкулез: мать и ребенок должны лечиться в соответствии с национальной программой лечения туберкулеза.

Было показано, что прием матерью никотина, алкоголя, экстази, амфетаминов, кокаина, алкоголя, опиоидов, бензодиазепинов и конопли негативно отражается на вскармливаемом грудью ребенке.

Рекомендации по налаживанию грудного вскармливания:

Что вам нужно знать о ГВ к моменту родов:

  • Первое прикладывание малыша к груди должно произойти в родильном зале.

Важность первого контакта новорожденного и матери трудно переоценить. Первым делом ребенок должен получить молозиво. Все манипуляции с ребенком (первичная обработка, антропометрия, пеленание) стоит отложить хотя бы на полчаса, а лучше на час, если это позволяет состояние его здоровья и нет показаний для экстренного медицинского вмешательства.  

Такие же правила работают и для недоношенных детей, если это позволяет состояние их здоровья. Сосательный рефлекс формируется с 32-й недели, а с 34–36-й недели ребенок может и должен прикладываться к груди в общем порядке, в родильном зале, до всех иных манипуляций. Кроме того, для здоровья недоношенных детей сложно переоценить пользу грудного вскармливания. Даже если ребенок находится в кювезе начинайте сцеживание молока под контролем медицинского персонала, оно ему пригодится.

  • Капли молозива — оптимальная пища для ребенка.

Многочисленные исследования подчеркивают особую ценность молозива для ребенка, в том числе иммунобиологическую. В нем содержится максимальное количество защитных факторов в концентрированном виде (лактоферрин, комплемент, лизоцим, лактопероксидаза, интерферон, бифидус-фактор, фосфолипиды, токоферолы, ингибиторы протеиназ, противостафилококковый фактор и многие другие). Прибавьте к этому высокую калорийность молозива, его небольшое количество (а желудок ребенка в первые дни после родов не больше вишни, ему больше и не надо) — и получите постепенную и мягкую адаптацию ребенка к новому способу питания.

И, да, молозиво полностью удовлетворяет потребности новорожденного в еде и питье, ребенок не нуждается в допаивании водой, пустышке или введении смеси. Более того, любые вливания жидкостей «извне» могут помешать налаживанию грудного вскармливания в частности и негативно отразиться на здоровье ребенка в целом.

  • Нагрубание и отечность груди. Реагируйте правильно.

Приход молока на 3–10-е сутки после родов иногда сопровождается отечностью и нагрубанием груди, при этом ребенку бывает сложно к ней приложиться. Расцеживание через боль и слезы — не выход, так как можно травмировать грудь. Выход — смягчение ареолы по методике Джин Коттермен: Руки кладите на грудь. Подушечки пальцев ставьте на ареолу вокруг соска. Мягко, нежно нажимайте на ареолу и держите 1–3 минуты. Молоко под давлением оттесняется назад, в более глубокие протоки, отечность спадает. Можно приложить ребенка.

  • Трещины груди. Лучше предупредить, чем лечить.

Важно знать основную причину трещин: это неправильное прикладывание ребенка к груди. А также то, что женщина в первые недели после родов может неосторожно забирать грудь, вытягивая сосок изо рта ребенка и тем самым травмируя нежную кожу груди.

Что делать, чтобы не допустить травм? Помните главное правило: грудь ребенку надо подавать соском к его носу. Сосок после прикладывания к груди должен оказаться глубоко во рту ребенка. При этом не должно быть никаких неприятных ощущений. Почувствовав боль в груди или просто закончив кормление, аккуратно надавите мизинцем на уголок рта ребенка и высвободите грудь. По необходимости прикладывайте снова.

В настоящий момент оптимальной считается система кормления ребенка “по требованию”, а не “по часам”, так как она является более естественной для человека.

В настоящее время достаточно широко предлагают свои услуги консультанты по грудному вскармливанию, поэтому, если вы не уверены в своих силах, боитесь, что у вас не получится или хотите получить поддержку специалиста на самом раннем этапе, чтобы избежать возможных сложностей, обратитесь к ним за помощью. Вы можете обратиться за подобной помощью в родильном доме, педиатрической клинике или найти консультанта через интернет (например, консультанты АКЕВ).

Источники:

  1. http://www.who.int/topics/breastfeeding/en/
  2. http://www.who.int/topics/breastfeeding/infographics/en/
  3. C. Victora, R. Bahl, A Barros, G.V.A Franca, S. Horton, J. Krasevec, S. Murch, M. J. Sankar, N. Walker, and N. C. Rollins. 2016. «Breastfeeding in the 21st Century: Epidemiology, Mechanisms and Lifelong Effect.» The Lancet 387 (10017):475-490.
  4. Martha Sears, William Sears, The Breastfeeding Book: Everything You Need to Know about Nursing Your Child from Birth through Weaning, 2000, p.258
  5. www.citymoms.ru
  6. Breastfeeding and motor development: A longitudinal cohort study. 2017 г.
  7. Breast Milk Feeding, Brain Development, and Neurocognitive Outcomes: A 7-Year Longitudinal Study in Infants Born at Less Than 30 Weeks’ Gestation. 2016 г.
  8. Associations between breastfeeding practices and young children’s language and motor skill development. 2007 г.
  9. Comparison of Breastmilk Odor and Vanilla Odor on Mitigating Premature Infants’ Response to Pain During and After Venipuncture. 2015 г.
  10. Does Increased Duration of Exclusive Breastfeeding Protect Against Helicobacter pylori Infection? The Newcastle Thousand Families Cohort Study at Age 49-51 Years. 2005
  11. Breast-feeding and Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis. 2015 г.
  12. Munblit D, Verhasselt V. Allergy prevention by breastfeeding: possible mechanisms and evidence from human cohorts. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016 Oct;16(5):427-33. doi: 10.1097/ACI.0000000000000303.
  13. Gómez-de la Fuente E. Can atopic dermatitis be prevented? Actas Dermosifiliogr. 2015 May;106(4):278-84. doi: 10.1016/j.ad.2014.12.007. Epub 2015 Feb 21.
  14. Human Milk Cells and Lipids Conserve Numerous Known and Novel miRNAs, Some of Which Are Differentially Expressed during Lactation. 2016 г.
  15. MicroRNAs in Breastmilk and the Lactating Breast: Potential Immunoprotectors and Developmental Regulators for the Infant and the Mother. 2015 г.
  16. http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/WHO_FCH_CAH_09.01/en/
  17. Особенности вскармливания недоношенных детей грудным молоком. Вопросы современной педиатрии. Том: 10. Номер: 6. Год: 2011. Страницы: 170–175.

Задержка инволюции лактации, проявляющаяся нерассасывающейся массой молочной железы: клинический случай

J Med Case Reports. 2008 г.; 2: 327.

, 1 , 1 , 1 , , 1 , 1 , 1 , 1 , 1 8 и 2

Yashwant Kumar

1 Отдел патологии Махарши Маркандушварский институт медицинских наук и Исследования, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

Алка Чахал

1 Отделение патологии, Институт медицинских наук и исследований им. Махарши Маркандешвара, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

Моника Гарг

1 Отделение патологии Махарши Маркандешварский институт медицинских наук и исследований, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

Алка Бхатия

1 Отделение патологии, Махарши Маркандешварский институт медицинских наук и исследований, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

NC Mahajan

2 9 Отделение патологии, Институт медицинских наук и исследований им. Махарши Маркандешвара, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

Anil Ganju

2 Отделение общей хирургии, Институт медицинских наук и исследований Махарши Маркандешвара, Муллана, Амбала Харьяна, Индия

1 Отделение патологии, Институт медицинских наук и исследований Махарши Маркандешвара, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

2 Отделение общей хирургии, Институт медицинских наук и исследований им. Махарши Маркандешвара, Муллана, Амбала, Харьяна, Индия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 2 января 2008 г.; Принято 13 октября 2008 г.

Copyright © 2008 Kumar et al; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. , при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Введение

Инволюция лактации является физиологическим процессом.В редких случаях это может быть отсроченным и неприятным для кормящей женщины. Хотя изменения молочной железы, вызванные лактацией, хорошо известны, морфологические особенности замедленной инволюции не ясны.

Клинический случай

Мы сообщаем о случае 22-летней кормящей матери, у которой через 5 месяцев после родов появилась болезненная, не рассасывающаяся опухоль молочной железы. Клинически он имитировал воспалительную карциному. Однако гистопатология выявила инволютивные изменения лактации.

Заключение

Насколько нам известно, лактационная инволюция с такой картиной не описана в англоязычной литературе.Необходимо сообщить о случае, чтобы эту сущность можно было рассматривать среди дифференциальных диагнозов образований молочной железы у кормящей пациентки.

Введение

Последовательность событий, связанных с лактацией и ее инволюцией, хорошо изучена на животных, но данные по людям скудны [1]. Инволюция лактации — это процесс, при котором полностью функциональная лактирующая молочная железа регрессирует в состояние покоя и покоя. Этот процесс инволюции является многостадийным процессом [2], обычно начинается после 3 месяцев лактации и протекает бессимптомно [3].Начинается с наступления прекращения секреции молока, при котором ацинарные клетки теряют свой дифференцированный фенотип. За этим следует коллапс ацинусов с апоптозом ацинарных клеток и клиренсом фагоцитами остаточного молока. Наконец, происходит повторный рост стромальной жировой ткани, что приводит к морфологии, сходной с постпубертатной нелактирующей железой. В редких случаях процесс инволюции может быть задержан, а неудаление ненужных лактационных ацинусов может привести к симптоматическому воспалительному повреждению тканей.Морфологические особенности замедленной инволюции четко не определены. Насколько нам известно, это первый отчет, описывающий морфологию замедленной лактационной инволюции, которая проявляется в виде неразрешающейся массы молочной железы.

Клинический случай

22-летняя женщина через 5 месяцев после родов обратилась с опухолью в левой молочной железе продолжительностью 3 месяца. Шишка была связана с болью и нежностью. В течение последних 15 дней у нее также развилась ретракция соска вместе с густыми выделениями из сосков.Это была ее первая беременность, и она не могла кормить ребенка на этой стороне. В анамнезе не было лихорадки или травмы груди. При осмотре ее левая грудь была сильно увеличена с красной и воспаленной кожей. Сосково-ареолярный комплекс был значительно увеличен с гиперпигментацией ареолы, но экскориаций не было. На соске появились густые выделения. При пальпации в верхнем и наружном квадранте прощупывается большое, многоузловое, болезненное образование размером около 6,0 х 5,0 х 2,4 см. Комок был от твердого до твердого по консистенции.Она была свободна от грудной стенки и лежащей на ней кожи. Противоположная грудь была в норме. Была заподозрена клиническая возможность воспалительной карциномы, и пациент был направлен на цитологическое исследование с тонкоигольной аспирационной аспирацией (FNAC). Это подтвердило доброкачественное воспалительное поражение. Назначили курс антибиотиков 2 недели. Однако опухоль сохранилась, после чего ее вырезали и отправили на гистопатологию. Послеоперационный период протекал гладко. В настоящее время и мать, и ребенок здоровы, ребенок питается правой грудью.

Макроскопически препарат получен в виде множественных кусочков ткани неправильной формы размером от 0,8×08×1,0 см до 4,0×2,5×1,5 см. Наружная поверхность была дольчатой, а на разрезе были обнаружены множественные желтоватые мягкие узелки диаметром от 0,3 до 1,0 см. Края каждого узелка были очерчены и хорошо отграничены от окружающей стромы. Соседние области были беловатыми и полупрозрачными (рис. ).

Общая фотография образца, удаленного по частям. На поверхности разреза видны множественные четко очерченные узелки, некоторые из которых сливаются. Эти узелки твердые, желтоватого цвета и разделены толстыми полупрозрачными участками.

При микроскопическом исследовании обнаружено два типа долек, разделенных сильно гиалинизированной стромой (рис. ). Некоторые из этих долек показали классические лактационные изменения, включающие множество гиперплазированных и расширенных ацинусов, заполненных розовыми эозинофильными выделениями. Эти ацинусы были выстланы круглыми или овальными клетками с тонким хроматином и заметными ядрышками.Многие из этих клеток имели зернистую эозинофильную цитоплазму. Другие имели обильную, прозрачную вакуолизированную цитоплазму с оттесненным к периферии ядром (рис. Протоки также были расширены и заполнены молоком (рис. ). Второй тип долек изображал продолжающиеся инволюционные изменения в виде пластов макрофагов, замещающих и разрушающих ацинусы (рис. и ). Местами фагоцитирующие клетки обнаруживали заметную примесь с лимфоцитами, некоторые из которых также обнаруживали инфильтрацию в ацинарный эпителий.Несколько лимфоидных агрегатов также были отмечены вокруг отдельных протоков и ацинусов (рис. 1). На основании всех этих данных был предложен диагноз лактирующей молочной железы с задержкой инволюции.

Окрашенные гематоксилином и эозином срезы, демонстрирующие лактационные изменения: (A) Снимок с низким увеличением, на котором показаны два типа долек. Обратите внимание на обширную гиалинизацию окружающей стромы. (B) В некоторых дольках были обнаружены ацинусы, выстланные эпителиальными клетками с обильной вакуолизированной цитоплазмой. (C) Расширенные протоки в дольках, содержащие эозинофильные выделения.

Окрашенные гематоксилином и эозином срезы, показывающие: (A) Листы макрофагов, инфильтрирующие дольки и распространяющиеся в соседнюю строму. (B) Изображение с большим увеличением, изображающее макрофаги, разрушающие одну из долек молочной железы. Сохранилось лишь несколько ацинусов. (C) Лимфоцитарный агрегат в дольке.

Обсуждение

Во время беременности и лактации грудь подвергается разнообразным морфологическим изменениям. Они варьируются от гиперпластических долек, заполненных молоком, содержащих протоки и ацинусы, до разрушения этих ацинусов, когда работа выполнена.Последний процесс известен как инволюция и осуществляется посредством повышенного апоптоза эпителиальных клеток и фагоцитоза остаточного молока и клеточного детрита. Далее следуют регенеративные изменения стромы. Все эти изменения подготавливают грудь к следующей беременности [4]. Любая задержка инволюции лактации может привести к неприятным симптомам.

Замедленная инволюция характеризуется своеобразной морфологией. В молочной железе наблюдается смешанная картина, включающая как гиперпластические, так и инволютивные дольки, а также инфильтрацию воспалительными клетками.Полиморфы и макрофаги участвуют в фагоцитозе и удалении нежелательных ацинусов. Лимфоциты, вероятно, участвуют в переносе иммунологических агентов от матери к потомству через молоко во время лактации, но их роль в инволюции неизвестна. Может наблюдаться очаговая кальцификация [5], однако у нашего пациента она отсутствовала.

Состояние может клинически или морфологически имитировать многие другие заболевания, возникающие во время лактации, такие как мастит, галактоцеле, лактирующая аденома и редко воспалительная карцинома.Грудной мастит характеризуется обильным полиморфно-ядерным инфильтратом, обусловленным инфекцией, полученной во время кормления ребенка. Галактоцеле — кистозное расширение протока молочной железы в результате закупорки его густым секретом. Другим поражением, которое может симулировать отсроченную инволюцию, является узловатая лактирующая аденома. Это неопластическое поражение можно легко отличить по грубым контурам, отсутствию воспаления и скудной строме [6]. Воспалительная карцинома клинически очень различна, но не представляет никаких трудностей в диагностике при микроскопии.

Патофизиология лактационной инволюции широко изучалась на животных. Предположительно, этот процесс контролируется снижением потребности в молоке, уменьшением его выведения и медленными изменениями циркулирующих гормонов и инсулиноподобных факторов роста (GF-I, IGFBP-3) [7]. Несколько молекулярных факторов, включая AKT1/Protein kinase Bα, P53 и stat3, также участвуют в инволюции молочных желез [8,9]. Возможно, что аномальная экспрессия одного или нескольких генов, регулирующих эти химические вещества, может быть ответственна за задержку инволюции.Дальнейшие исследования таких случаев, как наш, могут выявить определенную причинно-следственную связь между этими факторами и задержкой инволюции.

Проведенные в прошлом исследования продемонстрировали защитную роль грудного вскармливания при раке молочной железы [10]. Одним из предполагаемых механизмов этого эффекта является апоптоз аномальных клеток на ранних стадиях инволюции [11]. Некоторые из более поздних исследований показали важность компонентов жировой стромы инволютивной молочной железы в метастазировании [12]. У этого пациента задержка инволюции сопровождалась низкой апоптотической активностью и отсутствием жировой стромы.Значение этих результатов, если таковые имеются, в патогенезе рака молочной железы следует дополнительно изучить на более крупных группах пациентов. Поэтому нужно сообщать о таких случаях, как наш.

Протокол лечения симптоматической замедленной инволюции лактации описан недостаточно. Однако у нашего пациента хирургическое иссечение принесло симптоматическое облегчение.

Заключение

В этом отчете задокументировано редкое возникновение симптоматической задержки инволюции лактации, проявляющейся нерассасывающимся уплотнением молочной железы.Для патологоанатомов и клиницистов важно знать о такой сущности, чтобы отличить ее от клинических и морфологических имитаторов, чтобы можно было спланировать окончательную терапию.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Согласие

От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию данного отчета о болезни и любых сопровождающих изображений. Копия письменного согласия доступна для ознакомления главному редактору этого журнала.

Вклад авторов

Ю.К. в первую очередь отвечал за составление рукописи, поиск литературы и диагностику случая. AC и MG сделали критический пересмотр важного интеллектуального контента. AB поставила диагноз, провела корректуру, исправления в рукописи и окончательный вариант. NCM дал окончательное одобрение версии для публикации, AG предоставила соответствующие клинические данные. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить г-на Санджиева Миттала, DMLT, техника, лаборатория гистопатологии, MMIMSR, Муллана, Амбала, Индия, за его техническую помощь.

Ссылки

  • Монкс Дж., Геске Ф.Дж., Леман Л., Фадок В.А. Участвуют ли воспалительные клетки в инволюции молочной железы? J Биол. неоплазия молочной железы. 2002; 7: 163–176. doi: 10.1023/A:1020351

    4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Alexander C, Selvarajan S, Mudgett J, Werb Z. Стромелизин-1 регулирует адипогенез во время инволюции молочной железы. Джей Селл Биол. 2001; 152: 693–703. doi: 10.1083/jcb.152.4.693. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Page DL, Anderson TJ.Диагностическая гистопатология молочной железы. 1. Эдинбург, Лондон, Мельбурн и Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 1987. Физиология молочной железы; п. 17. [Google Scholar]
  • Фергюсон DJP. Внутриэпителиальные лимфоциты и макрофаги в нормальной молочной железе. Арка Вирхова (Патол Анат) 1985; 407: 369–378. doi: 10.1007/BF00709984. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mercado CL, Koenigsberg TC, Hamele-Bena D, Smith SJ. Кальцинаты, связанные с лактационными изменениями груди: маммографические данные с гистологической корреляцией.АЖР. 2002; 179: 685–689. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ривз ME. Лактирующая аденома представляет собой гигантское образование молочной железы. Операция. 2000; 127: 586–588. doi: 10.1067/msy.2000.102603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Neuenschwander S, Schwartz A, Teresa L. Инволюция лактирующей молочной железы ингибируется системой IGF в модели трансгенных мышей. Джей Клин Инвест. 1996; 97: 2225–2232. doi: 10.1172/JCI118663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Эклер С., Ахмад С., Тобиас С., Джонсон М.Д., Глейзер Р.И.Задержка инволюции молочной железы у трансгенных мышей MMTV-AKT1. Онкоген. 2002; 21: 198–206. doi: 10.1038/sj.onc.1205052. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Jerry DJ, Dickinson ES, Roberts AL, Said TK. Регуляция апоптоза во время инволюции молочной железы с помощью гена-супрессора опухоли p53. Дж. Молочная наука. 2002; 85: 1103–1110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фурберг Х., Ньюман Б., Мурман П., Милликен Р. Лактация и риск рака молочной железы. Int J Эпидемиол. 1999; 28: 396–402. doi: 10.1093/ije/28.3.396. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Furth PA. Инволюция молочной железы и апоптоз эпителиальных клеток молочной железы. J Биол. неоплазия молочной железы. 1999; 4: 123–127. doi: 10.1023/A:1018764

    2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Watson CJ. Постлактационная регрессия молочной железы: молекулярная основа и последствия для рака молочной железы. Эксперт Rev Mol Med. 2006; 8: 1–15. doi: 10.1017/S14623900196. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Характеристика инволюции груди у женщин, вызванной отлучением от груди: значение для рака молочной железы у молодых женщин

  • 1.

    Borges, V.F. & Schedin, P.J. Рак молочной железы, связанный с беременностью: понятие, требующее уточнения определения. Рак 118 , 3226–3228 (2012).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 2.

    Callihan, E.B. et al. Послеродовой диагноз демонстрирует высокий риск метастазирования и требует расширенного определения рака молочной железы, связанного с беременностью. Рак молочной железы Рез. Обращаться. 138 , 549–559 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 3.

    Goddard, E.T. et al. Связь между диагнозом послеродового рака молочной железы и метастазированием и клиническими особенностями, лежащими в основе риска. Сеть JAMA. Открыть 2 , e186997 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 4.

    Лайонс, Т. Р., Щедин, П.Дж. и Борхес В.Ф. Беременность и рак молочной железы: когда они сталкиваются. J. Молочная железа Biol. Неоплазия 14 , 87–98 (2009).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 5.

    Warner, E.T. et al. Репродуктивные факторы и риск пременопаузального рака молочной железы в зависимости от возраста на момент постановки диагноза: есть ли различия до и после 40 лет? Рак молочной железы Рез. Обращаться. 142 , 165–175 (2013).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 6.

    Anders, C.K. et al. Молодой возраст при постановке диагноза коррелирует с худшим прогнозом и определяет подгруппу рака молочной железы с общими паттернами экспрессии генов. Дж. Клин. Онкол. 26 , 3324–3330 (2008).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 7.

    Йоханссон А. Л., Андерссон Т.M., Hsieh, C.C., Cnattingius, S. & Lambe, M. Повышенная смертность у женщин с раком молочной железы, выявленная во время беременности и в различные послеродовые периоды. Рак Эпидемиол. Биомарк. Пред. 20 , 1865–1872 (2011).

    Артикул Google Scholar

  • 8.

    Stensheim, H., Moller, B., van Dijk, T. & Fossa, S.D. Выживаемость по конкретным причинам для женщин, у которых диагностирован рак во время беременности или кормления грудью: когортное исследование на основе регистра. Дж. Клин. Онкол. 27 , 45–51 (2009).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 9.

    Bladstrom, A., Anderson, H. & Olsson, H. Худшая выживаемость при раке молочной железы среди недавно родивших женщин: результаты шведского популяционного регистрового исследования. клин. Рак молочной железы 4 , 280–285 (2003).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 10.

    Ademuyiwa, F. O. et al. Временные тенденции выживаемости молодых женщин с раком молочной железы в популяционном исследовании SEER. Рак молочной железы Рез. Обращаться. 138 , 241–248 (2013).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 11.

    Lyons, T. R. et al. Зависимый от циклооксигеназы-2 лимфангиогенез способствует узловому метастазированию послеродового рака молочной железы. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 124 , 3901–3912 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 12.

    Lyons, T.R. et al. Послеродовая инволюция молочной железы способствует прогрессированию протоковой карциномы in situ за счет коллагена и ЦОГ-2. Нац. Мед. 17 , 1109–1115 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 13.

    О’Брайен, Дж.и другие. Альтернативно активированные макрофаги и ремоделирование коллагена характеризуют послеродовую инволюцию молочной железы у разных видов. утра. Дж. Патол. 176 , 1241–1255 (2010).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

  • 14.

    Clarkson, R.W., Wayland, M.T., Lee, J., Freeman, T. & Watson, C.J. Профилирование экспрессии генов развития молочной железы выявляет предполагаемую роль рецепторов смерти и иммунных медиаторов в постлактационном регрессе. Рак молочной железы Рез. 6 , R92–R109 (2004 г.).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 15.

    Lund, L.R. et al. Две различные фазы апоптоза в инволюции молочной железы: протеиназо-независимый и -зависимый пути. Развитие 122 , 181–193 (1996).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 16.

    Schedin, P., Mitrenga, T., McDaniel, S. & Kaeck, M. Состав и функция внеклеточного матрикса молочных желез изменяются в зависимости от репродуктивного состояния. Мол. Карциног. 41 , 207–220 (2004).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 17.

    Штейн Т., Саломонис Н. и Гастерсон Б. А. Инволюция молочной железы как многоэтапный процесс. J. Молочная железа Biol. Неоплазия 12 , 25–35 (2007).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 18.

    Strange, R., Li, F., Saurer, S., Burkhardt, A. & Friis, R. R. Апоптотическая гибель клеток и ремоделирование тканей во время инволюции молочной железы мыши. Развитие 115 , 49–58 (1992).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 19.

    Wang, Q.A. et al. Обратимая дедифференцировка зрелых белых адипоцитов в преадипоцитоподобные предшественники во время лактации. Клеточный метаб. 28 , 282–288 (2018). е283.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 20.

    McDaniel, S.M. et al. Ремоделирование микроокружения молочной железы после лактации способствует метастазированию раковых клеток молочной железы. утра. Дж. Патол. 168 , 608–620 (2006).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 21.

    Martinson, H. A., Jindal, S., Durand-Rougely, C., Borges, V. F. & Schedin, P. Иммунная программа, подобная заживлению ран, способствует послеродовой инволюции молочной железы и прогрессированию опухоли. Междунар. Дж. Рак 136 , 1803–1813 (2015).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 22.

    Элдер А. М. и др. Семафорин 7А способствует опосредованному макрофагами ремоделированию лимфатических сосудов во время послеродовой инволюции молочной железы и при раке молочной железы. Рак Res. 78 , 6473–6485 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 23.

    Guo, Q. et al. Физиологически активированные фибробласты молочной железы способствуют послеродовому раку молочной железы. JCI Insight 2 , e89206 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 24.

    Го, К., Betts, C., Pennock, N., Mitchell, E. & Schedin, P. Инволюция молочной железы представляет собой уникальную модель для изучения парадокса рака TGF-бета. Дж. Клин. Мед . 6 , https://doi.org/10.3390/jcm6010010 (2017).

  • 25.

    Goddard, E.T. et al. Количественная протеомика внеклеточного матрикса для изучения микроокружения ткани молочной железы и печени. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 81 , 223–232 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 26.

    O’Brien, J., Martinson, H., Durand-Rougely, C. & Schedin, P. Макрофаги имеют решающее значение для гибели эпителиальных клеток и репопуляции адипоцитов во время инволюции молочной железы. Развитие 139 , 269–275 (2012).

    ПабМед Статья КАС Google Scholar

  • 27.

    Betts, C.B. et al. Мукозальный иммунитет молочной железы самок мышей. Дж. Иммунол. 201 , 734–746 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 28.

    Pennock, N.D. et al. Ибупрофен поддерживает дифференцировку макрофагов, рекрутирование Т-клеток и подавление опухоли в модели послеродового рака молочной железы. Дж. Иммунотер. Рак 6 , 98 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 29.

    Маллер, О. и др. Коллагеновая архитектура в защите от рака молочной железы, вызванной беременностью. J. Cell Sci. 126 , 4108–4110 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 30.

    O’Brien, J. et al. Нестероидные противовоспалительные препараты воздействуют на проонкогенный внеклеточный матрикс послеродовой молочной железы. Междунар. Дж. Дев. биол. 55 , 745–755 (2011).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 31.

    Russo, J. & Russo, IH. Развитие груди человека. Maturitas 49 , 2–15 (2004).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 32.

    Russo, J. & Russo, I. H. К физиологическому подходу к профилактике рака молочной железы. Рак Эпидемиол. Биомарк. Пред. 3 , 353–364 (1994).

    КАС Google Scholar

  • 33.

    Chong, B.M., Reigan, P., Mayle-Combs, K.D., Orlicky, D.J. & McManaman, J.L. Детерминанты функции адипофилина в формировании и секреции липидов молока. Тенденции Эндокринол. Метаб. 22 , 211–217 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 34.

    Хермистон, М.Л., Сюй, З. и Вайс, А. CD45: критический регулятор порогов передачи сигналов в иммунных клетках. Annu Rev. Immunol. 21 , 107–137 (2003).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 35.

    Breiteneder-Geleff, S. et al. Ангиосаркомы экспрессируют смешанные эндотелиальные фенотипы кровеносных и лимфатических капилляров: подопланин как специфический маркер лимфатического эндотелия. утра. Дж. Патол. 154 , 385–394 (1999).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 36.

    Fornetti, J., Jindal, S., Middleton, KA, Borges, VF & Schedin, P. Физиологическая экспрессия COX-2 в эпителии молочной железы связана с уровнями COX-2 при протоковой карциноме in situ и инвазивной молочной железе. рак у молодых женщин. утра. Дж. Патол. 184 , 1219–1229 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 37.

    Джиндал, С. и др. S-нитрозилированный и ненитрозилированный ЦОГ2 имеет дифференциальную экспрессию и отчетливую субклеточную локализацию в нормальных тканях и тканях рака молочной железы (Университет здоровья и науки Орегона, 2020).

  • 38.

    Albrektsen, G., Heuch, I. & Kvale, G. Дополнительные доказательства двойного влияния завершенной беременности на риск рака молочной железы. Cancer Causes Control 7 , 487–488 (1996).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 39.

    Щедин, П. Рак молочной железы, связанный с беременностью, и метастазы. Нац. Преподобный Рак 6 , 281–291 (2006).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

  • 40.

    Комитет ACOG. Мнение № 742. Лечение послеродовой боли. Акушер. Гинекол . 132 , e35–e43 (2018 г.).

  • 41.

    Амир, Л. Х., Комитет протокола Академии грудного вскармливания.Клинический протокол ABM № 4: Мастит, пересмотренный в марте 2014 г. Грудное вскармливание. Мед. 9 , 239–243 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 42.

    Walker, N. I., Bennett, R. E. & Kerr, J. F. Гибель клеток в результате апоптоза во время инволюции молочной железы у мышей и крыс. утра. Дж. Анат. 185 , 19–32 (1989).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 43.

    Каррон, Э. К. и др. Макрофаги способствуют прогрессированию предраковых поражений молочных желез в инвазивный рак. Oncotarget 8 , 50731–50746 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 44.

    Датта М., Куссенс Л. М., Нишикава Х., Ходи Ф. С. и Джейн Р. К. Перепрограммирование микроокружения опухоли для улучшения иммунотерапии: новые стратегии и комбинированная терапия. утра. соц. клин. Онкол. Образовательный Книга 39 , 165–174 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 45.

    Wellenstein, M.D. & de Visser, K.E. Внутренние механизмы раковых клеток, формирующие иммунный ландшафт опухоли. Иммунитет 48 , 399–416 (2018).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 46.

    Шиао С.Л., Ганесан А.П., Руго Х.С. и Куссенс Л.М. Иммунное микроокружение в солидных опухолях: новые мишени для терапии. Гены Дев. 25 , 2559–2572 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 47.

    Fornetti, J. et al. Фагоцитоз эпителиальных клеток молочных желез ниже TGF-бета3 характеризуется реорганизацией слипчивых соединений. Отличие смерти клеток. 23 , 185–196 (2016).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 48.

    Bemis, L. T. & Schedin, P. Репродуктивное состояние стромы молочной железы крыс модулирует миграцию и инвазию клеток рака молочной железы человека. Рак Res. 60 , 3414–3418 (2000).

    КАС пабмед Google Scholar

  • 49.

    Силаникова Н.Естественная и внезапная инволюция молочной железы по-разному влияет на метаболические и медицинские последствия отлучения от груди. Науки о жизни. 102 , 10–15 (2014).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 50.

    Basree, M.M. et al. Резкая инволюция вызывает воспаление, передачу эстрогенных сигналов и гиперплазию, что связывает отсутствие грудного вскармливания с повышенным риском рака молочной железы. Рак молочной железы Рез. 21 , 80 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 51.

    Takabatake, Y. et al. Лактация противодействует раку молочной железы, связанному с беременностью, вызванному папализином-1. EMBO Мол. Мед. 8 , 388–406 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 52.

    Эдмонд, К. М.и другие. Несвоевременное начало грудного вскармливания увеличивает риск неонатальной смертности. Педиатрия 117 , e380–e386 (2006).

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 53.

    Ламберти Л. М., Фишер Уокер К. Л., Нойман А., Виктора К. и Блэк Р. Э. Грудное вскармливание и риск заболеваемости и смертности от диареи. BMC Public Health 11 (Приложение 3), S15 (2011 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 54.

    Lamberti, L.M. et al. Грудное вскармливание для снижения риска заболеваемости и смертности от пневмонии у детей в возрасте до двух лет: систематический обзор литературы и метаанализ. BMC Public Health 13 (Приложение 3), S18 (2013 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 55.

    John, E. M. et al. Репродуктивная история, грудное вскармливание и риск тройного негативного рака молочной железы: исследование этиологии рака молочной железы у меньшинств (BEM). Междунар. Дж. Рак 142 , 2273–2285 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 56.

    Совместная группа по гормональным факторам при раке молочной железы. Рак молочной железы и грудное вскармливание: совместный повторный анализ индивидуальных данных 47 эпидемиологических исследований в 30 странах, включая 50302 женщины с раком молочной железы и 96973 женщины без заболевания. Ланцет 360 , 187–195 (2002).

    Артикул Google Scholar

  • 57.

    Chowdhury, R. et al. Грудное вскармливание и последствия для здоровья матери: систематический обзор и метаанализ. Acta Pediatr. 104 , 96–113 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 58.

    Tsujikawa, T. et al. Количественная мультиплексная иммуногистохимия выявляет миелоидно-воспаленные опухоле-иммунные комплексы, связанные с плохим прогнозом. Cell Rep. 19 , 203–217 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 59.

    Schindelin, J. et al. Фиджи: платформа с открытым исходным кодом для анализа биологических изображений. Нац. Методы 9 , 676–682 (2012).

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 60.

    Pham, N. A. et al.Количественный анализ изображений иммуногистохимических пятен с использованием цветовой модели CMYK. Диагн. Патол. 2 , 8 (2007).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

  • 61.

    Джиндал, С., Нарасимхан, Дж., Борхес, В. Ф. и Щедин, П. Запись метаданных для рукописи: характеристика инволюции груди, вызванной отлучением от груди у женщин: последствия для рака молочной железы у молодых женщин. https://дои.org/10.6084/m9.figshare.12869924 (2020 г.).

  • Резкая инволюция вызывает воспаление, передачу эстрогенных сигналов и гиперплазию, что связывает отсутствие грудного вскармливания с повышенным риском рака молочной железы | Исследования рака молочной железы

  • 1.

    Рак молочной железы и грудное вскармливание. Совместный повторный анализ индивидуальных данных 47 эпидемиологических исследований в 30 странах, в том числе 50302 женщин с раком молочной железы и 96973 женщин без заболевания. Ланцет. 2002;360(9328):187–95.

    Артикул Google Scholar

  • 2.

    Ambrosone CB, Zirpoli G, Ruszczyk M, Shankar J, Hong CC, McIlwain D, Roberts M, Yao S, McCann SE, Ciupak G, et al. Паритет и грудное вскармливание среди афроамериканских женщин: дифференциальное влияние на риск рака молочной железы в зависимости от статуса рецептора эстрогена в исследовании Women’s Circle of Health. Рак вызывает контроль. 2014;25(2):259–65.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 3.

    Kwan ML, Bernard PS, Kroenke CH, Factor RE, Habel LA, Weltzien EK, Castillo A, Gunderson EP, Maxfield KS, Stijleman IJ, et al.Грудное вскармливание, подтип опухоли PAM50, прогноз рака молочной железы и выживаемость. J Natl Cancer Inst. 2015;107(7).

  • 4.

    Li CI, Beaber EF, Tang MT, Porter PL, Daling JR, Malone KE. Репродуктивные факторы и риск положительного, трижды отрицательного и гиперэкспрессирующего рака молочной железы HER2-neu среди женщин в возрасте 20–44 лет. Лечение рака молочной железы. 2013;137(2):579–87.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 5.

    Ma H, Bernstein L, Pike MC, Ursin G: Репродуктивные факторы и риск рака молочной железы в соответствии с совместным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона: метаанализ эпидемиологических исследований. Исследование рака молочной железы: BCR 2006, 8(4):R43.

  • 6.

    Палмер Дж.Р., Амброзоне С.Б., Ольшан А.Ф. Совместное исследование этиологии подтипов рака молочной железы у афроамериканок: консорциум AMBER. Рак вызывает контроль. 2014;25(3):309–19.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 7.

    Палмер Дж. Р., Висциди Э., Троестер М. А., Хонг К. С., Щедин П., Бетеа Т. Н., Бандера Э. В., Борхес В., Маккиннон С., Хайман К. А. и соавт. Паритет, лактация и подтипы рака молочной железы у афроамериканок: результаты консорциума AMBER. J Natl Cancer Inst. 2014;106(10).

  • 8.

    Phipps AI, Chlebowski RT, Prentice R, McTiernan A, Wactawski-Wende J, Kuller LH, Adams-Campbell LL, Lane D, Stefanick ML, Vitolins M, et al. Репродуктивный анамнез и использование оральных контрацептивов в связи с риском тройного негативного рака молочной железы.J Natl Cancer Inst. 2011;103(6):470–7.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 9.

    Фиппс А.И., Ли К.И. Грудное вскармливание и трижды негативный рак молочной железы: потенциальные последствия для расовых/этнических различий. J Natl Cancer Inst. 2014;106(10).

  • 10.

    Victora CG, Bahl R, Barros AJ, Franca GV, Horton S, Krasevec J, Murch S, Sankar MJ, Walker N, Rollins NC, et al. Грудное вскармливание в 21 веке: эпидемиология, механизмы и пожизненный эффект.Ланцет. 2016;387(10017):475–90.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 11.

    Ганджу А., Суреш А., Стивенс Дж., Палеттас М., Берк Д., Майлз Л., Леман К., Рудесилл Р., Ластберг М., Бозе-Брилл С. и др. Обучение, жизнь и лактация: знания о влиянии грудного вскармливания на снижение риска рака молочной железы и его влияние на практику грудного вскармливания. Грудное вскармливание Мед. 2018;13(10). https://doi.org/10.1089/bfm.2018.0170.

    Артикул Google Scholar

  • 12.

    Кэри Л.А., Перу С.М., Ливаси К.А., Дресслер Л.Г., Коуэн Д., Конвей К., Караджа Г., Троестер М.А., Це К.К., Эдмистон С. и другие. Раса, подтипы рака молочной железы и выживаемость в исследовании рака молочной железы в Каролине. ДЖАМА. 2006;295(21):2492–502.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 13.

    Джон Э.М., Хайнс Л.М., Фиппс А.И., Ку Дж., Лонгакр Т.А., Инглес С.А., Баумгартнер К.Б., Слэттери М.Л., Ву А.Х. Репродуктивная история, грудное вскармливание и риск тройного негативного рака молочной железы: исследование этиологии рака молочной железы у меньшинств (BEM).Инт Джей Рак. 2018;142(11):2273–85.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 14.

    Этчли Д.П., Альбаррасин К.Т., Лопес А., Валеро В., Амос К.И., Гонсалес-Ангуло А.М., Хортобаги Г.Н., Арун Б.К. Клинико-патологическая характеристика больных BRCA-положительным и BRCA-отрицательным раком молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2008;26(26):4282–8.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 15.

    Comen E, Davids M, Kirchhoff T, Hudis C, Offit K, Robson M. Относительный вклад мутаций BRCA1 и BRCA2 в «тройной негативный» рак молочной железы у женщин-ашкенази. Лечение рака молочной железы. 2011;129(1):185–90.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 16.

    Пешкин Б.Н., Алабек М.Л., Исаакс С. Мутации BRCA1/2 и тройной негативный рак молочной железы. Грудь Дис. 2010;32(1-2):25–33.

    ПабМед Статья КАС Google Scholar

  • 17.

    Kotsopoulos J, Lubinski J, Salmena L, Lynch HT, Kim-Sing C, Foulkes WD, Ghadirian P, Neuhausen SL, Demsky R, Tung N и др.: Грудное вскармливание и риск рака молочной железы у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. Исследование рака молочной железы: BCR 2012, 14(2):R42.

  • 18.

    Уотсон CJ. Постлактационная регрессия молочной железы: молекулярная основа и последствия для рака молочной железы. Эксперт Rev Mol Med. 2006;8(32):1–15.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 19.

    Lyons TR, O’Brien J, Borges VF, Conklin MW, Keely PJ, Eliceiri KW, Marusyk A, Tan AC, Schedin P. Послеродовая инволюция молочной железы стимулирует прогрессирование протоковой карциномы in situ за счет коллагена и ЦОГ-2. Нат Мед. 2011;17(9):1109–15.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 20.

    O’Brien J, Martinson H, Durand-Rougely C, Schedin P. Макрофаги имеют решающее значение для гибели эпителиальных клеток и репопуляции адипоцитов во время инволюции молочной железы.Разработка. 2012;139(2):269–75.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 21.

    Lim E, Vaillant F, Wu D, Forrest NC, Pal B, Hart AH, Asselin-Labat ML, Gyorki DE, Ward T, Partanen A, et al. Аберрантные просветные предшественники как кандидатная целевая популяция для развития базальной опухоли у носителей мутации BRCA1. Нат Мед. 2009;15(8):907–13.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 22.

    Molyneux G, Geyer FC, Magnay FA, ​​McCarthy A, Kendrick H, Natrajan R, Mackay A, Grigoriadis A, Tutt A, Ashworth A, et al. Базальноподобный рак молочной железы BRCA1 возникает из просветных эпителиальных клеток-предшественников, а не из базальных стволовых клеток. Клеточная стволовая клетка. 2010;7(3):403–17.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 23.

    Sizemore GM, Balakrishnan S, Hammer AM, Thies KA, Trimboli AJ, Wallace JA, Sizemore ST, Kladney RD, Woelke SA, Yu L, et al.Стромальный PTEN ингибирует экспансию эпителиальных стволовых клеток молочной железы через Jagged-1. Онкоген. 2017;36(16):2297–308.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 24.

    Song MA, Brasky TM, Weng DY, McElroy JP, Marian C, Higgins MJ, Ambrosone C, Spear SL, Llanos AA, Kallakury BVS, et al. Ландшафт полногеномного возрастного метилирования ДНК в ткани молочной железы. Онкотаргет. 2017;8(70):114648–62.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 25.

    Jindal S, Gao D, Bell P, Albrektsen G, Edgerton SM, Ambrosone CB, Thor AD, Borges VF, Schedin P: послеродовая инволюция груди показывает регрессию секреторных долек, опосредованную ремоделированием тканей. Исследование рака молочной железы: BCR 2014, 16(2):R31.

  • 26.

    Radisky DC, Hartmann LC. Инволюция молочной железы и риск рака молочной железы: трансгенные модели и клинические исследования. J Биол. неоплазия молочной железы. 2009;14(2):181–91.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 27.

    Хьюз К., Уотсон С.Дж. Многогранная роль STAT3 в инволюции молочной железы и раке молочной железы. Int J Mol Sci. 2018: 19 (6).

    Центральный пабмед Статья КАС Google Scholar

  • 28.

    Либерзон А., Биргер С., Торвальдсдоттир Х., Ганди М., Месиров Дж. П., Тамайо П. База данных молекулярных сигнатур (MSigDB) — коллекция наборов отличительных генов. Сотовая система 2015;1(6):417–25.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 29.

    Guo Q, Betts C, Pennock N, Mitchell E, Schedin P. Инволюция молочной железы представляет собой уникальную модель для изучения парадокса рака TGF-бета. Дж. Клин Мед. 2017;6(1). PMCID: PMC52.

  • 30.

    Martinson HA, Jindal S, Durand-Rougely C, Borges VF, Schedin P. Иммунная программа, подобная заживлению ран, способствует послеродовой инволюции молочной железы и прогрессированию опухоли. Инт Джей Рак. 2015; 136(8):1803–13.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 31.

    Wiseman BS, Werb Z. Стромальные эффекты на развитие молочной железы и рак молочной железы. Наука. 2002;296(5570):1046–9.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 32.

    Провенцано П.П., Инман Д.Р., Элисейри К.В., Книттел Дж.Г., Ян Л., Рюден К.Т., Уайт Дж.Г., Кили П.Дж. Плотность коллагена способствует возникновению и прогрессированию опухоли молочной железы. БМС Мед. 2008;6:11.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

  • 33.

    Маллер О., Хансен К.С., Лайонс Т.Р., Ачерби И., Уивер В.М., Прекерис Р., Тан А.С., Щедин П. Архитектура коллагена в защите от рака молочной железы, вызванной беременностью. Дж. Клеточные науки. 2013; 126 (часть 18): 4108–10.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 34.

    Junqueira LC, Bignolas G, Brentani RR. Окрашивание Пикросириусом в сочетании с поляризационной микроскопией — специфический метод обнаружения коллагена в срезах тканей.Histochem J. 1979;11(4):447–55.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 35.

    Montes GS, Junqueira LC. Применение метода пикросириус-поляризации для изучения биопатологии коллагена. Мем Инст Освальдо Круз. 1991; 86 (Приложение 3): 1–11.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 36.

    Brisken C, O’Malley B. Действие гормонов в молочной железе.Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 2010;2(12):a003178.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 37.

    Манавати Б., Дей О., Гаджулапалли В.Н., Бхатия Р.С., Бугиде С., Кумар Р. Нарушенная передача сигналов эстрогена и рак молочной железы: подлинная пара. Endocr Rev. 2013;34(1):1–32.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 38.

    Саджи С., Дженсен Э.В., Нильссон С., Райландер Т., Уорнер М., Густафссон Дж.А. Рецепторы эстрогена альфа и бета в молочной железе грызунов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(1):337–42.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 39.

    Platet N, Cathiard AM, Gleizes M, Garcia M. Эстрогены и их рецепторы при прогрессировании рака молочной железы: двойная роль в пролиферации и инвазии рака. Crit Rev Oncol Hematol.2004;51(1):55–67.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 40.

    Arendt LM, Kuperwasser C. Форма и функция: как эстроген и прогестерон регулируют иерархию эпителия молочной железы. J Биол. неоплазия молочной железы. 2015;20(1-2):9–25.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 41.

    Висвадер Дж. Э., Стингл Дж. Стволовые клетки молочной железы и иерархия дифференцировки: текущее состояние и перспективы.Гены Дев. 2014;28(11):1143–58.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 42.

    Хуо Д., Адебамово К.А., Огундиран Т.О., Аканг Э.Е., Кэмпбелл О., Аденипекун А., Каммингс С., Факенталь Дж., Адемуива Ф., Ахсан Х. и др. Паритет и грудное вскармливание защищают от рака молочной железы у нигерийских женщин. Бр Дж Рак. 2008;98(5):992–6.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 43.

    Анотайсинтави Т., Вираткапун С., Лердситтичай П., Касамесуп В., Вонгвайсайаван С., Сринакарин Дж., Хирунпат С., Вудтичартприча П., Бунликит С., Тираваттананон Й. и др. Факторы риска рака молочной железы: систематический обзор и метаанализ. Азиатско-Тихоокеанский регион J Общественное здравоохранение. 2013;25(5):368–87.

    Артикул Google Scholar

  • 44.

    Yang XR, Chang-Claude J, Goode EL, Couch FJ, Nevanlinna H, Milne RL, Gaudet M, Schmidt MK, Broeks A, Cox A, et al.Ассоциации факторов риска рака молочной железы с подтипами опухолей: объединенный анализ исследований Консорциума ассоциации рака молочной железы. J Natl Cancer Inst. 2011;103(3):250–63.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 45.

    Ислами Ф., Лю Ю., Джемал А., Чжоу Дж., Вейдерпасс Э., Колдитц Г., Боффетта П., Вайс М.: Грудное вскармливание и риск развития рака молочной железы по статусу рецепторов — систематический обзор и метаанализ. Анналы онкологии: официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии 2015, 26(12):2398-2407.

  • 46.

    Ламбертини М., Санторо Л., Дель Мастро Л., Нгуен Б., Ливраги Л., Уголини Д., Пеккатори Ф.А., Азим Х.А. мл. Репродуктивное поведение и риск развития рака молочной железы в зависимости от подтипа опухоли: систематический обзор и метаданные -анализ эпидемиологических исследований. Cancer Treat Rev. 2016; 49:65–76.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 47.

    Millikan RC, Newman B, Tse CK, Moorman PG, Conway K, Dressler LG, Smith LV, Labbok MH, Geradts J, Bensen JT, et al.Эпидемиология базальноподобного рака молочной железы. Лечение рака молочной железы. 2008;109(1):123–39.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 48.

    Шинде С.С., Форман М.Р., Кюрер Х.М., Ян К., Пейнтингер Ф., Хант К.К., Хортобаги Г.Н., Пустаи Л., Симманс В.Ф. Более высокий паритет и более короткая продолжительность грудного вскармливания: связь с тройным негативным фенотипом рака молочной железы. Рак. 2010;116(21):4933–43.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 49.

    Аловами С., Троуп С., Аль-Хаддад С., Киркпатрик И., Уотсон Р.Х. Маммографическая плотность связана со стромой и экспрессией стромальных протеогликанов. Рак молочной железы Res. 2003; 5 (5): R129–35.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 50.

    Boyd NF, Dite GS, Stone J, Gunasekara A, English DR, McCredie MR, Giles GG, Tritchler D, Chiarelli A, Yaffe MJ, et al. Наследуемость маммографической плотности, фактор риска рака молочной железы.N Engl J Med. 2002;347(12):886–94.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 51.

    Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, Jong RA, Hislop G, Chiarelli A, Minkin S, et al. Маммографическая плотность и риск и обнаружение рака молочной железы. N Engl J Med. 2007;356(3):227–36.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 52.

    Маккормак В.А., душ Сантос С.И.Плотность груди и паренхиматозные структуры как маркеры риска рака молочной железы: метаанализ. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2006;15(6):1159–69.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 53.

    Adair-Kirk TL, Senior RM. Фрагменты внеклеточного матрикса как медиаторы воспаления. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(6-7):1101–10.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 54.

    Ко Т.Дж., ДиПьетро Л.А. Воспаление и заживление ран: роль макрофагов. Эксперт Rev Mol Med. 2011;13:e23.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 55.

    O’Brien J, Lyons T, Monks J, Lucia MS, Wilson RS, Hines L, Man YG, Borges V, Schedin P. Альтернативно активированные макрофаги и ремоделирование коллагена характеризуют послеродовую инволюцию молочной железы у разных видов. Ам Джей Патол. 2010;176(3):1241–55.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 56.

    Новаро В., Роскелли К.Д., Бисселл М.Дж. Коллаген-IV и ламинин-1 регулируют экспрессию и функцию рецептора эстрогена альфа в эпителиальных клетках молочной железы мышей. Дж. Клеточные науки. 2003; 116 (часть 14): 2975–86.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 57.

    Оллред Д.С., Браун П., Медина Д.Происхождение эстрогенового рецептора альфа-положительного и эстрогенового рецептора альфа-отрицательного рака молочной железы человека. Рак молочной железы Res. 2004;6(6):240–5.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 58.

    Asselin-Labat ML, Vaillant F, Sheridan JM, Pal B, Wu D, Simpson ER, Yasuda H, Smyth GK, Martin TJ, Lindeman GJ, et al. Контроль функции стволовых клеток молочной железы с помощью передачи сигналов стероидных гормонов. Природа. 2010;465(7299):798–802.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 59.

    Ciarloni L, Mallepell S, Brisken C. Амфирегулин является важным медиатором альфа-функции рецептора эстрогена в развитии молочной железы. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(13):5455–60.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 60.

    Торнилло Г., Смолли М.Дж.ЭРррр… где прародители? Рецепторы гормонов и гетерогенность клеток молочной железы. J Биол. неоплазия молочной железы. 2015;20(1-2):63–73.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 61.

    Shaaban AM, Sloane JP, West CR, Foster CS. Риск рака молочной железы при обычной протоковой гиперплазии определяется экспрессией рецептора эстрогена-альфа и Ki-67. Ам Джей Патол. 2002;160(2):597–604.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 62.

    Страница DL, Dupont WD. Анатомические маркеры предраковых заболеваний человека и риск рака молочной железы. Рак. 1990; 66 (6 Дополнение): 1326–35.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 63.

    Lyons TR, Schedin PJ, Borges VF. Беременность и рак молочной железы: когда они сталкиваются. J Биол. неоплазия молочной железы. 2009;14(2):87–98.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • 64.

    Щедин П. Рак молочной железы и метастазы, связанные с беременностью. Природа Преподобный Рак. 2006;6(4):281–91.

    КАС Статья Google Scholar

  • 65.

    Стенсхайм Х., Моллер Б., ван Дейк Т., Фосса С.Д. Выживаемость по конкретным причинам для женщин с диагнозом рак во время беременности или кормления грудью: когортное исследование на основе регистра. Дж. Клин Онкол. 2009;27(1):45–51.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 66.

    Вонг-Браун М.В., Мелдрам С.Дж., Карпентер Дж.Е., Кларк С.Л., Народ С.А., Якубовска А., Рудницка Х., Любински Дж., Скотт Р.Дж. Распространенность мутаций зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 у пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Лечение рака молочной железы. 2015;150(1):71–80.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 67.

    Vaillant F, Asselin-Labat ML, Shackleton M, Forrest NC, Lindeman GJ, Visvader JE. Маркер предшественников молочной железы CD61/beta3 интегрин идентифицирует раковые стволовые клетки в мышиных моделях онкогенеза молочной железы.Рак рез. 2008;68(19):7711–7.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 68.

    Бурас Т., Пал Б., Вайан Ф., Харбург Г., Асселин-Лабат М.Л., Оукс С.Р., Линдеман Г.Дж., Висвадер Д.Е. Передача сигналов Notch регулирует функцию стволовых клеток молочных желез и детерминацию судеб просветных клеток. Клеточная стволовая клетка. 2008;3(4):429–41.

    КАС пабмед Статья Google Scholar

  • 69.

    Урсин Г., Бернштейн Л., Ван И., Лорд С.Дж., Дипен Д., Лифф Дж.М., Норман С.А., Вайс Л.К., Далинг Дж.Р., Марчбэнкс П.А. и др. Репродуктивные факторы и риск рака молочной железы в исследовании белых и афроамериканских женщин. Рак. 2004;101(2):353–62.

    ПабМед Статья Google Scholar

  • 70.

    Warner ET, Tamimi RM, Hughes ME, Ottesen RA, Wong YN, Edge SB, Theriault RL, Blayney DW, Niland JC, Winer EP, et al. Расовые и этнические различия в выживаемости при раке молочной железы: опосредующее влияние характеристик опухоли, социально-демографических факторов и факторов лечения.Дж. Клин Онкол. 2015;33(20):2254–61.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

  • Ключевые этапы развития молочной железы — Инволюция: апоптоз и ремоделирование тканей, которые превращают молочную железу из молочной фабрики в покоящийся орган | Исследования рака молочной железы

  • 1.

    Gräper L: Arch Zellforsch. 1914, 12: 373-394.

    Google Scholar

  • 2.

    Керр Дж., Уилли А., Карри А.: Апоптоз: основное биологическое явление с широким спектром последствий для кинетики тканей. Бр Дж Рак. 1972, 26: 239-257.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 3.

    Даниал Н.Н., Корсмейер С.Дж.: Гибель клеток: критические контрольные точки. Клетка. 2004, 116: 205-219. 10.1016/S0092-8674(04)00046-7.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 4.

    Мелино Г., Найт Р.А., Никотера П.: Сколько способов умереть? Сколько различных моделей гибели клеток? Дифференциал клеточной смерти. 2005, 12: 1457-1462. 10.1038/sj.cdd.4401781.

    КАС Статья Google Scholar

  • 5.

    Лунд Л.Р., Ромер Дж., Томассет Н., Солберг Х., Пайк С., Бисселл М.Дж., Дано К., Верб З.: Две различные фазы апоптоза в инволюции молочной железы: протеиназо-независимый и -зависимый пути. Разработка. 1996, 122: 181-193.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 6.

    Marti A, Feng Z, Altermatt HJ, Jaggi R: Накопление молока вызывает апоптоз эпителиальных клеток молочных желез. Eur J Cell Biol. 1997, 73: 158-165.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 7.

    Li M, Liu X, Robinson G, Bar-Peled U, Wagner KU, Young WS, Hennighausen L, Furth PA: Сигналы молочной железы активируют запрограммированную гибель клеток во время первой стадии инволюции молочной железы.Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 3425-3430. 10.1073/пнас.94.7.3425.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 8.

    Feng Z, Marti A, Jehn B, Altermatt HJ, Chicaiza G, Jaggi R: Глюкокортикоид и прогестерон ингибируют инволюцию и запрограммированную гибель клеток в молочной железе мыши. Джей Селл Биол. 131: 1095-1103. 10.1083/jcb.131.4.1095.

  • 9.

    Zettl KS, Sjaastad MD, Riskin PM, Parry G, Machen TE, Firestone GL: Индуцированное глюкокортикоидами образование плотных контактов в эпителиальных клетках молочной железы мышей in vitro.Proc Natl Acad Sci USA. 1992, 89: 9069-9073. 10.1073/пнас.89.19.9069.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 10.

    Грин К.А., Лунд Л.Р. Протеазы, разрушающие ВКМ, и ремоделирование тканей молочной железы. Биоэссе. 2005, 27: 894-903. 10.1002/бис.20281.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 11.

    Green KA, Streuli CH: Регуляция апоптоза в молочной железе.Cell Mol Life Sci. 2004, 61: 1867-1883. 10.1007/s00018-004-3366-у.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 12.

    Walton KD, Wagner KU, Rucker EB, Shillingford JM, Miyoshi K, Hennighausen L: Условная делеция гена bcl-x из эпителия молочной железы мыши приводит к ускоренному апоптозу во время инволюции, но не нарушает функцию клеток во время лактации. . Мех Дев. 2001, 109: 281-293. 10.1016/С0925-4773(01)00549-4.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 13.

    Schorr K, Li M, Bar-Peled U, Lewis A, Heredia A, Lewis B, Knudson CM, Korsmeyer SJ, Jäger R, Weiher H, Furth PA: Получение Bcl-2 более эффективно, чем bax в регуляции выживаемости эпителиальных клеток молочных желез in vivo. Рак рез. 1999, 59: 2541-2545.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 14.

    Teglund S, McKay C, Schuetz E, van Deursen JM, Stravopodis D, Wang D, Brown M, Bodner S, Grosveld G, Ihle JN: Белки Stat5a и Stat5b играют существенные и несущественные или избыточные роли в ответах цитокинов.Клетка. 1998, 93: 841-850. 10.1016/S0092-8674(00)81444-0.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 15.

    Chapman RS, Lourenco PC, Tonner E, Flint DJ, Selbert S, Takeda K, Akira S, Clarke AR, Watson CJ: Подавление эпителиального апоптоза и задержка инволюции молочной железы у мышей с условным нокаутом Stat3 . Гены Дев. 1999, 13: 2604-2616. 10.1101/гад.13.19.2604.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 16.

    Humphreys RC, Bierie B, Zhao L, Raz R, Levy D, Hennighausen L: Удаление Stat3 блокирует инволюцию молочной железы и расширяет функциональную способность секреторного эпителия в отсутствие лактогенных стимулов. Эндокринология. 2002, 143: 3641-3650. 10.1210/en.2002-220224.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 17.

    Kritikou EA, Sharkey A, Abell K, Came PJ, Anderson E, Clarkson RWE, Watson CJ: Двойная, не повторяющаяся роль LIF как регулятора развития и Stat3-опосредованной гибели клеток молочной железы железа.Разработка. 2003, 130: 3459-3468. 10.1242/dev.00578.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 18.

    Шере-Леви С., Буджиано В., Куальино А., Гаттелли А., Сирио М.С., Пьяццон И., Ванзулли С., Кордон Е.К.: Ингибирующий лейкемию фактор индуцирует апоптоз эпителиальных клеток молочной железы и участвует в инволюции молочной железы мыши. Разрешение ячейки опыта. 2003, 282: 35-47. 10.1006/excr.2002.5666.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 19.

    Clarkson RWE, Boland MP, Kritikou EA, Lee JM, Freeman TC, Tiffen PG, Watson CJ: Гены, индуцируемые Stat3 и Stat5 в эпителиальных клетках молочной железы, определяют роль этих Stats в развитии молочной железы. Мол Эндо. 2006, 20: 675-685. 10.1210/м.2005-0392.

    КАС Статья Google Scholar

  • 20.

    Tonner E, Barber MC, Allan GJ, Beattie J, Webster J, Whitelaw CB, Flint DJ: Белок-5, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-5), вызывает преждевременную гибель клеток в молочных железах трансгенные мыши.Разработка. 2002, 129: 4547-4557.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 21.

    Thangaraju M, Rudelius M, Bierie B, Raffeld M, Sharan S, Hen-nighausen L, Huang AM, Sterneck E: C/EBPδ является важным регулятором экспрессии проапоптотических генов во время инволюции молочной железы. Разработка. 2005, 132: 4675-4685. 10.1242/dev.02050.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 22.

    Schwertfeger KL, Richert MM, Anderson SM: Инволюция молочной железы задерживается активированным Akt у трансгенных мышей. Мол Эндо. 2001, 15: 867-881. 10.1210/ме.15.6.867.

    КАС Статья Google Scholar

  • 23.

    Abell K, Bilancio A, Clarkson RW, Tiffen PG, Altaparmakov AI, Burdon TG, Asano T, Vanhaesebroeck B, Watson CJ: Stat3-индуцированный апоптоз требует молекулярного переключения в составе субъединиц PI(3)K. Nat Cell Biol. 2005, 7: 392-398.10.1038/ncb1242.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 24.

    Clarkson RW, Wayland MT, Lee J, Freeman T, Watson CJ: Профилирование экспрессии генов развития молочной железы показывает предполагаемую роль рецепторов смерти и иммунных медиаторов в постлактационном регрессе. Рак молочной железы Res. 2004, 6: Р92-109. 10.1186/bcr754.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 25.

    Stein T, Morris JS, Davies CR, Weber-Hall SJ, Duffy MA, Heath VJ, Bell AK, Ferrier RK, Sandilands GP, Gusterson BA: Инволюция молочной железы мыши связана с иммунным каскадом и острой фазой ответ, включающий LBP, CD14 и STAT3. Рак молочной железы Res. 2004, 6: Р75-Р91. 10.1186/bcr753.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 26.

    Нгуен А.В., Поллард Дж.: Трансформирующий фактор роста бета3 вызывает гибель клеток на первом этапе инволюции молочной железы.Разработка. 2000, 127: 3107-3118.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 27.

    Пуллан С., Уилсон Дж., Меткалф А., Эдвардс Г.М., Гобердхан Н., Тилли Дж., Хикман Дж.А., Дайв С., Стреули К.Х.: Необходимость базальной мембраны для подавления запрограммированной гибели клеток эпителия молочной железы. 1996, 109: 631-642.

    Google Scholar

  • 28.

    Fata JE, Leco KJ, Voura EB, Yu HY, Waterhouse P, Murphy G, Moorehead RA, Khokha R: Ускоренный апоптоз в молочной железе с дефицитом Timp-3.Джей Клин Инвест. 2001, 108: 831-841. 10.1172/JCI200113171.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 29.

    Alexander CM, Selvarajan S, Mudgett J, Werb Z: Стромелизин-1 регулирует адипогенез во время инволюции молочной железы. Джей Селл Биол. 2001, 152: 693-703. 10.1083/jcb.152.4.693.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 30.

    Лунд Л.Р., Бьорн С.Ф., Стернлихт М.Д., Нильсен Б.С., Сольберг Х., Ашер П.А., Остерби Р., Кристенсен И.Дж., Стивенс Р.В., Багге Т.Х. и др.: Лактационная компетентность и инволюция молочной железы мыши требуют плазминогена. Разработка. 2000, 127: 4481-4492.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 31.

    Selvarajan S, Lund LR, Takeuchi T, Craik CS, Werb Z: Каскад калликреин-зависимого плазминогена в плазме, необходимый для дифференцировки адипоцитов.2001, 3: 267-275.

    Google Scholar

  • 32.

    Monks J, Rosner D, Geske FJ, Lehman L, Hanson L, Neville MC, Fadok VA: Эпителиальные клетки как фагоциты: апоптотические эпителиальные клетки поглощаются альвеолярными эпителиальными клетками молочной железы и подавляют высвобождение медиатора воспаления. Смерть клеток 2005, 12: 107-114. 10.1038/sj.cdd.4401517.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 33.

    Ханаяма Р., Нагата С.: Нарушение инволюции молочных желез при отсутствии глобулы молочного жира фактора EGF 8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102: 16886-16891. 10.1073/пнас.0508599102.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 34.

    Marti A, Ritter PM, Jager R, Lazar H, Baltzer A, Schenkel J, Declercq W, Vandenabeele P, Jaggi R: Инволюция молочной железы мыши связана с высвобождением цитохрома с и активацией каспазы.Мех Дев. 104: 89-98. 10.1016/С0925-4773(01)00381-1.

  • Исследования послеродовой инволюции молочной железы выявили новые прометастатические механизмы

  • 1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, et al. Молекулярные портреты опухолей молочной железы человека. Природа 2000;406:747-52.

    DOIPubMed
  • 2. Masoud V, Pagès G. Таргетная терапия рака молочной железы: новые вызовы для борьбы с резистентностью. Мир J Clin Oncol 2017; 8: 120-34.

    DOIPubMed PMC
  • 3.Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, Andre F, Tordai A, et al. Ответ на неоадъювантную терапию и долгосрочная выживаемость у пациенток с тройным негативным раком молочной железы. Дж. Клин Онкол 2008; 26:1275-81.

    DOIPubMed
  • 4. Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Описательный анализ рецептора эстрогена (ER)-негативного, рецептора прогестерона (PR)-негативного и HER2-негативного инвазивного рака молочной железы, так называемый тройной негативный фенотип: популяционное исследование из реестра рака Калифорнии.Рак 2007; 109:1721-8.

    DOIPubMed
  • 5. Albrektsen G, Heuch I, Kvale G. Краткосрочное и долгосрочное влияние беременности на риск рака молочной железы: проспективное исследование 802 457 рожавших норвежских женщин. Бр Дж. Рак 1995; 72:480-4.

    DOIPubMed PMC
  • 6. Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, Ekbom A, Pavia M, et al. Транзиторное повышение риска рака молочной железы после родов. N Engl J Med 1994; 331:5-9.

    DOIPubMed
  • 7. Лайонс Т.Р., Щедин П.Дж., Борхес В.Ф.Беременность и рак молочной железы: когда они сталкиваются. J Биол. неоплазия молочной железы 2009;14:87-98.

    DOIPubMed PMC
  • 8. Nichols HB, Schoemaker MJ, Cai J, Xu J, Wright LB и соавт. Риск рака молочной железы после недавних родов: объединенный анализ 15 проспективных исследований. Энн Интерн Мед 2018; дои: 10.7326/M18-1323.

    DOIPubMed
  • 9. Щедин П. Рак молочной железы, связанный с беременностью, и метастазы. Nat Rev Рак 2006; 6: 281-91.

    DOIPubMed
  • 10.Каллихан Э.Б., Гао Д., Джиндал С., Лайонс Т.Р., Манти Э. и др. Послеродовой диагноз демонстрирует высокий риск метастазирования и требует расширенного определения рака молочной железы, связанного с беременностью. Лечение рака молочной железы 2013; 138: 549-59.

    DOIPubMed PMC
  • 11. Леон Д.А., Карпентер Л.М., Бродерс М.Дж., Гуннарског Дж., Мерфи М.Ф. Рак молочной железы у шведских женщин в возрасте до 50 лет: свидетельство двойного эффекта завершенной беременности. Рак вызывает контроль 1995; 6: 283-91.

    DOIPubMed
  • 12.Джанерих Д.Т., Хофф М.Б. Доказательства пересечения факторов риска рака молочной железы. Am J Epidemiol 1982;116:737-42.

    DOIPubMed
  • 13. Goddard ET, Bassale S, Schedin T, Jindal S, Johnston J, et al. Связь между диагнозом послеродового рака молочной железы и метастазированием и клиническими особенностями, лежащими в основе риска. JAMA Netw Open 2019;2:e186997.

    DOIPubMed
  • 14. Asztalos S, Gann PH, Hayes MK, Nonn L, Beam CA, et al. Паттерны экспрессии генов в груди человека после беременности.Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3:301-11.

    DOIPubMed
  • 15. Guo Q, Minnier J, Burchard J, Chiotti K, Spellman P, et al. Физиологически активированные фибробласты молочной железы способствуют послеродовому раку молочной железы. JCI Insight 2017;2:e89206.

    DOIPubMed PMC
  • 16. Lyons TR, Borges VF, Betts CB, Guo Q, Kapoor P, et al. Зависимый от циклооксигеназы-2 лимфангиогенез способствует узловому метастазированию послеродового рака молочной железы. J Clin Invest 2014;124:3901-12.

    DOIPubMed PMC
  • 17.Маккриди Дж., Арендт Л.М., Рудник Дж.А., Купервассер С. Вклад динамического ремоделирования стромы во время развития молочной железы в канцерогенез молочной железы. Отчет о раке молочной железы 2010; 12:205.

    DOIPubMed PMC
  • 18. Lyons TR, O’Brien J, Borges VF, Conklin MW, Keely PJ, et al. Послеродовая инволюция молочной железы способствует прогрессированию протоковой карциномы in situ за счет коллагена и ЦОГ-2. Nat Med 2011;17:1109-15.

    DOIPubMed PMC
  • 19. Martinson HA, Jindal S, Durand-Rougely C, Borges VF, Schedin P.Ранозаживляющая иммунная программа способствует послеродовой инволюции молочной железы и прогрессированию опухоли. Int J Рак 2015; 136: 1803-13.

    DOIPubMed PMC
  • 20. O’Brien J, Lyons T, Monks J, Lucia MS, Wilson RS, et al. Альтернативно активированные макрофаги и ремоделирование коллагена характеризуют послеродовую инволюцию молочной железы у разных видов. Ам Дж. Патол 2010; 176:1241-55.

    DOIPubMed PMC
  • 21. O’Brien J, Schedin P. Макрофаги при раке молочной железы: объясняют ли инволюционные макрофаги неблагоприятный прогноз рака молочной железы, связанного с беременностью? J Молочная железа Biol Neoplasia 2009;14:145-57.

    DOIPubMed PMC
  • 22. Gupta PB, Proia D, Cingoz O, Weremowicz J, Naber SP, et al. Системные стромальные эффекты эстрогена способствуют росту эстроген-рецептор-негативных видов рака. Рак Res 2007; 67: 2062-71.

    DOIPubMed
  • 23. Macias H, Hinck L. Развитие молочной железы. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2012; 1: 533-57.

    DOIPubMed PMC
  • 24. Балинский Б.И. О внутриутробном росте зачатка молочной железы у мышей. Дж. Анат 1950; 84: 227–35.

    PubMed PMC
  • 25. Монаган П., Перусингхе Н.П., Коуэн П., Гастерсон Б.А. Перипубертатное развитие груди человека. Анат Рек. 1990; 226:501-8.

    DOIPubMed
  • 26. Oakes SR, Hilton HN, Ormandy CJ. Альвеолярный переключатель: координация пролиферативных сигналов и решений клеточных судеб, которые управляют образованием лобулоальвеол из эпителия протоков. Рак молочной железы Res 2006; 8:207.

    DOIPubMed PMC
  • 27. Haaksma CJ, Schwartz RJ, Tomasek JJ. Сокращение миоэпителиальных клеток и выброс молока нарушены в молочных железах мышей, лишенных альфа-актина гладких мышц.Биол Репрод 2011;85:13-21.

    DOIPubMed PMC
  • 28. Лу П., Уивер В. М., Верб З. Внеклеточный матрикс: динамическая ниша в развитии рака. J Cell Biol 2012;196:395-406.

    DOIPubMed PMC
  • 29. Пикап MW, Mouw JK, Weaver VM. Внеклеточный матрикс модулирует признаки рака. Представитель EMBO 2014; 15:1243-53.

    DOIPubMed PMC
  • 30. Mouw JK, Ou G, Weaver VM. Сборка внеклеточного матрикса: многомасштабная деконструкция. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;15:771-85.

    DOIPubMed PMC
  • 31. Щедин П., Кили П.Дж. Ремоделирование ВКМ молочной железы, жесткость и механосигнализация при нормальном развитии и прогрессировании опухоли. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011;3:a003228.

    DOIPubMed PMC
  • 32. Keely PJ, Fong AM, Zutter MM, Santoro SA. Изменение зависимой от коллагена адгезии, подвижности и морфогенеза за счет экспрессии мРНК антисмыслового альфа-2 интегрина в клетках молочной железы. J Cell Sci 1995; 108:595-607.

    PubMed
  • 33.Чен Дж., Дьяково Т.Г., Гренаш Д.Г., Санторо С.А., Цуттер М.М. Мышь с дефицитом субъединицы альфа(2) интегрина: многогранный фенотип, включающий дефекты морфогенеза ветвления и гемостаза. Ам Дж. Патол 2002; 161:337-44.

    PubMed PMC
  • 34. van ‘t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, et al. Профилирование экспрессии генов предсказывает клинический исход рака молочной железы. Природа 2002;415:530-6.

    DOIPubMed
  • 35. Provenzano PP, Inman DR, Eliceiri KW, Knittel JG, Yan L, et al.Плотность коллагена способствует возникновению и прогрессированию опухоли молочной железы. Медицина BMC 2008; 6:11.

    DOIPubMed PMC
  • 36. Вейн Дж.Р. Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов. Nat New Biol 1971; 231:232-5.

    DOIPubMed
  • 37. Компакт-диск с фанком. Простагландины и лейкотриены: достижения в биологии эйкозаноидов. Наука 2001;294:1871-5.

    DOIPubMed
  • 38. Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. Циклооксигеназы: структурная, клеточная и молекулярная биология.Annu Rev Biochem 2000;69:145-82.

    DOIPubMed
  • 39. Cha YI, Solnica-Krezel L, DuBois RN. Ловля простаноидов: расшифровка эволюционных функций простагландинов, производных циклооксигеназы. Dev Biol 2006; 289: 263-72.

    DOIPubMed
  • 40. Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландинсинтазу, регулируется сплайсингом мРНК. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:2692-6.

    DOIPubMed PMC
  • 41.Йокояма С., Такай Т., Танабэ Т. Первичная структура овечьей простагландин-эндопероксидсинтазы, полученная из последовательности кДНК. FEBS Lett 1988; 231:347-51.

    DOIPubMed
  • 42. Снайпс Дж.А., Кис Б., Шелнесс Г.С., Хьюетт Дж.А., Бусия Д.В. Клонирование и характеристика циклооксигеназы-1b (предполагаемая циклооксигеназа-3) у крыс. J Pharmacol Exp Ther 2005;313:668-76.

    DOIPubMed
  • 43. Адегбойега П.А., Ололаде О. Иммуногистохимическая экспрессия циклооксигеназы-2 в нормальных почках.Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004;12:71-4.

    DOIPubMed
  • 44. Kirschenbaum A, Liotta DR, Yao S, Liu XH, Klausner AP, et al. Иммуногистохимическая локализация циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в половых путях плода и взрослого мужчины. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3436-41.

    DOIPubMed
  • 45. Фитцджеральд Г.А. ЦОГ-2 и выше: подходы к ингибированию простагландинов при заболеваниях человека. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:879-90.

    DOIPubMed
  • 46.Хашеми Горадел Н., Наджафи М., Салехи Э., Фархуд Б., Мортезаи К. Циклооксигеназа-2 при раке: обзор. J Cell Physiol 2018; doi: 10.1002/jcp.27411.

    DOIPubMed
  • 47. Yang H, Chen C. Циклооксигеназа-2 в синаптической передаче сигналов. Curr Pharm Des 2008; 14:1443-51.

    PubMed PMC
  • 48. Стасинопулос И., О’Брайен Д.Р., Бхуджвалла З.М. Воспаление, но не гипоксия, опосредованная активацией HIF-1альфа, зависит от ЦОГ-2. Рак Биол Тер 2009;8:31-5.

    DOIPubMed PMC
  • 49.Блэк С.А., Нельсон А.С., Гуруле Н.Дж., Фучер Б.В., Лайонс Т.Р. Семафорин 7а оказывает плейотропное действие, способствуя прогрессированию опухоли молочной железы. Онкоген 2016;35:5170-8.

    DOIPubMed PMC
  • 50. Черни Дж., Стокингер Х., Хорейси В. Нековалентные ассоциации поверхностных белков Т-лимфоцитов. Eur J Immunol 1996; 26:2335-43.

    DOIPubMed
  • 51. Walzer T, Galibert L, Comeau MR, De Smedt T. Взаимодействие плексина C1 с дендритными клетками мыши вирусным семафорином A39R индуцирует перестройку актинового цитоскелета и ингибирует интегрин-опосредованную адгезию и индуцированную хемокинами миграцию.Дж. Иммунол 2005; 174:51-9.

    DOIPubMed
  • 52. Scott GA, McClelland LA, Fricke AF, Fender A. Плексин C1, рецептор семафорина 7a, инактивирует кофилин и является потенциальным супрессором опухоли при прогрессировании меланомы. J Invest Dermatol 2009;129:954-63.

    DOIPubMed
  • 53. Wang W, Eddy R, Condeelis J. Путь кофилина при инвазии и метастазировании рака молочной железы. Nat Rev Рак 2007; 7: 429-40.

    DOIPubMed PMC
  • 54. Оно С. Механизм деполимеризации и разрыва актиновых филаментов и его значение в динамике цитоскелета.Int Rev Cytol 2007; 258:1-82.

    DOIPubMed
  • 55. Пастеркамп Р.Дж., Пешон Дж.Дж., Сприггс М.К., Колодкин А.Л. Семафорин 7A способствует росту аксонов посредством интегринов и MAPK. Природа 2003;424:398-405.

    DOIPubMed
  • 56. Scott GA, McClelland LA, Fricke AF. Семафорин 7a способствует распространению и дендритности в меланоцитах человека через бета1-интегрины. J Invest Dermatol 2008;128:151-61.

    DOIPubMed
  • 57. Elder AM, Tamburini BAJ, Crump LS, Black SA, Wessells VM, et al.Семафорин 7А способствует опосредованному макрофагами ремоделированию лимфатических сосудов во время послеродовой инволюции молочной железы и при раке молочной железы. Рак Res 2018; 78: 6473-85.

    DOIPubMed PMC
  • 58. Ma B, Herzog EL, Lee CG, Peng X, Lee CM, et al. Роль хитиназы 3-подобной-1 и семафорина 7а в метастазировании меланомы легких. Рак Res 2015; 75: 487-96.

    DOIPubMed PMC
  • 59. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Признаки рака. Сотовый 2000;100:57-70.

    DOIPubMed
  • 60.Ихим Г., Тайт С.В. Судьба хуже смерти: апоптоз как онкогенный процесс. Nat Rev Рак 2016; 16: 539-48.

    DOIPubMed
  • 61. Аль-Димасси С., Абу-Антун Т., Эль-Сибай М. Механизмы устойчивости раковых клеток: мини-обзор. Clin Transl Oncol 2014;16:511-6.

    DOIPubMed
  • 62. Vachon PH. Передача сигналов интегрина, выживание клеток и аноикис: различия, различия и дифференцировка. J Signal Transduct 2011; 2011:738137.

    DOIPubMed PMC
  • 63.Kim YN, Koo KH, Sung JY, Yun UJ, Kim H. Устойчивость к Аноикису: необходимая предпосылка для метастазирования опухоли. Int J Cell Biol 2012; 2012:306879.

    DOIPubMed PMC
  • 64. Lund LR, Romer J, Thomasset N, Solberg H, Pyke C, et al. Две различные фазы апоптоза в инволюции молочной железы: протеиназо-независимый и -зависимый пути. Развитие 1996; 122:181-93.

    PubMed PMC
  • 65. Schere-Levy C, Buggiano V, Quaglino A, Gattelli A, Cirio MC, et al. Ингибирующий лейкемию фактор индуцирует апоптоз эпителиальных клеток молочной железы и участвует в инволюции молочной железы мыши.Exp Cell Res 2003; 282:35-47.

    DOIPubMed
  • 66. Hughes K, Watson CJ. Многогранная роль STAT3 в инволюции молочной железы и раке молочной железы. Int J Mol Sci 2018;19:E1695.

    DOIPubMed PMC
  • 67. Castillo-Lluva S, Hontecillas-Prieto L, Blanco-Gomez A, Del Mar Saez-Freire M, Garcia-Cenador B, et al. Новая роль SNAI2 в постлактационной инволюции молочной железы связывает его с развитием люминального рака молочной железы. Онкоген 2015;34:4777-90.

    DOIPubMed PMC
  • 68.Сакамото К., Веде Б.Л., Ю К.Х., Ким Т., Раджбхандари Н. и др. Янус-киназа 1 необходима для передачи сигналов воспалительных цитокинов и ремоделирования молочной железы. Мол Селл Биол 2016;36:1673-90.

    DOIPubMed PMC
  • 69. Sargeant TJ, Lloyd-Lewis B, Resemann HK, Ramos-Montoya A, Skepper J, et al. Stat3 контролирует гибель клеток во время инволюции молочной железы, регулируя поглощение глобул молочного жира и пермеабилизацию лизосомальных мембран. Природа клеточной биологии 2014;16:1057-68.

    DOIPubMed PMC
  • 70.Segatto I, Baldassarre G, Belletti B. STAT3 в начале и прогрессировании рака молочной железы: вопрос времени и контекста. Int J Mol Sci 2018;19:E2818.

    DOIPubMed PMC
  • 71. Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs при раковом воспалении и иммунитете: ведущая роль STAT3. Nat Rev Рак 2009; 9: 798-809.

    DOIPubMed PMC
  • 72. Akhtar N, Li W, Mironov A, Streuli Charles H. Rac1 контролирует как секреторную функцию молочной железы, так и ее ремоделирование для последующих беременностей.Ячейка развития 2016; 38: 522-35.

    DOIPubMed PMC
  • 73. Watson CJ. Инволюция: апоптоз и ремоделирование тканей, которые превращают молочную железу из молочной фабрики в покоящийся орган. Рак молочной железы Res 2006; 8:203.

    DOIPubMed PMC
  • 74. Грин К.А., Лунд Л.Р. Протеазы, разрушающие ВКМ, и ремоделирование тканей в молочной железе. Биоэссеи 2005; 27:894-903.

    DOIPubMed
  • 75. Hojilla CV, Jackson HW, Khokha R. TIMP3 регулирует апоптоз эпителия молочной железы с рекрутированием иммунных клеток посредством дифференциальной зависимости от TNF.PLoS One 2011;6:e26718.

    DOIPubMed PMC
  • 76. Ханаяма Р., Нагата С. Нарушение инволюции молочных желез при отсутствии фактора EGF 8 шариков молочного жира. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:16886-91.

    DOIPubMed PMC
  • 77. Schorr K, Li M, Bar-Peled U, Lewis A, Heredia A, et al. Получение Bcl-2 более эффективно, чем потеря bax, в регуляции выживания эпителиальных клеток молочных желез in vivo. Рак Res 1999; 59: 2541-5.

    PubMed
  • 78. Уолтон К.Д., Вагнер К.У., Рукер Э.Б. 3-й, Шиллингфорд Дж.М., Миёси К. и соавт.Условная делеция гена bcl-x из эпителия молочной железы мыши приводит к ускоренному апоптозу во время инволюции, но не нарушает клеточную функцию во время лактации. Мех Дев 2001; 109: 281-93.

    DOIPubMed
  • 79. Schwertfeger KL, Richert MM, Anderson SM. Инволюция молочной железы задерживается активированным Akt у трансгенных мышей. Мол Эндокринол 2001;15:867-81.

    DOIPubMed
  • 80. Радиски Д.С., Хартманн Л.С. Инволюция молочной железы и риск рака молочной железы: трансгенные модели и клинические исследования.J Молочная железа Biol Neoplasia 2009;14:181-91.

    DOIPubMed PMC
  • 81. Li M, Liu X, Robinson G, Bar-Peled U, Wagner KU, et al. Сигналы, исходящие от молочной железы, активируют запрограммированную гибель клеток на первой стадии инволюции молочной железы. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:3425-30.

    DOIPubMed PMC
  • 82. Clarkson RW, Wayland MT, Lee J, Freeman T, Watson CJ. Профилирование экспрессии генов развития молочной железы выявляет предполагаемую роль рецепторов смерти и иммунных медиаторов в постлактационном регрессе.Рак молочной железы Res 2004; 6: R92-109.

    DOIPubMed PMC
  • 83. Fornetti J, Martinson HA, Betts CB, Lyons TR, Jindal S, et al. Инволюция молочной железы как иммунотерапевтическая мишень при послеродовом раке молочной железы. J Молочная железа Biol Neoplasia 2014;19:213-28.

    DOIPubMed PMC
  • 84. Acerbi I, Cassereau L, Dean I, Shi Q, Au A, et al. Инвазия и агрессия рака молочной железы человека коррелируют с уплотнением внеклеточного матрикса и инфильтрацией иммунных клеток. Интегр Биол (Кэмб) 2015;7:1120-34.

    DOIPubMed PMC
  • 85. Li F, Huang Q, Chen J, Peng Y, Roop DR, et al. Апоптотические клетки активируют путь «восходящего феникса», способствуя заживлению ран и регенерации тканей. Научный сигнал 2010;3:ra13.

    DOIPubMed PMC
  • 86. Huang Q, Li F, Liu X, Li W, Shi W, et al. Опосредованная каспазой 3 стимуляция репопуляции опухолевых клеток во время лучевой терапии рака. Nat Med 2011;17:860-6.

    DOIPubMed PMC
  • 87. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение.Сотовый 2011; 144: 646-74.

    DOIPubMed
  • 88. Обзоры Nature Рак. Микроокружение опухоли. Доступно по адресу: https://www.nature.com/collections/khylqkxqbr/content/reviews. [Последний доступ 1 февраля 2019 г.].

  • 89. Провенцано П.П., Инман Д.Р., Элисейри К.В., Кили П.Дж. Индуцированная плотностью матрицы механорегуляция фенотипа клеток молочной железы, передачи сигналов и экспрессии генов посредством связи FAK-ERK. Онкоген 2009;28:4326-43.

    DOIPubMed PMC
  • 90.Макдэниел С.М., Румер К.К., Бирок С.Л., Мец Р.П., Сингх М. и соавт. Ремоделирование микроокружения молочной железы после лактации способствует метастазированию раковых клеток молочной железы. Ам Дж. Патол 2006; 168: 608-20.

    DOIPubMed PMC
  • 91. Bemis LT, Schedin P. Репродуктивное состояние стромы молочной железы крыс модулирует миграцию и инвазию клеток рака молочной железы человека. Рак Res 2000;60:3414-8.

    PubMed
  • 92. O’Brien J, Hansen K, Barkan D, Green J, Schedin P, et al. Нестероидные противовоспалительные препараты воздействуют на проонкогенный внеклеточный матрикс послеродовой молочной железы.Int J Dev Biol 2011; 55: 745-55.

    DOIPubMed
  • 93. Кларк Р. Стромелизин-1 способствует канцерогенезу молочной железы. Рак молочной железы Res 1999; 1: 66605.

    DOI
  • 94. Пашек М.Дж., Захир Н., Джонсон К.Р., Лакинс Дж.Н., Розенберг Г.И., и соавт. Напряженный гомеостаз и злокачественный фенотип. Раковая клетка 2005; 8: 241-54.

    DOIPubMed
  • 95. Уокер Р.А. Сложности десмоплазии рака молочной железы. Рак молочной железы Res 2001; 3: 143-5.

    DOIPubMed PMC
  • 96.Крайке Б., ван Коувенхове М., Хорлингс Х., Вайгельт Б., Петерс Х. и соавт. Профилирование экспрессии генов и гистопатологическая характеристика трижды негативных/базалоподобных карцином молочной железы. Рак молочной железы Res 2007; 9: R65.

    DOIPubMed PMC
  • 97. Provenzano PP, Eliceiri KW, Campbell JM, Inman DR, White JG, et al. Реорганизация коллагена на границе раздела опухоль-строма способствует локальной инвазии. BMC Med 2006; 4:38.

    DOIPubMed PMC
  • 98. Цючен Г., Кортни Б., Натан П., Элизабет М., Пеппер С.Инволюция молочной железы представляет собой уникальную модель для изучения парадокса рака TGF-бета. J Clin Med 2017; 6:10.

    DOIPubMed PMC
  • 99. Нгуен А.В., Поллард Дж.В. Трансформирующий фактор роста бета3 вызывает гибель клеток на первом этапе инволюции молочной железы. Развитие 2000;127:3107-18.

    PubMed
  • 100. Имамура Т., Хикита А., Иноуэ Ю. Роль передачи сигналов TGF-β в канцерогенезе и метастазировании рака молочной железы. Рак молочной железы 2012;19:118-24.

    DOIPubMed
  • 101.Мэн XM, Николич-Патерсон DJ, Lan HY. TGF-бета: основной регулятор фиброза. Nat Rev Nephrol 2016; 12: 325-38.

    DOIPubMed
  • 102. Kang HR, Lee CG, Homer RJ, Elias JA. Семафорин 7A играет критическую роль в индуцированном TGF-бета1 легочном фиброзе. J Exp Med 2007; 204:1083-93.

    DOIPubMed PMC
  • 103. Gan Y, Reilkoff R, Peng X, Russell T, Chen Q, et al. Роль передачи сигналов семафорина 7a в индуцированном трансформирующим фактором роста β1 фиброзе легких и интерстициальном заболевании легких, связанном со склеродермией.Arthritis Rheum 2011;63:2484-94.

    DOIPubMed PMC
  • 104. Reilkoff RA, Peng H, Murray LA, Peng X, Russell T, et al. Регуляторные Т-клетки семафорина 7a+ связаны с прогрессирующим идиопатическим легочным фиброзом и участвуют в индуцированном трансформирующим фактором роста-β1 легочном фиброзе. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 180-8.

    DOIPubMed PMC
  • 105. Esnault S, Kelly EA, Johansson MW, Liu LY, Han ST, et al. Семафорин 7A экспрессируется на эозинофилах дыхательных путей и активируется цитокинами семейства IL-5.Клин Иммунол 2014; 150:90-100.

    DOIPubMed PMC
  • 106. De Minicis S , Rychlicki C, Agostinelli L, Saccomanno S, Trozzi L, et al. Семафорин 7A способствует опосредованному TGF-β фиброгенезу печени. Ам Дж. Патол 2013; 183:820-30.

    DOIPubMed PMC
  • 107. Копп М.А., Броммер Б., Гатцемейер Н., Шваб Дж.М., Прусс Х. Травма спинного мозга вызывает дифференциальную экспрессию профибротического семафорина 7А в развивающемся и зрелом глиальном рубце. Глиа 2010;58:1748-56.

    DOIPubMed
  • 108.Ли И., Блаунт К.Л., Дай Ф., Томпсон С., Шер Дж.К. и соавт. Уровень семафорина 7А в циркулирующих регуляторных Т-клетках повышается при аутосомно-доминантном поликистозе почек и снижается при лечении толваптаном. Clin Exp Nephrol 2018;22:906-16.

    DOIPubMed
  • 109. Esnault S, Torr EE, Bernau K, Johansson MW, Kelly EA, et al. Эндогенный семафорин-7А препятствует дифференцировке фибробластов легких человека. PLoS One 2017;12:e0170207.

    DOIPubMed PMC
  • 110. Hynes RO. Интегрины: двунаправленные аллостерические сигнальные машины.Сотовый 2002; 110: 673-87.

    DOIPubMed
  • 111. Баркан Д., Эль Туни Л.Х., Михаловски А.М., Смит Дж.А., Чу И. и соавт. Метастатический рост из спящих клеток, индуцированный фиброзной средой, обогащенной col-I. Рак Res 2010; 70: 5706-16.

    DOIPubMed PMC
  • 112. Эке И., Кордес Н. Сигнализация фокальной адгезии и резистентность к терапии при раке. Семин Рак Биол 2015;31:65-75.

    DOIPubMed
  • 113. Jiang WG, Sanders AJ, Katoh M, Ungefroren H, Gieseler F, et al.Тканевая инвазия и метастазирование: молекулярная, биологическая и клиническая перспективы. Semin Cancer Biol 2015;35 Suppl:S244-S75.

    DOIPubMed
  • 114. Нарунский Л., Орен Р., Бохнер Ф., Ниман М. Аспекты визуализации стромы опухоли с терапевтическими последствиями. Pharmacol Ther 2014; 141:192-208.

    DOIPubMed PMC
  • 115. Seguin L, Desgrosellier JS, Weis SM, Cheresh DA. Интегрины и рак: регуляторы стволовости, метастазирования и лекарственной устойчивости рака. Тенденции Cell Biol 2015;25:234-40.

    DOIPubMed PMC
  • 116. Guo W, Giancotti FG. Передача сигналов интегрином во время опухолевой прогрессии. Nat Rev Mol Cell Biol 2004; 5:816-26.

    DOIPubMed
  • 117. Хамиди Х., Иваска Дж. Каждый шаг на пути: интегрины в развитии рака и метастазировании. Nat Rev Рак 2018; 18: 533-48.

    DOIPubMed
  • 118. Хамфрис Дж. Д., Байрон А., Хамфрис М. Дж. Интегриновые лиганды с первого взгляда. J Cell Sci 2006; 119:3901-3.

    DOIPubMed PMC
  • 119.Liu H, Juo ZS, Shim AH, Focia PJ, Chen X и соавт. Структурная основа распознавания семафорин-плексина и вирусной мимикрии из комплексов Sema7A и A39R с плексином C1. Сотовый 2010; 142: 749-61.

    DOIPubMed PMC
  • 120. Jongbloets BC, Lemstra S, Schellino R, Broekhoven MH, Parkash J, et al. Стадийно-специфические функции semaphorin7A во время нейрогенеза гиппокампа у взрослых зависят от различных рецепторов. Нацкоммуна 2017; 8:14666.

    DOIPubMed PMC
  • 121. Suzuki K, Okuno T, Yamamoto M, Pasterkamp RJ, Takegahara N, et al.Семафорин 7А инициирует опосредованные Т-клетками воспалительные реакции через интегрин альфа1бета1. Природа 2007;446:680-4.

    DOIPubMed
  • 122. Naci D, Vuori K, Aoudjit F. Интегрин Alpha2beta1 в развитии рака и химиорезистентности. Semin Cancer Biol 2015; 35:145-53.

    DOIPubMed
  • 123. Broom OJ, Massoumi R, Sjolander A. Передача сигналов интегрина Alpha2beta1 усиливает экспрессию циклооксигеназы-2 в эпителиальных клетках кишечника. J Cell Physiol 2006; 209:950-8.

    DOIPubMed
  • 124.Эскивель-Веласкес М., Остоа-Салома П., Паласиос-Арреола М.И., Нава-Кастро К.Е., Кастро Д.И. и др. Роль цитокинов в развитии и прогрессировании рака молочной железы. J Interferon Cytokine Res 2015;35:1-16.

    DOIPubMed PMC
  • 125. Ваннини Ф., Кашфи К., Нат Н. Двойная роль iNOS при раке. Редокс Биол 2015;6:334-43.

    DOIPubMed PMC
  • 126. Martinez FO, Gordon S. Парадигма M1 и M2 активации макрофагов: время для переоценки. F1000Prime Rep 2014; 6:13.

    DOIPubMed PMC
  • 127. Chen Y, Zhang S, Wang Q, Zhang X. Макрофаги M2, рекрутированные опухолью, способствуют метастазированию рака желудка и молочной железы через белок CHI3L1, секретируемый макрофагами M2. J Hematol Oncol 2017;10:36.

    DOIPubMed PMC
  • 128. Qian BZ, Pollard JW. Разнообразие макрофагов способствует прогрессированию опухоли и метастазированию. Сотовый 2010;141:39-51.

    DOIPubMed PMC
  • 129. Василиаду И., Холен И. Роль макрофагов в метастазировании костей. J Bone Oncol 2013; 2:158-66.

    DOIPubMed PMC
  • 130. Wyckoff JB, Wang Y, Lin EY, Li JF, Goswami S, et al. Прямая визуализация интравазации опухолевых клеток с помощью макрофагов в опухоли молочной железы. Рак Res 2007; 67: 2649-56.

    DOIPubMed
  • 131. Лин Э.Ю., Нгуен А.В., Рассел Р.Г., Поллард Дж.В. Колониостимулирующий фактор 1 способствует прогрессированию опухолей молочных желез в злокачественные. J Exp Med 2001;193:727-40.

    DOIPubMed PMC
  • 132. Monks J, Rosner D, Geske FJ, Lehman L, Hanson L, et al.Эпителиальные клетки как фагоциты: апоптотические эпителиальные клетки поглощаются альвеолярными эпителиальными клетками молочной железы и подавляют высвобождение медиатора воспаления. Cell Death Differ 2005; 12:107-14.

    DOIPubMed
  • 133. Монкс Дж., Смит-Стейнхарт С., Крук Э.Р., Фадок В.А., Хенсон П.М. Эпителиальные клетки удаляют апоптотические эпителиальные клетки во время постлактационной инволюции молочной железы мыши. Биол Репрод 2008;78:586-94.

    DOIPubMed
  • 134. O’Brien J, Martinson H, Durand-Rougely C, Schedin P.Макрофаги имеют решающее значение для гибели эпителиальных клеток и репопуляции адипоцитов во время инволюции молочной железы. Развитие 2012; 139: 269-75.

    DOIPubMed
  • 135. Harney AS, Arwert EN, Entenberg D, Wang Y, Guo P, et al. Визуализация в режиме реального времени выявляет локальную, преходящую сосудистую проницаемость и инвазию опухолевых клеток, стимулированную VEGFA, происходящим из макрофагов TIE2hi. Рак Дисков 2015; 5:932-43.

    DOIPubMed PMC
  • 136. Холмс С., Даунс А.М., Фосберри А., Хейс П.Д., Михалович Д. и соавт.Sema7A является мощным стимулятором моноцитов. Scand J Immunol 2002;56:270-5.

    DOIPubMed
  • 137. Hugo HJ, Saunders C, Ramsay RG, Thompson EW. Новые взгляды на ЦОГ-2 при хроническом воспалении, стимулирующем рост и метастазирование рака молочной железы. J Молочная железа Biol Neoplasia 2015; 20: 109-19.

    DOIPubMed
  • 138. Gan L, Qiu Z, Huang J, Li Y, Huang H, et al. Циклооксигеназа-2 в ассоциированных с опухолью макрофагах способствует метастатическому потенциалу клеток рака молочной железы через путь Akt.Int J Biol Sci 2016;12:1533-43.

    DOIPubMed PMC
  • 139. Esbona K, Yi Y, Saha S, Yu M, Van Doorn RR, et al. Наличие циклооксигеназы 2, ассоциированных с опухолью макрофагов и выравнивание коллагена в качестве прогностических маркеров для пациентов с инвазивной карциномой молочной железы. Ам Дж. Патол 2018; 188: 559-73.

    DOIPubMed PMC
  • 140. Ингман В.В., Вайкофф Дж., Гуон-Эванс В., Кондилис Дж., Поллард Дж.В. Макрофаги способствуют фибриллогенезу коллагена вокруг концевых зачатков развивающейся молочной железы.Дев Дин 2006; 235:3222-9.

    DOIPubMed
  • 141. Muthukkaruppan VR, Kubai L, Auerbach R. Неоваскуляризация, индуцированная опухолью, в мышином глазу. J Natl Cancer Inst 1982;69:699-708.

    DOIPubMed
  • 142. Холмгрен Л., О’Рейли М.С., Фолкман Дж. Покой микрометастазов: сбалансированная пролиферация и апоптоз при подавлении ангиогенеза. Nat Med 1995; 1:149-53.

    DOIPubMed
  • 143. Parangi S, O’Reilly M, Christofori G, Holmgren L, Grosfeld J, et al.Антиангиогенная терапия трансгенных мышей нарушает рост опухоли de novo. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:2002-7.

    DOIPubMed PMC
  • 144. Ramirez RA, Lee A, Schedin P, Russell JS, Masso-Welch PA. Изменения частоты тучных клеток и связь с ангиогенезом в молочной железе крыс во время периодов физиологического ремоделирования ткани. Дев Дин 2012; 241:890-900.

    DOIPubMed PMC
  • 145. Пеппер М.С., Баетенс Д., Мандриота С.Дж., Ди Санза С., Ойкемус С. и соавт. Регуляция экспрессии VEGF и рецепторов VEGF в молочной железе грызунов во время беременности, лактации и инволюции.Дев Дин 2000; 218:507-24.

    DOIPubMed
  • 146. Чан Т.Р., Шталь П.Дж., Ли И., Ю. С.М. Коллаген-желатиновые смеси в качестве модели раны и субстраты для связывания VEGF-миметического пептида и активации эндотелиальных клеток. Acta Biomater 2015; 15:164-72.

    DOIPubMed PMC
  • 147. Bordeleau F, Mason BN, Lollis EM, Mazzola M, Zanotelli MR, et al. Жесткость матрикса способствует фенотипу сосудистой сети опухоли. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:492-7.

    DOIPubMed PMC
  • 148.Самани А., Зубовиц Дж., Плевес Д. Модули упругости нормальных и патологических тканей молочной железы человека: исследование 169 образцов на основе метода инверсии. Phys Med Biol 2007;52:1565-76.

    DOIPubMed
  • 149. Fang M, Yuan J, Peng C, Li Y. Коллаген как обоюдоострый меч в опухолевой прогрессии. Tumor Biol 2014;35:2871-82.

    DOIPubMed PMC
  • 150. Массон Н., Рэтклифф П.Дж. Пролил- и аспарагинилгидроксилазы HIF в биологическом ответе на внутриклеточные уровни O (2).J Cell Sci 2003;116:3041-9.

    DOIPubMed
  • 151. Takeda N, Maemura K, Imai Y, Harada T, Kawanami D, et al. Эндотелиальный ген белка 1 домена PAS способствует ангиогенезу посредством трансактивации как сосудистого эндотелиального фактора роста, так и его рецептора Flt-1. Цирк Res 2004; 95: 146-53.

    DOIPubMed
  • 152. Kaidi A, Qualtrough D, Williams AC, Paraskeva C. Прямая активация транскрипции циклооксигеназы-2 с помощью фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1, способствует выживанию колоректальных опухолевых клеток и усиливает транскрипционную активность HIF-1. во время гипоксии.Рак Res 2006;66:6683-91.

    DOIPubMed
  • 153. Greenhough A, Smartt HJ, Moore AE, Roberts HR, Williams AC, et al. Путь ЦОГ-2/PGE2: ключевая роль в признаках рака и адаптации к микроокружению опухоли. Канцерогенез 2009;30:377-86.

    DOIPubMed
  • 154. Jones MK, Wang H, Peskar BM, Levin E, Itani RM, et al. Ингибирование ангиогенеза нестероидными противовоспалительными препаратами: понимание механизмов и последствий для роста рака и заживления язв.Nat Med 1999; 5:1418-23.

    DOIPubMed
  • 155. Morote-Garcia JC, Napiwotzky D, Kohler D, Rosenberger P. Эндотелиальный семафорин 7A способствует миграции нейтрофилов во время гипоксии. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:14146-51.

    DOIPubMed PMC
  • 156. Zhang M, Wang L, Dong M, Li Z, Jin F. Эндотелиальный семафорин 7A способствует воспалению при остром повреждении легких, вызванном аспирацией морской воды. Int J Mol Sci 2014; 15:19650-61.

    DOIPubMed PMC
  • 157.He M, Bian Z. Экспрессия индуцированного гипоксией семафорина 7A коррелирует с тяжестью воспаления и остеокластогенеза в экспериментально индуцированных периапикальных поражениях. Arch Oral Biol 2017; 75: 114-9.

    DOIPubMed
  • 158. Garcia-Areas R, Libreros S, Amat S, Keating P, Carrio R, et al. Семафорин7А способствует росту опухоли и оказывает проангиогенное действие на макрофаги мышей с опухолью молочной железы. Фронт Физиол 2014;5:17.

    DOIPubMed PMC
  • 159. Ghanem RC, Han KY, Rojas J, Ozturk O, Kim DJ, et al.Семафорин 7А способствует ангиогенезу в экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы. Curr Eye Res 2011; 36: 989-96.

    DOIPubMed PMC
  • 160. Foskett AM, Ezekiel UR, Trzeciakowski JP, Zawieja DC, Muthuchamy M. Гипоксия и белки внеклеточного матрикса влияют на ангиогенез и лимфангиогенез в эмбриональных телах мышей. Фронт Физиол 2011;2:103.

    DOIPubMed PMC
  • 161. Шварц М.А. Иммуномодулирующая роль лимфатических сосудов в прогрессировании рака. Рак Иммунол Res 2014;2:701-7.

    DOIPubMed
  • 162. Хосоно К., Исонака Р., Каваками Т., Нарумия С., Маджима М. Сигнализация рецепторов простагландина Е, ЕР3 и ЕР4 способствует заживлению ран и лимфангиогенезу с усиленным привлечением макрофагов М2 у мышей. PLoS One 2016; 11:e0162532.

    DOIPubMed PMC
  • 163. Zeng C, Chen L, Yang Z, Sun S. Тесная корреляция между экспрессией гепараназы и ЦОГ-2 в лимфангиогенезе рака шейки матки. Мед Онкол 2014;31:314.

    DOIPubMed
  • 164.Ивата С., Кано М. Р., Комуро А., Ока М., Киёно К. и др. Ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет метастазирование в лимфатические узлы за счет снижения лимфангиогенеза. Рак Res 2007; 67: 10181-9.

    DOIPubMed
  • 165. Лала П.К., Нанди П., Маджумдер М. Роль простагландинов в опухолеассоциированном лимфангиогенезе с особым упором на рак молочной железы. Метастазы рака, ред. 2018; 37:369–84.

    DOIPubMed
  • 166. Gyorffy B, Lanczky A, Eklund AC, Denkert C, Budczies J, et al. Онлайн-инструмент анализа выживаемости для быстрой оценки влияния 22 277 генов на прогноз рака молочной железы с использованием данных микрочипа 1809 пациентов.Лечение рака молочной железы 2010; 123:725-31.

    DOIPubMed
  • 167. Burke CA, Phillips R, Berger MF, Li C, Essex MN, et al. Детское международное исследование полипоза (CHIP): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование целекоксиба у детей с семейным аденоматозным полипозом. Clin Exp Gastroenterol 2017; 10:177-85.

    DOIPubMed PMC
  • 168. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E и соавт. Эффект целекоксиба, ингибитора циклооксигеназы-2, при семейном аденоматозном полипозе.N Engl J Med 2000;342:1946-52.

    DOIPubMed
  • Инволюция молочной железы – обзор

    2.1.5 Трансгенные модели Т-антигена SV40

    Обезьяний вирус 40 (SV40) представляет собой паповавирус, вызывающий саркомы при введении новорожденным хомячкам. Обезьяны являются естественными хозяевами вируса SV40. Хотя неизвестно, что антиген SV40 T инициирует рак молочной железы у человека, он дерегулирует клеточные пути, которые, как известно, играют важную роль при раке молочной железы у человека. Что наиболее важно, Т-антиген SV40 связывает и функционально инактивирует белки-супрессоры опухоли p53 и ретинобластомы (Rb) (Ahuja, Saenz-Robles, & Pipas, 2005).

    Трансгенные мыши, экспрессирующие Т-антиген SV40 под транскрипционным контролем промотора WAP, были получены в лаборатории Graessmann (Tzeng, Guhl, Graessmann, & Graessmann, 1993). Было создано восемь независимых линий трансгенных мышей с Т-антигеном WAP-SV40. У самок мышей трех из восьми линий с высокой частотой развивались опухоли молочных желез, обычно наблюдаемые в период лактации. Трансгенные самки не были способны производить молоко, так как экспрессия Т-антигена индуцировала апоптоз на поздних сроках беременности, вызывая преждевременную инволюцию молочной железы до рождения помета.Несмотря на апоптоз молочных желез, у самок трансгенных мышей развились опухоли молочных желез после первого периода лактации (Tzeng, Gottlob, Santarelli, & Graessmann, 1996). Интересно, что в 5–10% опухолей наблюдалось снижение экспрессии Т-антигена во время опухолевой прогрессии. Как положительные, так и отрицательные по Т-антигену опухолевые клетки поддерживали экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона на сопоставимых уровнях, что указывает на то, что экспрессия Т-антигена не зависела от уровня гормональных рецепторов. Примерно у 70% девственных мышей развились Т-антиген-положительные опухоли молочной железы.Однако у животных после овариэктомии частота развития опухолей снизилась, что указывает на критическую роль гормонов, связанных с яичниками, в формировании рака молочной железы (Santarelli, Tzeng, Zimmermann, Guhl, & Graessmann, 1996).

    Лаборатория Furth провела дальнейшие исследования с использованием одной из восьми ранее созданных мышей WAP-SV40 T-антигена, чтобы понять молекулярные изменения, вызванные экспрессией T-антигена SV40 в молочной железе (Li, Lewis, Capuco, Laucirica, & Furth, 2000). ). Аденокарциномы молочной железы в диапазоне от хорошо до плохо дифференцированных формировались у самок мышей со 100% заболеваемостью опухолью к 8-9-месячному возрасту.В среднем пальпируемые опухоли наблюдались у этих мышей в возрасте 6 месяцев после хотя бы одной беременности (Li, Lewis, Capuco, Laucirica, & Furth, 2000). Были исследованы механизмы, лежащие в основе неспособности трансгенных самок производить молоко. С началом нормального процесса инволюции молочных желез происходит прекращение экспрессии генов молочных белков, и альвеолярные клетки подвергаются апоптозу. Как p53-зависимые, так и p53-независимые механизмы апоптоза были идентифицированы in vitro с использованием эпителиальных клеток молочной железы.Чтобы определить, участвует ли р53 в апоптозе во время инволюции молочных желез, инволюцию исследовали в присутствии и в отсутствие функционального р53. Было установлено, что инволюция и ремоделирование молочных желез не зависят от p53. Клетки молочной железы, избежавшие апоптоза, продолжали дифференцироваться; однако производство, переработка и секреция молока были нарушены, и, следовательно, лактация прекратилась (Li, Hu, Heermeier, Hennighausen, & Furth, 1996a, 1996b).

    Онкогенный процесс у этих мышей, по-видимому, зависит от конкуренции между пролиферацией и апоптозом.Экспрессия Т-антигена во время первой беременности запускает как пролиферацию, так и р53-независимый апоптоз. В то время как пролиферация клеток поддерживалась на протяжении всего онкогенеза, апоптоз снижался по мере того, как клетки переходили в гиперплазию и аденокарциному (Li, Lewis, Capuco, Laucirica, & Furth, 2000). По мере того, как клетки молочной железы переходили от нормальных к аденокарциноме, экспрессия нескольких белков, контролирующих выживание клеток и клеточный цикл, повышалась. Например, в аденокарциномах было увеличено количество белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, таких как циклин D1, CDK2 и E2F-1, и белков выживания клеток Bcl-xl, Bax, Bag-1 и Bad.Около 10% опухолей также показали амплификацию K-Ras . Гормональные изменения, по-видимому, также играют роль в прогрессировании опухоли, при этом эстроген в основном действует на ранних стадиях прогрессирования опухоли. Кроме того, кратковременное воздействие глюкокортикоидов приводило к тетраплоидии, преждевременному появлению необратимой гиперплазии и раннему развитию опухоли. Сверхэкспрессия белка выживания клеток, Bcl-2, вызывала ускорение появления опухоли. Bcl-2 уменьшал апоптоз и снижал скорость пролиферации клеток.Однако ингибирование Bcl-2 в пролиферации клеток было утрачено после перехода клеток в аденокарциному (Li, Lewis, Capuco, Laucirica, & Furth, 2000). Эту модель Т-антигена WAP-SV40 можно использовать для исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе клеточной пролиферации, апоптоза, мутации ДНК и репарации ДНК, модулируемых внешними и внутренними сигналами во время онкогенеза молочной железы (Li, Lewis, Capuco, Laucirica, & Furth, 2000). ).

    Лаборатория Грина разработала трансгенных мышей, у которых большой Т-антиген SV40 был помещен под транскрипционный контроль промотора С3(1) (Maroulakou, Anver, Garrett, & Green, 1994).Подобно трансгенным мышам с T-антигеном WAP-SV40, у самок трансгенных мышей с T-антигеном C3(1)-SV40 развилась гиперплазия молочной железы к 3-месячному возрасту, а аденокарцинома молочной железы развилась к 6-месячному возрасту со 100-процентной частотой возникновения опухолей, с иногда метастазы в легкие. Как и следовало ожидать, возникновение опухолей молочной железы коррелирует с экспрессией Т-антигена. Следует отметить, что у самцов трансгенных мышей развились аденомы простаты или аденокарциномы, способные метастазировать в легкие, и эти мыши служат моделью для понимания механизмов, лежащих в основе развития рака простаты.Как видно на модели Т-антигена WAP-SV40, апоптоз происходил по p53- и Bcl-2-независимым путям и подавлялся при переходе от пренеоплазии к карциноме. Таким образом, подавление апоптоза, по-видимому, играет роль в онкогенном процессе (Shibata et al., 1996). Поскольку Bax был одним из белков, повышенных на предопухолевых стадиях, когда апоптоз был повышен, роль Bax в прогрессировании опухоли оценивали с использованием Т-антигена C3(1)-SV40, скрещенного с мышами, нокаутированными по Bax. У мышей C3(1)-SV40 T-антиген/Bax -/- развилось увеличение числа опухолей с большей массой опухоли, ускорение скорости роста опухоли и снижение выживаемости по сравнению с мышами с Bax дикого типа.Утраты одного аллеля Bax было достаточно для ускорения онкогенеза. Таким образом, Bax, по-видимому, является критическим супрессором прогрессирования опухоли молочной железы на преднеопластической стадии посредством положительной регуляции апоптоза, но этот защитный эффект теряется при переходе от преднеопластической к инвазивной карциноме (Shibata et al., 1999).

    Двойные трансгенные животные были разработаны для определения значения других генов в онкогенезе у мышей, трансгенных антигеном WAP-SV40-T.Оценивалась способность Маспина, уникального серпина, ингибировать прогрессирование опухоли. Были созданы трансгенные животные, экспрессирующие Maspin под транскрипционным контролем промотора WAP. Затем этих мышей скрещивали с мышами с Т-антигеном WAP-SV40 для получения двойных трансгенных мышей WAP-SV40 с Т-антигеном/WAP-Maspin. Введение Маспина уменьшало рост опухоли и легочное метастазирование. Маспин, по-видимому, замедляет прогрессирование опухоли за счет усиления апоптоза, снижения ангиогенеза и ингибирования миграции опухолевых клеток (Zhang, Shi, Magit, Furth, & Sager, 2000).Некоторые из аденокарцином молочной железы, которые развились у мышей, трансгенных по T-антигену WAP-SV40, демонстрировали конститутивно активные Stat5a/b и Stat3. Таким образом, значение Stat5a в онкогенезе T-антигена WAP-SV40 оценивали путем скрещивания мышей WAP-SV40 T-антигена с мышами, несущими делецию Stat5a зародышевой линии (Ren, Cai, Li, & Furth, 2002). Снижение экспрессии Stat5a у мышей с T-антигеном WAP-SV40 привело к задержке возникновения опухоли, уменьшению размера опухоли и усилению апоптоза, что указывает на то, что Stat5a играет роль в онкогенезе, опосредованном T-антигеном WAP-SV40.

    Возрастная дольковая инволюция и риск рака молочной железы | JNCI: Журнал Национального института рака

    Аннотация

    Предыстория : С возрастом у женщин дольки груди подвергаются инволюции или регрессии. Мы исследовали, связана ли дольковая инволюция у женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы с последующим риском рака молочной железы. Методы : Мы исследовали образцы биопсии 8736 женщин из когорты доброкачественных заболеваний молочной железы Мейо, у которых образцы биопсии были взяты в период с 1 января 1967 года по 31 декабря 1991 года.Медиана наблюдения за исходами рака молочной железы составила 17 лет. Мы классифицировали дольковую инволюцию в фоновой ткани молочной железы как отсутствие (0% инволютивных долек), частичную (1–74%) или полную (≥75%). Последующие события рака молочной железы и данные о других факторах риска были получены из медицинских карт и последующих анкет. Для оценки относительных рисков (RR) были рассчитаны стандартизированные коэффициенты заболеваемости с использованием показателей заболеваемости из Регистра эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов штата Айова (SEER).Все статистические тесты были двусторонними. Результаты : Распределение степени инволюции отсутствовало среди 1627 (18,6%) женщин, частичное среди 5197 (59,5%) и полное среди 1912 (21,9%). Увеличение инволюции было положительно связано с увеличением возраста и обратно пропорционально паритету (оба P <0,001). Относительный риск для всей когорты из 8736 женщин по сравнению с популяцией SEER в Айове составил 1,40 (95% ДИ = 1,30–1,51). Риск рака молочной железы был связан со степенью инволюции (при отсутствии инволюции RR [т.е., наблюдаемое по сравнению с ожидаемым] = 1,88, 95% доверительный интервал [ДИ] = от 1,59 до 2,21; для частичной инволюции RR = 1,47, 95% ДИ = от 1,33 до 1,61; а для полной инволюции RR = 0,91, 95% ДИ = от 0,75 до 1,10; тест на неоднородность P <0,001). Дольковая инволюция изменила риск во всех подгруппах (например, среди женщин с атипией, для отсутствия инволюции RR = 7,79, 95% ДИ = 3,56–14,81; для частичной инволюции, RR = 4,06, 95% ДИ = 3,03–5,33; и для полной инволюции). инволюция, RR = 1,49, 95% ДИ = от 0,41 до 3.82; P = 0,003). Выводы : В этой большой когорте женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы дольковая инволюция была связана со снижением риска рака молочной железы. Аберрантная инволюция может быть биологически важным явлением в биологии рака молочной железы.

    Молочная железа претерпевает глубокие физиологические изменения на всех этапах жизни женщины, включая половое созревание, беременность, лактацию, постлактационную инволюцию и старение ( 1 , 2 ) . Эпителиальная ткань молочной железы человека состоит из 15–20 крупных долей, каждая из которых состоит из долек, содержащих молокообразующие ацинусы.По мере старения женщины дольки молочной железы регрессируют или инволютируют с уменьшением количества и размера ацинусов на дольку и заменой тонкой внутридольковой стромы более плотным коллагеном соединительной ткани молочной железы (рис. 1) (1, 3). – 5) . Со временем происходит прогрессирующее жировое замещение железистых элементов и коллагена (1, 5) . Этот процесс сильно отличается от постлактационной инволюции. После лактации наблюдается регресс всех тканей молочной железы, поскольку секреторная активность сокращается, но существенной потери железистой ткани не происходит (1, 2) .

    Рис. 1.

    Гистологические особенности возрастной инволюции. A ) Преинволюционная ткань молочной железы с множественными интактными дольковыми единицами терминального протока, каждая из которых состоит из нескольких ацинусов и специализированной стромы (, вставка ). B ) Полная дольковая инволюция с преимущественно остаточными протоками с остаточными терминальными дольковыми единицами протоков, в значительной степени лишенными ацинусов (, вставка ). Масштабные линейки = 1,0 мм.

    Рис.1.

    Гистологические особенности возрастной инволюции. A ) Преинволюционная ткань молочной железы с множественными интактными дольковыми единицами терминального протока, каждая из которых состоит из нескольких ацинусов и специализированной стромы (, вставка ). B ) Полная дольковая инволюция с преимущественно остаточными протоками с остаточными терминальными дольковыми единицами протоков, в значительной степени лишенными ацинусов (, вставка ). Масштабные линейки = 1,0 мм.

    Хотя инволюция молочной железы включает последовательную последовательность гистологических изменений, скорость и степень инволюции значительно различаются у разных женщин ( 3 , 4 ) .Эта возрастная лобулярная инволюция была зарегистрирована у женщин моложе 40 лет и, таким образом, включает факторы, не ограничивающиеся началом менопаузы (1, 3-5) . Коуэн и др. (4) изучали возрастную инволюцию в тканях молочной железы, полученных при вскрытии, и предположили, что акушерский и лактационный анамнез могут быть более важными, чем возраст, для влияния на начало инволюции, но они не предоставили конкретных акушерских данных в поддержку своего утверждения. Geschickter (5) изучил более 100 образцов молочной железы, полученных при вскрытии или операции, и отметил степень инволюции в зависимости от возраста и акушерского анамнеза.Он наблюдал ранние изменения, соответствующие дольковой инволюции, у 33% женщин моложе 40 лет. Он также обнаружил, что повторные беременности были связаны с персистенцией долек, тогда как размер и количество долек уменьшались при отсутствии деторождения.

    Было высказано предположение, что возрастная дольковая инволюция с потерей железистых элементов может быть связана со снижением риска рака молочной железы (6, 7) . Чтобы проверить эту гипотезу, мы охарактеризовали степень лобулярной инволюции по возрастным группам в большой когорте женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы и изучили связь между инволюцией и риском рака молочной железы.

    УЧАСТНИКИ И МЕТОДЫ

    Исследуемая группа

    Критерии включения и исключения для когорты исследования были описаны ранее ( 8 ) . Вкратце, исследуемая популяция состояла из женщин в возрасте 18–85 лет, у которых были доброкачественные заболевания молочной железы (т. е. биопсия молочной железы с доброкачественными данными), диагностированные с помощью хирургического удаления в клинике Майо в период с 1 января 1967 г. по 31 декабря 1991 г. Мэйо Когорта доброкачественных заболеваний молочной железы включала 9087 женщин с 15-летним наблюдением в первоначальном отчете (8) .После этого отчета мы получили данные последующего наблюдения за онкологическими заболеваниями еще у 289 женщин, для которых ранее эта информация отсутствовала, доведя когорту до 9376 женщин со средним периодом наблюдения 17 лет. Для 640 образцов биопсии молочной железы образец биопсии полностью состоял из основного поражения; отсутствовала фоновая ткань молочной железы, по которой можно было бы определить степень дольковой инволюции. Таким образом, окончательная когорта для этого анализа включала 8736 женщин.

    Все протокольные процедуры и материалы для контактов с пациентами были рассмотрены и одобрены Институциональным наблюдательным советом клиники Майо.Возврат контактных материалов пациента считался подразумеваемым согласием.

    Гистология

    Все препараты были просмотрены патологом молочной железы (DWV) без сведений о возрасте пациента, исходе рака или первоначальном гистологическом диагнозе. Результаты биопсии классифицировали по крайней степени гиперплазии как непролиферативную, пролиферативную болезнь без атипии или атипичную гиперплазию, как сообщалось ранее (8).

    Каждый образец биопсии также был классифицирован в соответствии со степенью дольковой инволюции в фоновой ткани молочной железы.Инволютированные терминальные дольковые единицы протоков (TDLU) содержат от нескольких до нескольких небольших ацинусов, которые могут быть растянуты кистозными изменениями (рис. 1). Инволютированные дольки также имеют уплощенный малозаметный ацинарный эпителий с фиброзом специализированной внутридольковой стромы. Степень инволюции для каждого образца была классифицирована как отсутствие (инволюция 0% TDLU), частичная (инволюция 1–74% TDLU) или полная ( 75% инволюция TDLU). Эти точки разреза были установлены патологоанатомами в начале исследования, чтобы лучше всего отличать крайности отсутствия инволюции от почти полной инволюции.

    В целом осмотра пяти-шести долек было достаточно для оценки степени инволюции. Один слайд из образца молочной железы обычно содержал дюжину или более долек. Есть два исключения из этого утверждения: 1) когда инволюция была обширной и на предметном стекле есть только несколько долек (что достаточно, чтобы констатировать, что произошла полная дольковая инволюция) и 2) когда весь образец состоит из эпителиального гиперпластического поражения, как это было у 640 (6,8%) из 9376 женщин в нашей исходной когорте.

    Информация о факторах риска и последующее наблюдение

    Для получения информации о семейном анамнезе, репродуктивном анамнезе и применении заместительной гормональной терапии пациентам был разослан вопросник для исследования; Анкету заполнили 5352 (61%) из 8736 женщин или их ближайших родственников. Последующее наблюдение за событиями рака молочной железы было получено с помощью полных (стационарных и амбулаторных) медицинских карт Мейо и анкеты.

    Семейный анамнез рака молочной железы был классифицирован как сильный, слабый или отрицательный.Сильный семейный анамнез определялся как наличие у пациента 1) по крайней мере одного родственника первой степени с раком молочной железы, диагностированным в возрасте до 50 лет, или 2) двух родственников с раком молочной железы в любом возрасте, причем по крайней мере один из них был родственником первой степени родства. Пациентки с семейным анамнезом рака молочной железы, которые не соответствовали вышеуказанным критериям, были отнесены к категории имеющих слабый семейный анамнез (8).

    Статистический анализ

    Данные были обобщены описательно с использованием частот и процентов.Сначала мы сравнили нескорректированное распределение факторов риска рака молочной железы по уровням инволюции с критерием хи-квадрат статистической значимости. Последующие сравнения были сделаны после учета влияния возраста с использованием многокатегориального номинального логистического регрессионного анализа (9) . Мы суммировали результаты этих анализов с использованием скорректированных процентов, выполненных путем расчета оценок логарифмических шансов для каждой 10-летней возрастной категории (<40, 40–49, 50–59, 60–69, 70–79 или ≥80 лет). ), обратное преобразование в процентные оценки, а затем усреднение соответствующих процентов по всем наборам возрастов.Этот подход был похож на оценку среднего по методу наименьших квадратов в дисперсионном анализе. Среди 245 женщин с синхронными двусторонними биопсиями мы оценили уровень совпадения двух показаний с использованием взвешенной каппа-статистики и соответствующих им 95% доверительных интервалов (ДИ).

    Продолжительность наблюдения за каждой женщиной в исследовании рассчитывалась как количество дней с момента ее биопсии до даты постановки диагноза рака молочной железы, смерти или последнего контакта.Мы оценили относительные риски (ОР) на основе стандартизированных коэффициентов заболеваемости путем деления наблюдаемого количества случаев рака молочной железы на ожидаемое количество случаев рака молочной железы в популяции. Ожидаемые значения были рассчитаны путем распределения человеко-лет наблюдения каждой женщины на категории 5-летнего возраста и календарного периода и умножения их на соответствующие показатели заболеваемости раком молочной железы из Регистра наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Айовы (SEER). Эта эталонная популяция была выбрана из-за ее демографического сходства с популяцией клиники Мэйо (80% членов когорты проживают в Верхнем Среднем Западе).Потенциальную неоднородность относительных рисков на разных уровнях инволюции оценивали с помощью регрессионного анализа Пуассона с логарифмически преобразованной ожидаемой частотой событий для каждого человека, смоделированного в качестве смещенного члена.

    Помимо оценки общего риска рака молочной железы, мы также сравнили частоту ипсилатерального и контралатерального рака молочной железы в зависимости от стороны доброкачественного поражения, как в целом, так и по уровням инволюции. При расчете заболеваемости ипсилатеральным раком лица с контралатеральным раком подвергались цензуре на дату постановки диагноза и наоборот.Женщины с отсутствующей информацией о латеральности, результатами двусторонней биопсии или двусторонним раком молочной железы были подвергнуты цензуре для обоих событий в этих анализах. Этот подход дал одинаковое количество человеко-лет для каждого типа событий. В результате продолжительность наблюдения не учитывалась при анализе, а сравнение частоты сводилось к простому сравнению количества событий. Таким образом, мы смогли оценить, различалась ли относительная частота ипсилатерального рака (по сравнению с контралатеральным раком) на разных уровнях инволюции, используя простые тесты статистической значимости хи-квадрат.Все статистические тесты были двусторонними, и все анализы проводились с помощью системы программного обеспечения SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Степень лобулярной инволюции

    Мы охарактеризовали степень лобулярной инволюции в доброкачественных биоптатах молочной железы когорты из 8736 женщин с образцами ткани, взятыми между 1 января 1967 г. и 31 декабря 1991 г. в клинике Майо. Распределение больных по уровню дольковой инволюции было следующим: отсутствие инволюции среди 1627 (18.6%) женщин, частичная инволюция у 5197 (59,5%) женщин, полная инволюция у 1912 (21,9%) женщин.

    Факторы, связанные с инволюцией

    Как показано в Таблице 1, степень лобулярной инволюции прогрессивно увеличивалась с возрастом при диагностике доброкачественного заболевания молочной железы ( P <0,001). Полная инволюция долевых единиц наблюдалась только у 19 (3,4%) из 566 женщин моложе 30 лет при доброкачественной биопсии; у 53 (5,1%) из 1037 женщин в возрасте 30–39 лет; в 142 (5.8%) из 2446 женщин в возрасте 40–49 лет; у 455 (21,6%) из 2109 женщин в возрасте 50–59 лет; у 724 (45,3%) из 1600 женщин в возрасте 60–69 лет; и у 519 (53,1%) из 978 женщин в возрасте 70 лет и старше. Постепенный характер процесса инволюции проявляется в том, что он присутствует хотя бы в частичной степени уже более чем у половины женщин моложе 40 лет и еще продолжается у женщин старше 70 лет.

    Таблица 1.

    Связь дольковой инволюции с возрастом при постановке диагноза доброкачественного заболевания молочной железы, семейным анамнезом рака молочной железы, паритетом, лактацией и заместительной гормональной терапией *

    19 Четность § .016 2
    . Степень дольковой инволюции, № (%)
    .
    . . .
    Характеристика . Нет . Частичный . Полный . Значение P † .
    Всего 1627 (18,6) 5197 (59.5) 1912 (21,9)
    Возраст на BBD, у <0,001
    18-29 308 (54,4) 239 (42,2) (3,4)
    30-39 417 (40,2) 567 (54,7) 53 (5,1)
    40-49 643 (26,3) 1661 (67,9) 142 (5.8)
    50-59 218 (10.3) 1436 (68,1) 455 (21,6)
    60-69 29 (1,8) 847 (52,9) 724 (45,3)
    ≥70 12 (1,2) 447 (45,7) 519 (53,1)
    семейной историей рака молочной железы ‡ <.не 001
    Нет или слабый 796 (21,1) 2717 (56,4) 911 (22,4)
    Сильный 223 (24.5) 566 (55,9) 139 (19.5 )
    <.001
    нерожавших 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1)
    рожавших 893 (22.6) 2780 (56,2) 836 (21,2)
    Количество детей § <.001
    0 113 (17.6) 421 (55.3) 177 (27,1)
    1 75 (17.2) 269 (54,7) 131 (28,0)
    2 324 (22,2) 891 (56.2) 258 (21.5)
    3 257 (23,9) 742 (55,8) 205 (20,4)
    ≥4 235 (26,6) 871 (55,3) 242 (18,0)
    Дети на грудном вскармливании | | 0,428
    Нет 464 (21,6) 1555 (57,4) 436 (21 .1)
    Да 431 (23.3) 1202 (55,9) 364 (20,8)
    гормонозаместительной терапии ¶
    Ever 481 (22.5) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 494 (20.3)
    Никогда 516 (21.8) 1837 (55.4) 458 (22.9)
    Четность § .016 2
    . Степень дольковой инволюции, № (%)
    .
    . . .
    Характеристика . Нет . Частичный . Полный . Значение P † .
    Общий 1627 (18,6) 5197 (59,5) 1912 (21,9)
    Возраст на BBD, у <0,001
    18-29 308 (544) 308 (544) 239 (42,2) 19 (3.4)
    30-39 417 (40.2) 567 (54.7) 53 (5.1)  
        40–49  643 (26.3) тысяча шестьсот шестьдесят один (67.9) 142 (5,8)
    50-59 218 (10.3) 1436 (68,1) 455 (21,6)
    60-69 29 (1,8) 847 (52,9) 724 (45,3)
    ≥70 12 (1,2) 447 (45,7) 519 (53,1)
    Семейный анамнез рака молочной железы ‡ <.не 001
    Нет или слабый 796 (21,1) 2717 (56,4) 911 (22,4)
    Сильный 223 (24.5) 566 (55,9) 139 (19.5 )
    <.001
    нерожавших 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1)
    рожавших 893 (22.6) 2780 (56,2) 836 (21,2)
    Количество детей § <.001
    0 113 (17.6) 421 (55.3) 177 (27,1)
    1 75 (17.2) 269 (54,7) 131 (28,0)
    2 324 (22,2) 891 (56.2) 258 (21.5)
    3 257 (23,9) 742 (55,8) 205 (20,4)
    ≥4 235 (26,6) 871 (55,3) 242 (18,0)
    Дети на грудном вскармливании | | 0,428
    Нет 464 (21,6) 1555 (57,4) 436 (21 .1)
    Да 431 (23.3) 1202 (55,9) 364 (20,8)
    гормонозаместительной терапии ¶
    Ever 481 (22.5) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 1330 (57.1) 494 (20.3)
    Никогда 516 (21.8) 1837 (55.4) 458 (22.9)  
    . Степень дольковой инволюции, № (%)
    . . . . Характеристика . Нет . Частичный . Полный . Значение P † . Общий 1627 (18,6) 5197 (59,5) 1912 (21,9) Возраст на BBD, у <0,001     18–29 308 (54,4) 239 (42.2) 19 (3.4) 30-39 417 (40,2) 567 (54,7) 53 (5,1) 40-49 643 (26,3) 1661 (67.9) 142 (5,8) 50-59 218 (10.3) 1436 (68,1) 455 (21,6) 60-69 29 (1,8) 847 (52.9) 724 (45,3) ≥70 12 (1,2) 447 (45,7) 519 (53,1) семейной историей рака молочной железы ‡ <.001 Отсутствует или слабый 796 (21,1) 2717 (56,4) 911 (22,4) Сильный 223 (24.5) 566 (55 .9) 139 (19,5) Четность § <.001 нерожавших 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1) рожавших 893 (22,6) 2780 (56,2) 836 (21,2) Количество детей § <.001 0 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1) 1 75 (17.2) 269 (54,7) 131 (28,0) 2 324 (22,2) 891 (56,2) 258 (21.5) 3 257 (23,9) 742 (55,8) 205 (20,4)       ≥4  235 (26.6) 871 (55,3) 242 (18,0) Дети на грудном вскармливании ‖ 0,428 Нет 464 (21,6) 1555 (57,4) 436 (21,1) Да 431 (23,3) тысячу двести две (55.9) 364 (20,8) Гормональная заместительная терапия ¶ .016 Всегда 481 (22,5) 1330 (57,1) 494 (20,3) Никогда 516 (21,8) +1837 (55,4) 458 (22,9)   Четность § (21,6)
    . Степень дольковой инволюции, № (%)
    .
    . . .
    Характеристика . Нет . Частичный . Полный . Значение P † .
    Общий 1627 (18,6) 5197 (59,5) 1912 (21,9)
    Возраст на BBD, у <0,001
        18–29  308 (54.4) 239 (42,2) 19 (3.4)
    30-39 417 (40,2) 567 (54,7) 53 (5,1)
    40-49 643 (26,3) 1661 (67.9) 142 (5,8)
    50-59 218 (10.3) 1436 (68,1) 455 (21,6)
        60–69 29 (1.8) 847 (52,9) 724 (45,3)
    ≥70 12 (1,2) 447 (45,7) 519 (53,1)
    семейной историей рака молочной рак ‡ <.001
    Отсутствует или слабый 796 (21,1) 2717 (56,4) 911 (22,4)
    Сильный 223 (24 .5) 566 (55,9) 139 (19,5)
    <.001
    нерожавших 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1)
    рожавших 893 (22,6) 2780 (56,2) 836 (21,2)
    Количество детей § <.001
    0 113 (17.6) 421 (55,3) 177 (27,1)
    1 75 (17.2) 269 (54,7) 131 (28,0)
    2 324 (22,2) 891 (56,2) 258 (21.5)
    3 257 (23,9) 742 (55,8) 205 (20,4)  
        ≥4  235 (26.6) 871 (55,3) 242 (18,0)
    Дети на грудном вскармливании ‖ 0,428
    Нет 464 1555 (57,4) 436 (21,1)
    Да 431 (23,3) тысячу двести две (55.9) 364 (20,8)
    Гормональная заместительная терапия ¶ .016
    Всегда 481 (22,5) 1330 (57,1) 494 (20,3)
    Никогда 516 (21,8) +1837 (55,4) 458 (22,9)  

    Мы также обнаружили сильную обратную связь ( P <0,001) между долевой инволюцией и паритетом (таблица 1). В частности, вероятность полной инволюции составила 27,1% (95% ДИ = от 24,1% до 30).1 %), у нерожавших женщин, 28,0 % (95 % ДИ = от 24,7 до 31,4 %), у женщин, имевших одного ребенка, 21,5 % (95 % ДИ = от 19,3 до 23,8 %), у женщин, имевших двоих детей, 20,4 % ( 95% ДИ = от 17,8% до 23,0%) у женщин, у которых было трое детей, и 18,0% (95% ДИ = от 16,1% до 20,0%) у женщин, у которых было четверо детей и более.

    Разделение женщин на категории когда-либо и никогда не кормивших грудью, не выявило какой-либо связи со степенью дольковой инволюции ( P = 0,428). Женщины, сообщившие об использовании заместительной гормональной терапии, имели несколько меньшую вероятность полной инволюции (20.3%), чем те, у кого в анамнезе не применялась заместительная гормональная терапия (22,9%) ( P = 0,016). Ткань молочной железы у женщин с сильным семейным анамнезом рака молочной железы была менее вероятной, чем у женщин без рака молочной железы или со слабым семейным анамнезом, для демонстрации лобулярной инволюции; т. е. после поправки на возраст больше женщин с сильным семейным анамнезом не имели инволюции (24,5%), чем женщины без семейного анамнеза или со слабым семейным анамнезом (21,1%), и меньше женщин с сильным семейным анамнезом имели полную инволюцию (19.5%), чем те, у кого нет семейного анамнеза или со слабым семейным анамнезом (22,4%) (логистический регрессионный анализ, сравнивающий распределение инволюции по уровням семейного анамнеза, P <0,001).

    Мы также изучили степень дольковой инволюции по категориям доброкачественных заболеваний молочной железы. Среди женщин с непролиферативным заболеванием у 27,2% была полная инволюция. Однако среди женщин с пролиферативным заболеванием без атипии или с атипией только 11,5% имели полную дольковую инволюцию ( P <0,001).

    Дольковая инволюция и риск рака молочной железы

    Эта когорта женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы в целом подвергалась повышенному риску рака молочной железы по сравнению с женщинами того же возраста в общей популяции. В частности, относительный риск для всей когорты из 8736 женщин по сравнению с популяцией SEER в Айове составил 1,40 (95% ДИ = 1,30–1,51). В нашей когорте степень инволюции была обратно пропорциональна риску рака молочной железы (таблица 2; например, для отсутствия инволюции RR = 1.88, 95% ДИ = от 1,59 до 2,21; для частичной инволюции RR = 1,47, 95% ДИ = от 1,33 до 1,61; а для полной инволюции RR = 0,91, 95% ДИ = от 0,75 до 1,10; тест на неоднородность P <0,001).

    Таблица 2.

    Связь инволюции и других факторов риска с раком молочной железы после диагностики доброкачественного заболевания молочной железы

    92 212 92 212 3495
    Характеристика . Число женщин . №человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    Степень инволюции
    Отсутствует (0%) тысяча шестьсот двадцать семь 32 271 150 79,6 1,88 (1,59 до 2,21)
        Частичное (1%–74%) 5197 90 409 440 300.1 1,47 (1,33 до 1,61)
    Полный (≥75%) 1912 28 376 106 116,5 0,91 (0,75 до 1,10) Тип
    Гистологическое
    непролиферативные 5736 101 201 355 321,5 1,10 (0,99 до 1,23)
    пролиферативных без атипии 2677 45 418 276 158.1 1,75 (1,55 до 1,96)
    пролиферативных с атипии 323 4436 65 16,6 3,91 (3,02 до 4,98)
    Возраст при биопсии, у
    <45 2682 52 055 158 108,4 1,46 (1,24 до 1,70)
    45-55 2559 49 246 254 169.0 1,50 (1,32 до 1,70)
    ≥55 49 754 284 218,8 1,30 (1,15 до 1,46)
    Семейная история рака молочной железы ‡ не
    нет или слабый 4424 81 514 329 269,4 1,22 (1,09 до 1,36)
    Сильный 928 18 385 115 59.5 1,93 (1,59 до 2,32)
    Возраст при рождении первого живого ребенка, у §
    нерожавших 711 13 021 71 41,1 1,73 (1,35 до 2,18)
    <30 4121 77 710 327 257,9 1,27 (1,13 до 1,41)
    ≥30 388 7091 30  22.4 1,34 (от 0,90 до 1,92)
    Характеристика . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    Степень инволюции
    Отсутствует (0%) +1627 32 271 150 79.6 1,88 (1,59 до 2,21)
    Частичный (1% -74%) 5197 90 409 440 300,1 1,47 (1,33 до 1,61)
    Полный (≥75 %) тысячи девятьсот двенадцать 28 376 106 116,5 0,91 (0,75 до 1,10) Тип
    гистологических
    непролиферативного 5736 101 201 355 321.5 1,10 (0,99 до 1,23)
    пролиферативных без атипии 2677 45 418 276 158,1 1,75 (1,55 до 1,96)
    пролиферативных с атипия 323 4436 65 16,6 3,91 (3,02 до 4,98)
    Возраст при биопсии, у
    <45 2682 52 055 158 108.4 1,46 (1,24 до 1,70)
    45-55 2559 49 246 254 169,0 1,50 (1,32 до 1,70)
    ≥55 3495 49 754 284 218,8 1,30 (1,15 до 1,46)
    семейной историей рака молочной железы ‡
    None или слабого 4424 81 514 329 269.4 1,22 (1,09 до 1,36)
    Сильный 928 18 385 115 59,5 1,93 (1,59 до 2,32)
    Возраст при рождении первого живого ребенка, у §
    нерожавших 711 13 021 71 41,1 1,73 (1,35 до 2,18)
    <30 4121 77 710 327 257.9 1,27 (1,13 до 1,41)
    ≥30 388 7091 30 22,4 1,34 (0,90 до 1,92)
    Таблица 2.

    Ассоциации инволюции и других факторы риска при раке молочной железы после установления диагноза доброкачественной опухоли молочной железы

    92 212 92 212 3495
    Характеристика . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    Степень инволюции
    Отсутствует (0%) тысяча шестьсот двадцать семь 32 271 150 79,6 1,88 (1,59 до 2,21)
        Частичное (1%–74%) 5197 90 409 440 300.1 1,47 (1,33 до 1,61)
    Полный (≥75%) 1912 28 376 106 116,5 0,91 (0,75 до 1,10) Тип
    Гистологическое
    непролиферативные 5736 101 201 355 321,5 1,10 (0,99 до 1,23)
    пролиферативных без атипии 2677 45 418 276 158.1 1,75 (1,55 до 1,96)
    пролиферативных с атипии 323 4436 65 16,6 3,91 (3,02 до 4,98)
    Возраст при биопсии, у
    <45 2682 52 055 158 108,4 1,46 (1,24 до 1,70)
    45-55 2559 49 246 254 169.0 1,50 (1,32 до 1,70)
    ≥55 49 754 284 218,8 1,30 (1,15 до 1,46)
    Семейная история рака молочной железы ‡ не
    нет или слабый 4424 81 514 329 269,4 1,22 (1,09 до 1,36)
    Сильный 928 18 385 115 59.5 1,93 (1,59 до 2,32)
    Возраст при рождении первого живого ребенка, у §
    нерожавших 711 13 021 71 41,1 1,73 (1,35 до 2,18)
    <30 4121 77 710 327 257,9 1,27 (1,13 до 1,41)
    ≥30 388 7091 30  22.4 1,34 (от 0,90 до 1,92)
    Характеристика . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    Степень инволюции
    Отсутствует (0%) +1627 32 271 150 79.6 1,88 (1,59 до 2,21)
    Частичный (1% -74%) 5197 90 409 440 300,1 1,47 (1,33 до 1,61)
    Полный (≥75 %) тысячи девятьсот двенадцать 28 376 106 116,5 0,91 (0,75 до 1,10) Тип
    гистологических
    непролиферативного 5736 101 201 355 321.5 1,10 (0,99 до 1,23)
    пролиферативных без атипии 2677 45 418 276 158,1 1,75 (1,55 до 1,96)
    пролиферативных с атипия 323 4436 65 16,6 3,91 (3,02 до 4,98)
    Возраст при биопсии, у
    <45 2682 52 055 158 108.4 1,46 (1,24 до 1,70)
    45-55 2559 49 246 254 169,0 1,50 (1,32 до 1,70)
    ≥55 3495 49 754 284 218,8 1,30 (1,15 до 1,46)
    семейной историей рака молочной железы ‡
    None или слабого 4424 81 514 329 269.4 1,22 (1,09 до 1,36)
    Сильный 928 18 385 115 59,5 1,93 (1,59 до 2,32)
    Возраст при рождении первого живого ребенка, у §
    нерожавших 711 13 021 71 41,1 1,73 (1,35 до 2,18)
    <30 4121 77 710 327 257.9 1,27 (1,13 до 1,41)
    ≥30 388 7091 30 22,4 1,34 (0,90 до 1,92)

    Рисунок 2 иллюстрирует наблюдаемые ассоциации между степенью инволюция и риск рака молочной железы среди слоев возраста, гистологии, семейного анамнеза и паритета. Степень лобулярной инволюции модифицировала возрастной риск рака молочной железы (например, для женщины старше 55 лет без инволюции RR = 3.21, 95% ДИ = от 1,90 до 5,08, а для аналогичной женщины с полной лобулярной инволюцией RR = 0,92, 95% ДИ = 0,74 до 1,14). Такая же картина наблюдалась во всех возрастных группах.

    Рис. 2.

    Связь риска рака молочной железы с дольковой инволюцией и другими переменными. Относительные риски (как указано) и их 95% доверительные интервалы ( планки ошибок ) отражают наблюдаемое количество событий по сравнению с количеством ожидаемых событий на основе данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов штата Айова.Все результаты учитывают влияние возраста и календарного периода. A ) Инволюция и гистология. B ) Инволюция и семейный анамнез. C ) Инволюция и возраст при биопсии. D ) Инволюция и возраст при рождении первого живого ребенка. N = нет инволюции; P = частичная инволюция; C = полная инволюция; НП = непролиферативный; PDWA = пролиферативное заболевание без атипии; АГ = атипическая гиперплазия.

    Рис. 2.

    Связь риска рака молочной железы с дольковой инволюцией и другими переменными.Относительные риски (как указано) и их 95% доверительные интервалы ( планки ошибок ) отражают наблюдаемое количество событий по сравнению с количеством ожидаемых событий на основе данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов штата Айова. Все результаты учитывают влияние возраста и календарного периода. A ) Инволюция и гистология. B ) Инволюция и семейный анамнез. C ) Инволюция и возраст при биопсии. D ) Инволюция и возраст при рождении первого живого ребенка.N = нет инволюции; P = частичная инволюция; C = полная инволюция; НП = непролиферативный; PDWA = пролиферативное заболевание без атипии; АГ = атипическая гиперплазия.

    Точно так же прогрессирующее увеличение дольковой инволюции в фоновой ткани молочной железы было связано со снижением риска рака молочной железы среди женщин с доброкачественными пролиферативными заболеваниями, даже с атипией (рис. 2). Среди женщин с атипией отсутствие инволюции было более тесно связано с более высоким риском рака молочной железы (RR = 7.79, 95% ДИ = 3,56–14,81), чем полная инволюция (ОР = 1,49, 95% ДИ = 0,41–3,82) или частичная инволюция (ОР = 4,06, 95% ДИ = 3,03–5,33) (тест на гетерогенность, P = 0,003). Среди женщин с пролиферативным заболеванием без атипии отсутствие инволюции также было связано с более высоким риском рака молочной железы (ОР = 2,94, 95% ДИ = 2,26–3,75), чем полная инволюция (ОР = 1,11, 95% ДИ = 0,68–1,71). Та же картина справедлива для пациентов с непролиферативным заболеванием молочной железы; т. е. у лиц без инволюции риск был выше, чем у лиц с полной или частичной инволюцией.

    Дольковая инволюция изменила влияние семейного анамнеза на риск рака молочной железы (рис. 2). Среди женщин с сильным семейным анамнезом рака молочной железы отсутствие инволюции было связано с самым высоким риском рака молочной железы (ОР = 2,77, 95% ДИ = 1,94–3,84), за которым следовала частичная инволюция (ОР = 1,72, 95% ДИ = 1,32). до 2,20), а затем полной инволюцией (ОР = 1,61, 95% ДИ = от 0,92 до 2,61). Среди женщин без рака молочной железы или со слабым семейным анамнезом и полной инволюцией риск рака молочной железы (RR = 0.59, 95% ДИ = от 0,41 до 0,81) был примерно в два раза меньше, чем для населения в целом, что было основано на данных SEER штата Айова, и примерно в пять раз меньше, чем риск у лиц с сильным семейным анамнезом и отсутствием инволюции (т. е. RR = 2,77). , 95% ДИ = от 1,94 до 3,84).

    Дольковая инволюция также изменила риск, связанный с паритетом или возрастом при рождении первого живого ребенка. Среди нерожавших женщин и женщин, у которых первый живой ребенок родился в возрасте не менее 30 лет, дольковая инволюция не была связана с повышенным риском рака молочной железы (RR = 2.41, 95% ДИ = 1,25–4,21 и ОР = 2,74, 95% ДИ = 1,31–5,03 соответственно). Однако среди этих же двух групп женщин, когда произошла полная дольковая инволюция, не было повышения риска (ОР = 1,02, 95% ДИ = 0,53–1,78 и ОР = 0,48, 95% ДИ = 0,10–1,40 соответственно). ). Среди женщин, у которых первый живой ребенок родился в возрасте до 30 лет, полная инволюция дольки была связана со сниженным риском рака молочной железы (ОР = 0,65, 95% ДИ = 0,44–0,91).

    Мы также спросили, повлияла ли на результаты эпоха, в которой проводилось исследование биопсии, а именно, до или после широкого распространения маммографии.В первые 15 лет когорты (с 1967 по 1981 г.) 78 % биопсий проводились из-за пальпируемого беспокойства (т. е. пальпируемого уплотнения, обнаруженного во время клинического осмотра молочной железы или самой пациенткой), а 22 % были выполнены. из-за аномальной маммографии. С 1982 по 1991 год 40 % биопсий проводились из-за явного беспокойства, а 60 % — из-за отклонений от нормы на маммограмме. Относительные риски рака молочной железы по статусу инволюции и по датам (Таблица 3) показали, что связь между степенью инволюции и риском была сходной в периоды времени до и после маммографии.

    Таблица 3.

    Относительный риск рака молочной железы в зависимости от инволюции и года биопсии

    Нет инволюции Частичная инволюции
    Степень инволюции и год биопсии . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    1967-1981 957 21 886 105 56.9 1,85 (1,51 до 2,23)
    1982-1991 670 10 384 45 22,7 1,98 (1,44 до 2,65)
    1967-1981 2381 49 080 204 157,3 1,53 (1,34 до 1,73)
    1982-1991 2816 41 329 200 142.8 1,40 (1,21 до 1,61)
    Полная инволюции
    1967-1981 740 12 524 55 46,8 1,18 (0,89 до 1,53)
    1982-1991 тысяча сто семьдесят два 15 851 51 69,7 0,73 (0,54 до 0,96)
    Нет инволюции Частичная инволюции
    Степень инволюции и год биопсии . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    1967-1981 957 21 886 105 56.9 1,85 (1,51 до 2,23)
    1982-1991 670 10 384 45 22,7 1,98 (1,44 до 2,65)
    1967-1981 2381 49 080 204 157,3 1,53 (1,34 до 1,73)
    1982-1991 2816 41 329 200 142.8 1,40 (1,21 до 1,61)
    Полная инволюции
    1967-1981 740 12 524 55 46,8 1,18 (0,89 до 1.53)
    4
    1982-192 1172 1172 15 851 51 51 51 69.7 0,73 (0,54 до 0,96)
    Таблица 3

    Относительный риск рака молочной железы в зависимости от инволюции и года биопсии

    Нет инволюции Частичная инволюции
    Степень инволюции и год биопсии . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    1967-1981 957 21 886 105 56.9 1,85 (1,51 до 2,23)
    1982-1991 670 10 384 45 22,7 1,98 (1,44 до 2,65)
    1967-1981 2381 49 080 204 157,3 1,53 (1,34 до 1,73)
    1982-1991 2816 41 329 200 142.8 1,40 (1,21 до 1,61)
    Полная инволюции
    1967-1981 740 12 524 55 46,8 1,18 (0,89 до 1,53)
    1982-1991 тысяча сто семьдесят два 15 851 51 69,7 0,73 (0,54 до 0,96)
    Нет инволюции Частичная инволюции 9243
    Степень инволюции и год биопсии . Число женщин . Количество человеко-лет . Количество наблюдаемых событий . Количество ожидаемых событий * . Относительный риск (95% ДИ) † .
    1967-1981 957 21 886 105 56.9 1,85 (1,51 до 2,23)
    1982-1991 670 10 384 45 22,7 1,98 (1,44 до 2,65)
    1967-1981 2381 49 080 204 157,3 1,53 (1,34 до 1,73)
    1982-1991 2816 41 329 200 142.8 1,40 (1,21 до 1,61)
    Полная инволюции
    1967-1981 740 12 524 55 46,8 1,18 (0,89 до 1.53)
    4
    1982-192 1172 1172 15 851 51 51 51 69.7 0,73 (0,54 до 0,96)

    Домолярная инволюция: Локализованные или полевые эффекты

    Чтобы выяснить, относилась ли степень инволюции только к области биопсии или была репрезентативной для области ткани молочной железы, мы исследовали 1) были ли для женщин с двусторонней доброкачественной биопсией результаты обследования согласованными и 2 ) была ли степень инволюции в доброкачественном месте биопсии связана с риском ипсилатерального рака молочной железы или с ипси- и контралатеральным раком молочной железы.Подгруппе из 245 женщин была проведена двусторонняя биопсия одновременно. У 203 (83%) из этих женщин одинаковая категория инволюции (отсутствие, частичная или полная) была обнаружена в биоптатах обеих молочных желез. У 41 (17%) была разница в одну категорию между двумя грудями. Только у одного человека была полная инволюция в ткани биопсии одной груди и отсутствие инволюции в контралатеральном образце. Эти результаты указывают на высокий уровень согласия в инволюции, измеренной в нескольких образцах биопсии у женщины (коэффициент Каппа = 0.72, 95% ДИ = от 0,64 до 0,80; тест на совпадение, превышающее ожидаемое случайно P <0,001).

    Затем мы исследовали степень инволюции и латеральность последующего рака молочной железы. В нашей когорте в целом наблюдается небольшое преобладание ипсилатерального рака молочной железы (55,5%) над контралатеральным раком молочной железы (44,5%), как сообщалось ранее (8) ; считается, что этот результат отражает наличие некоторых прямых предшественников среди этих поражений. Чтобы определить, имеет ли отношение инволюция в месте доброкачественного заболевания молочной железы к контралатеральной груди, мы исследовали соотношение ипсилатеральных и контралатеральных событий по степени инволюции.Без инволюции соотношение составляло 53,6% ипсилатерально к 46,4% контралатерально; для частичной инволюции соотношение составило 55,9% к 44,1%; а для полной инволюции соотношение составляло 53,5% к 46,5% (критерий хи-квадрат для разницы в процентах ипсилатерального статуса инволюции, P = 0,85). Таким образом, взаимосвязь между степенью инволюции и риском рака молочной железы наблюдалась как в ипси-, так и в контралатеральной груди.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Мы охарактеризовали степень дольковой инволюции в фоновой ткани молочной железы в большой когорте женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы.Наши данные демонстрируют сильную обратную зависимость между степенью инволюции и риском рака молочной железы. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором систематически изучается возрастная инволюция в контексте риска рака молочной железы. Кроме того, более высокая степень инволюции снижала риск рака молочной железы даже в подмножествах высокого риска, определяемых возрастом, атипией, репродуктивной или семейной историей. Между инволюцией и возрастом существует сильная прямая связь. Между инволюцией и четностью существовала обратная связь.

    Как и в этом исследовании, другие обнаружили, что у пожилых женщин, как правило, меньше долек или только остатки долек ( 4 , 5 ) . Cowan and Herbert (4) провели подробное исследование вскрытия ткани молочной железы 102 женщин в возрасте 50–104 лет, которые умерли без известных заболеваний молочной железы. Хотя присутствовала значительная индивидуальная вариабельность, они описали прогрессирующую потерю долек с возрастом. Ранее сообщалось, что возрастная инволюция уже началась у женщин в возрасте до 40 лет (1, 5) .Наши данные подтверждают, что этот процесс присутствует, по крайней мере частично, у многих молодых женщин.

    Мы предполагаем, что степень инволюции, обнаруженная в месте доброкачественной биопсии, отражает общую область ткани молочной железы женщины. Мы считаем, что эта гипотеза разумна из-за наших результатов, показывающих одинаковую вероятность контралатерального и ипсилатерального рака молочной железы по статусу инволюции в месте доброкачественного заболевания молочной железы, а также из-за высокой согласованности статуса инволюции у женщин, у которых были двусторонние биопсии.Однако дизайн нашего исследования не может однозначно ответить на этот вопрос. Для этого потребовалось бы исследование степени инволюции всей ткани молочной железы женщины.

    Общеизвестно, что с возрастом у женщин увеличивается риск заболевания раком молочной железы. Но скорость роста заболеваемости раком молочной железы заметно замедляется примерно в возрасте 50 лет (10, 11) , что объясняется снижением выработки гормонов яичниками (12) . Мы наблюдали определенное усиление процесса инволюции примерно в возрасте 50 лет (при полной инволюции в 5.8% женщин в возрасте 40–49 лет и у 21,6% женщин в возрасте 50–59 лет). Эти данные повышают вероятность того, что инволюция может способствовать замедлению скорости роста рака молочной железы среди женщин старше 50 лет, как предполагают Хенсон и Тарон (7) .

    Помимо возраста, мы исследовали различные факторы на предмет их связи со степенью инволюции. Мы обнаружили обратную связь между лобулярной инволюцией и паритетом. Другие также сообщили, что чем больше детей у женщины, тем больше вероятность того, что у нее сохранятся дольковые структуры (1, 5) , что, как мы обнаружили, было связано с повышенным риском рака молочной железы.Тем не менее, обычно считается, что многоплодие снижает риск рака молочной железы (13, 14) . Несколько факторов могут объяснить это кажущееся противоречие. Во-первых, у нас нет данных о возрасте рождения каждого ребенка для женщин в нашей когорте. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что доношенная беременность после 35 лет связана с повышенным риском рака молочной железы (7, 15) . Таким образом, данные о возрасте женщины при каждой беременности и о ее возрасте при биопсии молочной железы помогут более определенно оценить взаимосвязь паритета, инволюции и риска рака молочной железы.Кроме того, наше исследование было ограничено относительно большой группой женщин с частичной инволюцией. Следует изучить более конкретные количественные меры степени инволюции, чтобы определить, можно ли более точно определить связь между статусом паритета и степенью инволюции. Учитывая обратную связь между полной инволюцией и многоплодием, а также то, что оба они связаны со сниженным риском рака молочной железы, мы предполагаем, что модификация риска рака молочной железы, связанная с паритетом, не зависит от статуса инволюции.

    Существует несколько биологических механизмов, посредством которых инволюция или ее отсутствие могут изменить риск развития рака молочной железы у пациента. Уменьшение количества эпителиальных клеток, которое сопровождает инволюцию, может снизить риск рака молочной железы просто потому, что меньше эпителиальных клеток подвергаются злокачественной трансформации. Другая возможность заключается в том, что аберрантная инволюция может быть маркером или фенотипом, отражающим основную конституциональную предрасположенность к раку молочной железы, которая присутствует в эпителиальном или стромальном компартментах или в их отношениях друг с другом.Еще одна возможность заключается в том, что неспособность пройти своевременную или соответствующую инволюцию делает возможным длительное воздействие на эпителиальные клетки внутренних и/или внешних мутагенных стрессов (16 – 20) . В этой модели первичные мишени таких мутагенных процессов, такие как стволовые клетки или ранние предшественники, могут становиться бездействующими в процессе инволюции. Эксперименты по характеристике эпителиальных и стромальных медиаторов, присутствующих в тканях с инволюцией и без нее, у женщин с последующим раком и без него, должны помочь прояснить механизм снижения риска.

    Для нашей работы на сегодняшний день мы разделили степень инволюции на три категории. Мы признали, что, хотя морфологические модели возрастной инволюции долей были определены (1, 4, 5) , не существует гистологического стандарта для оценки степени инволюции груди. В частности, не существует хорошо охарактеризованного метода оценки частных степеней инволюции. По этой причине мы попытались классифицировать степень инволюции с наименьшим количеством субъективизма.Таким образом, решив только, имеет ли ткань молочной железы отсутствие дольковой инволюции или почти полную инволюцию, а затем объединив оставшуюся часть в одну категорию частичной инволюции, мы минимизировали субъективность, присущую оценке процентной инволюции.

    Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, эти результаты не обязательно относятся ко всем женщинам, потому что в исследуемую когорту входили женщины, которым была проведена биопсия молочной железы из-за некоторого беспокойства. Тем не менее, женщины с доброкачественными заболеваниями молочной железы составляют большую группу населения, которая по понятным причинам обеспокоена риском возникновения у них рака молочной железы (по оценкам, 1 миллион женщин в США ежегодно) ( 21 – 23 ) .Еще одно ограничение заключается в нашей нынешней очень широкой категории частичной инволюции. Эта категория охватывает широкий диапазон степени инволюции (1–74% инволютивных долек). Мы ожидаем, что более конкретные градации будут способствовать более точным исследованиям ассоциаций. Наконец, у нас не было полных данных о факторах риска для всех женщин в когорте, в основном потому, что женщины с биопсией в более ранние годы когорты теперь пожилые или умершие. К счастью, для целей этого отчета нам не нужно было полагаться на опросник для определения статуса инволюции или исходов рака (которые были доступны в нашей обширной медицинской карте Мейо).Мы заполнили анкеты для 63,8% пациентов с раком молочной железы и 61,6% пациентов без рака молочной железы в когорте.

    Существуют и другие подходы к изучению инволюции и риска рака молочной железы. Henson and Tarone (7) предложили провести серию вскрытий случай-контроль, чтобы рассмотреть инволюцию как возможный фактор риска рака молочной железы. Хотя этот подход обеспечит доступ к большому количеству ткани молочной железы, доступность информации о клинических факторах риска и достаточном количестве субъектов может быть ограничивающей.Другими женщинами, у которых ткань молочной железы была удалена в ходе клинического лечения, являются женщины, перенесшие редукционную маммопластику или профилактическую мастэктомию. Эти женщины, соответственно, имеют гипертрофию груди или наследственную предрасположенность к раку молочной железы. Хотя инволюция (или ее отсутствие) у этих женщин представляет значительный интерес, их ткани не обязательно репрезентативны для общей популяции.

    Большой интерес представляют механизмы, контролирующие возрастную инволюцию.Молекулярные программы, контролирующие постлактационную инволюцию у грызунов, широко изучались (24) . При постлактационной инволюции происходит резкое обращение вспять изменений в развитии, вызванных беременностью. В частности, наблюдается широко распространенный апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток с последующим удалением апоптотического дебриса и ремоделированием стромы и внеклеточного матрикса (24) . Эти события происходят в течение нескольких дней после резкого отлучения от груди и восстанавливают состояние железы до беременности.Напротив, молекулярная оркестровка возрастной инволюции, насколько нам известно, еще не охарактеризована.

    В прошлом для женщин с доброкачественными результатами биопсии молочной железы тип и степень пролиферации эпителия, присутствующие в их биопсии, были основным способом стратификации риска. Результаты нашего исследования показывают, что оценка состояния лобулярной инволюции в биопсийной ткани может в конечном итоге расширить возможности прогнозирования риска. Примечательно, как показано на рис. 2, С, что некоторые из наиболее экстремальных оценок риска наблюдаются у женщин, чей статус инволюции необычен для их возраста, а именно у молодых женщин с полной инволюцией (RR = 0.43, 95% ДИ = 0,13–1,55) и женщины старше 55 лет без инволюции (RR = 3,2, 95% ДИ = 1,90–5,08). Заманчиво предположить, что процесс полной инволюции может быть защитным и, наоборот, что отсутствие инволюции определяет группы повышенного риска. Однако доверительные интервалы вокруг оценок для этих менее распространенных категорий были широкими.

    Таким образом, мы оценили степень и влияние возрастной дольковой инволюции в когорте приблизительно 9000 женщин, у которых была проведена биопсия доброкачественной молочной железы.Мы наблюдали статистически значимое снижение риска рака молочной железы среди тех женщин, ткань молочной железы которых подверглась обширной дольковой инволюции, что, по-видимому, не зависело от других маркеров риска. Среди женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы оценка степени инволюции может помочь в точной настройке современных подходов к прогнозированию риска. Выяснение механизма дольковой инволюции может выявить способы продвижения этого процесса как средства снижения риска.

    Каталожные номера

    (1)

    Форрер Х.Грудь: морфология, физиология и лактация. Нью-Йорк (Нью-Йорк): Academic Press;

    1974

    . (2)

    Руссо Дж., Руссо И.Х. Развитие груди человека.

    Созревание

    2004

    ;

    49

    :

    2

    –15. (3)

    Хатсон С.В., Коуэн П.Н., Берд К.С. Морфометрические исследования возрастных изменений нормальной молочной железы человека и их значение для развития рака молочной железы.

    Дж. Клин Патол

    1985

    ;

    38

    :

    281

    –7. (4)

    Коуэн Д.Ф., Герберт Т.А. Инволюция молочной железы у женщин в возрасте от 50 до 104 лет: гистопатологическое исследование 102 случаев.

    Сург Патол

    1989

    ;

    2

    :

    323

    –33.(5)

    Гешиктер CF. Заболевания молочной железы. 2-е изд. Филадельфия (Пенсильвания): JB Lippincott Co;

    1945

    . (6)

    Хенсон Д.Э., Тароне Р.Э. О возможной роли инволюции в естественном течении рака молочной железы.

    Рак

    1993

    ;

    71

    (Приложение):

    2154

    –6.(7)

    Хенсон Д.Э., Тароне Р.Э. Инволюция и этиология рака молочной железы.

    Рак

    1994

    ;

    74

    (Приложение):

    424

    –9. (8)

    Хартманн Л.С., Селлерс Т.А., Фрост М.Х., Лингл В.Л., Дегним А.М., Гош К. и др. Доброкачественные заболевания молочной железы и риск рака молочной железы.

    N Английский J Med

    2005

    ;

    353

    :

    229

    –37.(9)

    Хосмер Д., Лемешоу С. Прикладная логистическая регрессия. Нью-Йорк (Нью-Йорк): John Wiley & Sons;

    1989

    . п. 216–38. (10)

    Клеммесен Дж. Датский раковый регистр. Проблемы и результаты.

    Acta Pathol Microbiol Scand

    1948

    ;

    25

    :

    26

    –30.(11)

    Катлер С.Ю., Янг Дж.Л. Третье национальное онкологическое исследование: данные о заболеваемости.

    Natl Cancer Inst Monogr

    1975

    ;

    41

    . (12)

    Пайк MC, Пирс CL, Ву AH. Профилактика рака молочной железы, эндометрия и яичников.

    Онкоген

    2004

    ;

    23

    :

    6379

    –91.(13)

    Келси Дж.Л., Гэммон М.Д., Джон Э.М. Репродуктивные факторы и рак молочной железы.

    Эпидемиол Ред.

    1993

    ;

    15

    :

    36

    –47. (14)

    Урсин Г., Бернштейн Л., Лорд С.Дж., Карим Р., Дипен Д., Press MF и др. Репродуктивные факторы и подтипы рака молочной железы, определяемые гормональным рецептором и гистологией.

    Бр Дж Рак

    2005

    ;

    93

    :

    364

    –71. (15)

    Trichopoulos D, Hsieh CC, MacMahon B, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, et al. Возраст при любом рождении и риск рака молочной железы.

    Int J Рак

    1983

    ;

    31

    :

    701

    –4.(16)

    Руссо Дж., Тэй Л.К., Руссо И.Х. Дифференцировка молочной железы и предрасположенность к канцерогенезу.

    Лечение рака молочной железы

    1982

    ;

    2

    :

    5

    –73. (17)

    Лю С., Донту Г.А., Вича М.С. Стволовые клетки молочной железы, пути самообновления и канцерогенез.

    Рак молочной железы Res

    2005

    ;

    7

    :

    86

    –95.(18)

    Аль-Хадж М., Вича М.С., Бенито-Эрнандес А., Моррисон С.Дж., Кларк М.Ф. Проспективная идентификация онкогенных клеток рака молочной железы.

    Proc Natl Acad Sci U S A

    2003

    ;

    100

    :

    3983

    –8. (19)

    Tlsty TD, Crawford YG, Holst CR, Fordyce CA, Zhang J, McDermott K, et al. Генетические и эпигенетические изменения в эпителиальных клетках молочной железы могут имитировать ранние события канцерогенеза.

    J Биол молочной железы Неоплазия

    2004

    ;

    9

    :

    263

    –74. (20)

    Russo J, Balogh GA, Chen J, Fernandez SV, Fernbaugh R, Heulings R, et al. Концепция стволовых клеток молочной железы и их роль в морфогенезе, раке и профилактике.

    Фронт Biosci

    2006

    ;

    11

    :

    151

    –72.(21)

    Керликовске К., Смит-Биндман Р., Люнг Б.М., Грейди Д. Оценка аномальных результатов маммографии и ощутимых аномалий груди.

    Энн Интерн Мед

    2003

    ;

    139

    :

    274

    –84. (22)

    Максвелл А.Дж., Пирсон Дж.М., Бишоп Х.М. Общие показатели открытой биопсии доброкачественных образований, обнаруженных при скрининге, больше не отражают качество скрининга молочных желез — пора менять стандарт.

    Медицинский экран J

    2002

    ;

    9

    :

    83

    –5. (24)

    Мастер С.Р., Ходош Л.А. Развивающиеся взгляды на инволюцию.

    Рак молочной железы Res

    2004

    ;

    6

    :

    89

    –92.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *