Что такое зрр у детей и как лечить: Задержка речевого развития у детей

Содержание

Задержка речевого развития у детей. Причины, проявления, лечение.

Развитие ребёнка представляет собой непрерывный процесс. С самого рождения идёт формирование новых моторных и речевых навыков и умений. При этом до года этот процесс очень динамичный: уже к 2 месяцам малыш умеет держать головку, в 3 месяца появляется гуление, воркование. К 6-7 месяцам появляется продолжительный лепет, малыш начинает сидеть, к году многие детки начинают ходить самостоятельно и говорить первые слова. В 2,5 года-в речи  много слов, появляются фразы. Уже к 3 годам многие дети умеют говорить сложными предложениями. 

Речевые и языковые навыки являются наиболее сложными функциями и тесно связаны с интеллектуальным развитием. Даже незначительная задержка в речевом развитии может быть показателем задержки психического развития. Дети с расстройствами речи и языковых навыков плохо воспринимают информацию на слух, и в дальнейшем у них часто возникают трудности с обучением в школе.  

У маленьких детей разборчивость речи, словарный запас, построение фразы, понимание речи оцениваются с учётом  их возраста. Это очень непростая задача, и существует множество причин, которые могут привести к задержке речевого и психического развития. 

Одной из главных причин задержки развития речи является патология формирующегося мозга ребёнка. 

Неблагоприятные факторы могут действовать на мозг ребёнка как до рождения, так и после появления его на свет.  

До рождения — это и тяжёлые роды, различные внутриутробные инфекции, врождённые пороки развития, генетическая патология. Обычно такие малыши с рождения растут с задержкой формирования моторных и речевых навыков. Даже когда моторные навыки формируются вовремя, проблемы с речевым развитием могут, в дальнейшем, выходить на первый план.  

После рождения ребёнка к задержке речевого развития могут приводить различные инфекции, травмы головного мозга, генетические нарушения нервной системы (например, наследственные болезни обмена, ранний детский аутизм и т.д.). 

Кроме того, для нормального развития речи очень важно в каких социальных условиях растёт ребёнок, нет ли ограничения его в  общении. Показательно, что дети без патологии мозга, но лишённые полноценного общения в раннем возрасте, например, растущие в детских домах, в асоциальных семьях, предоставленные сами себе, развиваются с задержкой речевого развития.  

При этом при регулярных занятиях, направленных на стимуляцию речи, у детей с поражением нервной системы речь может развиваться в соответствии с возрастом.  

Следует сказать, что все дети с задержкой речевого развития должны проходить проверку слуха. Даже незначительное снижение остроты слуха может приводить к выраженной задержке речи. 

Какие же специалисты должны осмотреть ребёнка с задержкой речевого  развития? Обязательна консультация невролога, генетика, сурдолога, психиатра, логопеда. 

Если при осмотре выявляется патология, то специалистом назначается соответствующее лечение. При этом лечение должно быть последовательным и регулярным, проводиться в условиях стационара или амбулаторно. При любой причине задержки речевого развития обязательно проводятся занятия с логопедом, дефектологом, используются  стимуляции мозга с помощью различных  методик. 

Итак, с самого рождения необходимо обращать внимание на формирование доречевых, а потом и речевых навыков у малыша. Ведь чем раньше выявлена причина задержки речи, тем благоприятнее прогноз психического развития ребёнка. 

 

 

Главный внештатный специалист детский невролог 

управления здравоохранения Липецкой области 

Сундеева Татьяна Васильевна

Задержка развития (речевого, умственного)

Задержка развития. Что делать?

Общая задержка развития ребенка бывает довольно редко. Чаще обнаруживаются лишь отдельные отклонения от нормы: задержка моторного умственного или речевого развития у детей. Что делать и когда, если выявлены нарушения от признанной врачами нормы поведения и деятельности ребенка?

Ключевым здесь является время. Чем раньше начать лечение, тем больше шансов, что ребенок достигнет нужных показателей и сможет развиваться дальше полноценно. Критический возраст — 8 лет. В этом возрасте завершается формирование мозга. И к этому моменту маленький человек должен быть полностью готов к жизни в обществе: к обучению, восприятию больших объемов информации, анализу и ее передаче в письменной и устной форме.

Поэтому как только родители заметили отклонения от нормы, следует пройти тщательную диагностику и постараться определить причины задержки развития и способы ее преодоления. Лечение и занятия с детьми с задержкой в развитии следует начинать параллельно.

Диагностика и коррекция задержки психического развития ребенка, ЗМР, ЗПРР

Диагноз «задержка речевого развития» или моторного, как правило, ставится в раннем возрасте ребенка в результате плановых осмотров узкими специалистами. Для выявления причин обычно приходится пройти ряд дополнительных обследований.

В амбулаторном реабилитационном центре «Экзарта» проводят еще и функциональную диагностику. Она позволяет точно определить степень владения малышом теми или иными навыками и спланировать индивидуальную программу комплексного лечения задержки речевого развития. Совмещаются все эффективные в каждом конкретном случае факторы воздействия на организм для поэтапного достижения поставленных целей. В основе лечения – терапия Бобат, Войта, нейроразвивающая, методика PNF.

Что включают занятия при задержке психического развития, ЗРР, ЗПРР?

Почему в программе всегда присутствуют ЛФК и массаж – и при задержке речевого развития у детей, и при задержке психического, психоречевого развития? При проблемах с моторикой необходимость в физическом воздействии понятна каждому родителю, а при проблемах мозга – нет. Объясним.

Физическое здоровье человека и психическое связаны неразрывно. Многие психические и речевые процессы эффективно стимулируются через работу определенных мышц тела. Мышечная активность заставляет работать мозг, он развивается и приводит к норме речевые, умственные и психические показатели. Вы легко сможете в этом убедиться, пообщавшись с теми людьми, которые уже закончили лечение в нашем центре. Поскольку мы всегда работаем только на результат, его вы увидите без лишних слов.

Работу с детьми с задержкой речевого развития в центре Экзарта ведут только опытные специалисты – врачи ЛФК, мануальные терапевты, логопеды, неврологи. Они научат и тому, как лечить ЗПРР у своего малыша за пределами центра, чтобы максимально ускорить процесс выздоровления и добиться наилучших результатов в лечении задержки психического развития.

Ищете остеопата для лечения задержки развития ребенка? Или хотите записаться на занятия с детьми с задержкой психического развития? Звоните:

Мы помогаем справиться не только с задержкой психоречевого развития. Лечение в нашем центре проходят и дети с дисплазией суставов, гемиплегией, гипертонусом мышц. Делаем массаж при кривошее новорожденного, у ребенка 6 месяцев, лечение косоглазия, проводим физическую реабилитацию при ДЦП. Обращайтесь.

Задержка психического развития у детей

Метод Фельденкрайза известен своей эффективностью для широкого спектра нарушений развития и самых разных ограничений : ДЦП, ЗПР, аутизм и другими. В основе работы лежит понимание, что движения организует мозг, а не мышцы как таковые. Мозг способен обучаться (создавать новые связи) и эта способность присутствует в каждом ребенке, независимо от наличия особенностей.

ИНТЕРВЬЮ С ВРАЧОМ ПО МЕТОДУ ФЕЛЬДЕНКРАЙЗ
«— Прежде всего, надо понимать: нервная система такого ребенка уже успела накопить колоссальный стресс. Наша задача — не просто снять с нее этот стресс, а заняться ее обучением…»
Читать подробнее

Спастически парализованный ребенок, не показывающий интереса к окружающему миру. Зачастую он не отстает умственно, как часто предполагается, а просто не способен выразить свой интерес, потому что его спастичное состояние не дает ему сделать этого.

Обычный подход к отстающим в развитии все еще, к сожалению, подразумевает что такой ребенок является «поврежденной человеческой машиной», которую для того чтобы она «функционировала», нужно заставить делать то, чего он еще не может, а это довольно сильно отличается от обучения.

Занятия будут полезны для детей любого возраста. Чем младше ребенок, тем пластичней его мозг и быстрее проходит восстановление. Работая, прежде всего, с нервной системой Фельденкрайз метод помогает пробудить механизмы обучения головного мозга и тела в целом.

Три условия успешной реабилитации при ЗПР

Задержка психомоторного развития, это в первую очередь задержка созревания тканей и структур мозга. Однако зачастую ребенка пытаются “исправить” с помощью педагогики (логопедии, нейропсихологии). Бесполезно включать педагогические методики, если физическое состояние ребенка не готово к развитию. Он не сможет должным образом воспринимать и усваивать информацию.

При реабилитации ребенка с ЗПР важная задача — это изменение условий, в которых находится головной мозг. Подготовив физическую основу, мы создаем возможность для полноценного развития в разных направлениях.

Когда болезни или особенности развития и здоровья препятствуют полноценному обучению ребенка, физическая реабилитация может помочь развитию принять настолько «нормальное» направление, насколько это возможно.

Дисфазия. Симптомы, диагностика и лечение.

Помогаем при дисфазии. Работаем с детьми всех возрастов. Разрабатываем программы коррекции, исходя из особенностей ребенка, стараемся избегать медикаментозного лечения. Обучаем не только детей, но и их родителей: работа с ребенком не останавливается за пределами клиники, а родители получают навыки, которые пригодятся им в дальнейшем общении с ребенком.

Дисфазия наступает вследствии поражения участков коры головного мозга, отвечающих за речевое развитие. Эти сбои происходят в период вынашивания ребенка, либо в раннем возрасте, еще до того, как малыш учится говорить.

Причиной внутриутробных нарушений может быть употребление матерью наркотиков, токсинов, алкоголя, курение, перенесенные ею инфекции, например, краснуха, токсоплазмоз, сифилис. Недостаток йода в организме беременной женщины, исключение из рациона питания некоторых видов продуктов без возмещения недостающих веществ, например, вегетарианство.

Ребенок, получивший травму в процессе родов, также попадает в “группу риска” дисфазии. Сюда же относится асфиксия и аутизм. Более редкий случай, когда задержка в развитии речи связана с наличием аутизма или отставанием в развитии психики.

Отсутствие детского лепета в первый год жизни — один из главных признаков развития дисфазии. Ребенок не только отказывается “разговаривать”, но и не хочет подражать взрослым, копировать язык и жесты. В более позднем возрасте дисфазия характеризуется непониманием ребенком речи окружающих, “белый шум” вместо слов мамы и папы. Ребенок отмалчивается, когда взрослые задают вопросы, часто, вместо попыток что-то сказать, использует жесты. Не всегда верно интерпретирует побуждающие слова родителей, например, не встает со стула, когда его просят, не идет навстречу, если его зовут. Не откликается на свое имя. По нескольку раз повторяет одни и те же слова, до конца не понимая их смысл. Что касается речи, то ребенок с дисфазией меняет в слове буквы и звуки, а слова — в предложении. Может несколько раз повторять один и тот же звук.

Принято разделять сенсорную дисфазию и моторную. Моторная дисфазия имеет место быть, если ребенок неправильно произносит звуки, коверкает речь, неверно подбирает слова. Чем старше ребенок, тем более ярко проявляются эти дефекты. Словарный запас пополняется не так интенсивно, как у сверстников. Интеллектуальная “пропасть” между детьми становится все больше.

Сенсорная афазия характеризуется непониманием ребенком того, что говорят. Малыш просто не воспринимает стороннюю речь. Часто чтобы “услышать” говорящего, он пристально смотрит ему в лицо, пытаясь “прочесть” смысл речи. Научившись таким образом “понимать” смысл сказанного матерью, ребенок может не реагировать на то же самое, но сказанное посторонним.

Диагностика и лечение

Диагностика дисфазии начинается с подробного опроса матери. Специалист всегда интересуется употребляла ли женщина во время беременности алкоголь, какие принимала лекарства, чем болела и как питалась; успешно ли прошли роды, не было ли осложнений и кислородного голодания у малыша. Дисфазия может развиваться на фоне недостаточной социализации малыша, нежелания родителей заниматься с ребенком, либо направить его к педагогу.

Ребенка обязательно осматривает невролог, изучая рефлексы маленького пациента и работу его мышц. Нарушения в развитии мозга или явные признаки полученных травм помогают увидеть КТ и МРТ. Большую работу проделывает логопед, оценивая уровень развития речи, возможность или невозможность произнесения звуков и слов, анализ того, правильно ли ребенок расставляет буквы в словах, не путает ли окончания и т.д.

Работа таких специалистов как нейропсихолог, логопед и невролог строится на основе того, что является “слабым звеном” в развитии ребенка: сложность в произношении или в понимании.

Если запустить дисфазию, не привлечь воремя специалистов к решению данной проблемы, то последствия болезни могут остаться на всю жизнь. Это сохранение речевого дефекта, отставание в обучении, замкнутость, неуверенность в себе, сложность нахождения в социуме.

Почему тысячи пациентов выбирают “Центр АКМЕ”

За свою 10-летнюю работу Центр “Акме” помог более 1500 пациентов с проблемами нарушения функций головного мозга, отвечающих за развитие речи. Дети и взрослые ведут активную жизнь, вращаются в обществе, растут, развиваются и строят планы на будущее.

“Центр Акме” выступает за безмедикаментозное лечение, позволяющее максимально снизить лекарственную нагрузку. Лекарственные формы могут применяться только в самых крайних случаях.

Тщательная работа неврологов, логопедов и других смежных специалистов, длительный методически выверенный алгоритм логопедического курса, психологическая помощь пациенту и близким — вот основы нашего успеха. Мы всегда стараемся найти подход к пациенту, который позволит максимально эффективно решить проблему. Никакого насилия и принуждения, только партнерство и доброжелательность.

Детям уютно в наших стенах, а взрослые чувствуют, что пришли “по адресу”, знают, что получат высококвалифицированную помощь и поддержку.

Центр “Акме” всегда работает в связке с родителями маленького пациента: “домашняя работа” также важна как и занятия внутри кабинета. Небезразличие родителей к проблеме малыша всегда находит поддержку наших специалистов. Партнерская работа дает стабильный результат, а ребенок не чувствует себя брошенным родителями.

Чтобы ваш малыш как можно раньше начал правильно говорить, грамотно строить речь, активно общаться в кругу сверстников – позвоните нам по телефону 8-495-792-1202 или заполните заявку ниже, и мы перезвоним в ближайшие 15 минут.

Центр «АКМЕ» — мы работаем, чтобы в вашей семье были гармония и счастье!

Задержка речевого развития (ЗРР) – НейроСпектр

Данный диагноз ставится в основном детям от 3 и до 5 лет, ведь именно у них речь подвержена разнообразным дефектам. Речь дошкольников часто отклоняется от принятых норм и при этом нельзя сразу понять есть ли нарушение в ней. Понятие «ЗРР» включает в себя различные отклонения. Они бывают разного возникновения. В основном — функциональное, органическое.

Причины

Причин для ЗРР много, вот некоторые из них:

  • Негативное влияние на всю нервную систему детей. Они бывают разными: осложнение вовремя беременности или в процессе самих родов, любая травма, нарушенный обмен многих веществ в организме. Даже если во время беременности девушка подхватила инфекцию, она может оказать пагубное влияние на плод;
  • Нарушение в развитии речи, которое обусловлено генетическими заболеваниями;
  • Педагогическая запущенность;
  • Нарушение в развитии речи из-за соматических заболеваний, неврологические и психиатрические заболевания сюда тоже относятся;

Кроме это ЗПР может быть нормой для развития конкретного ребенка. Просто именно в его речи зафиксировано некоторое отставание. Оно не критическое и легко лечится, но только при правильно подобранной программе занятий. Более того ЗПР у таких ребят может исчезнуть без каких-либо дальнейших последствий.

Диагностика ЗРР

Из-за того, что в основном все причины ЗРР — это заболевания, то ставить и лечить этот диагноз должен никто иной, как врач. В нашем случае — невролог. Уточнить диагноз этот доктор уже не сможет. Для конкретизации качества речевого дефекта и для составления комплексного решения невролог направляет пациент к нейропсихологу и конечно же к логопеду.

Когда невролог понимает, что все выявленные симптомы имеют неврологический характер, то он назначает дополнительные методики диагностирования организма. Такие, как УЗДГ или ЭЭГ. Иногда требуется комплексное аппаратное обследование.

Лечение

После многочисленных диагностик, изучения анамнеза и впоследствии выявлении причин задержки, для пациента создается индивидуальный план лечения или так сказать постепенного развития до нормы в показателях.

Часто кроме логопедической помощи нужна и остеопатическое лечение. Это необходимо для лучшего кровообращения. Остеопат разрабатывает определенный курс массажа или назначает мануальную терапию. В странах на западе остеопат еще назначает новый метод лечения «Транскраниальную магнитную стимуляцию» сокращенно ТМС. Нейропсихолог отправляет на коррекцию. Это важно для дальнейшего формирования всех психических функций, которые оказывают огромное влияние на речевые процессы.

Такой комплексный подход оказывает благоприятное влияние на формирование речи, дает возможность полноценно улучшить работу всего организма в целом. Это надо для дальнейшего получения всех речевых навыков и для ускорения развития, а также формирования в целом.

Задержка речевого развития (ЗРР)

Задержка речевого развития (ЗРР) у детей при отсутствии своевременного адекватного лечения ведёт не только к замедлению познавательных процессов и трудностям в обучении, но и вызывает серьёзные психологические проблемы в связи с затруднением контакта со сверстниками и нарушением процесса адаптации в детском коллективе.

Основными причинами ЗРР являются заболевания и поражения головного мозга, включая родовые травмы и внутриутробные инфекции,нарушения слуха, а также генетические и психологические факторы (невостребованность речи).

Диагностика и лечение ЗРР у детей нередко вызывают затруднения у практикующих врачей, что может быть связано с наличием одновременно нескольких этиологических факторов, сочетанием органического поражения головного мозга и слуховых расстройств,а также наличием эпилептиформной активности головного мозга, при которой многие из существующих методов лечения противопоказаны.

Зачастую дети с ЗРР оказываются недостаточно обследованными перед началом лечения, в связи с чем назначенное лечение либо не эффективно, либо приводит к развитию побочных действий, в частности провокации эпилептических приступов на фоне электролечения или бесконтрольной терапии ноотропами, что ещё более затрудняет лечение.

Учитывая актуальность проблемы ЗРР у детей, требуется более широкое внедрение современных диагностических методов в детской неврологии, в частности нейрофизиологических методов исследования (акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП), ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторинга), что позволит своевременно назначить адекватную терапию.

Проведённые исследования показали диагностическую значимость нейрофизиологических методов исследования при задержке речевого развития у детей, а именно, в определении уровня поражения нервной системы и слуховых путей, своевременном выявлении эпилептиформной активности.

По данным ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторинга установлено, что при ЗРР часто выявляются признаки эпилептиформной активности даже при отсутствии эпиприступов в анамнезе.

Детским неврологам рекомендуется всем детям с ЗРР до начала лечения проводить обследования — акустические стволовые вызванные потенциалы и ЭЭГ-видеомониторинг.

Точная диагностика уровня поражения позволит назначить адекватную терапию, с учётом индивидуальных особенностей функционального состояния нервной системы.

В медицинском центре «Кардионеврология», можно получить консультацию детского невролога, доктора медицинских наук Кузнецовой Екатерины Андреевны,
пройти дополнительные обследования и необходимое лечение.

Один из современных методов лечения ЗРР у детей — транскраниальная микрополяризация (ТКМП).

Процедура абсолютно безболезненна, а потому хорошо переносится пациентами. Метод основан на стимуляции речевых центров головного мозга с помощью электрического тока очень малой силы (менее 1 мА).

Процедура проводится врачом неврологом. Продолжительность от 20 до 40 минут, ежедневно или через день.

Запись на первичный приём детского невролога по тел. 8-9655-99-75-07.

Лечение стоматологических заболеваний у детей с задержкой речевого развития

Современные условия жизни приводят к тому, что к стоматологам обращается все больше родителей с «особыми детьми». В первую очередь это детишки с аутизмом, синдромом Дауна, ДЦП (детский церебральный паралич) и задержками психо-речевого развития (ЗПР) различной степени тяжести. Проблема стоматологической адаптации «особенных детишек» чрезвычайно актуальна на сегодняшний день.

Распространенность ЗПР различной этиологии в детской популяции варьирует от 6% до 12% по данным различных источников. В большинстве случаев у детей с ЗПР встречаются те или иные нарушения речи, что в еще большей степени усложняет установление контакта между доктором и маленьким пациентом. Дети с ЗПР являются сложными стоматологическими пациентами еще и ввиду гиперактивности (синдром дефицита внимания), что характеризуется снижением уровня самоконтроля и повышенной активностью. Такого ребенка очень трудно даже на несколько минут усадить в стоматологическое кресло для осмотра, а лечение практически не представляется возможным. В связи с этим в детской стоматологической клинике «Малыш и Карлсон» для оказания полноценной стоматологической помощи детям с ЗПР предусмотрено лечение и удаление зубов под седацией.

В зависимости от степени выраженности ЗПР мы рекомендуем различные виды седации для коррекции поведения ребенка на стоматологическом приёме. Так при небольшом объеме лечения и легкой форме ЗПР достаточно применения закись-азотной седации. Тяжелая форма ЗПР (умственная отсталость) является абсолютным показанием к проведению стоматологического лечения в условиях общей анестезии (наркоз Севоран).

Гигиена полости рта является наиболее эффективным методом профилактики кариеса и его осложнений, а также воспалительных заболеваний пародонта. Учитывая, что стоматологическое лечение детей с ЗПР является очень сложным, важным является соблюдение всего комплекса профилактических мероприятий, включающий индивидуальную и профессиональную гигиену полости рта, применение препаратов, содержащих биологически активный фтор и кальций. Необходимо обучать ребенка с ЗПР правильно чистить зубы.

Одной из основных причин такой высокой распространенности кариеса у детей с ЗПР является невнимательное отношение родителей к регулярной и правильной гигиене полости рта у ребенка. Дети с диагнозом ЗПР регулярно посещают невропатолога, психиатра, педагога-дефектолога и других специалистов, помогающих малышу бороться с основным заболеванием. На регулярные профилактические осмотры у детского стоматолога (1 раз в 3 месяца) у родителей зачастую не хватает времени и сил. В результате ребенок оказывается на приеме у стоматолога по так называемой «острой боли» с большим количеством воспаленных и разрушенных зубов. В такой ситуации единственно возможным является лечение под общим обезболиванием.

Родителям «особенных детишек» необходимо помогать своим детям соблюдать индивидуальную гигиену полости рта и регулярно показывать ребенка детскому стоматологу, эти простые правила помогут малышам избежать серьезных стоматологических проблем и без страха посещать врача-стоматолога в дальнейшем.


24 мая 2014

Базиликсимаб (Симулект) для лечения стероидрезистентного отторжения у детей, получающих трансплантацию печени: предварительный опыт

Фон: Роль антител к рецептору интерлейкина-2 в качестве спасательной терапии при стероидрезистентном отторжении (СРР) не изучалась. Мы оценили безопасность и эффективность антитела к рецептору интерлейкина-2, базиликсимаба (Simulect, Novartis, East Hanover, NJ), при лечении SRR у педиатрических реципиентов трансплантата печени.

Методы: Это было проспективное исследование семи педиатрических реципиентов печени с подтвержденным биопсией SRR, которые в противном случае получили бы OKT3 или антитимоцитарный глобулин. Первичная иммуносупрессия состояла из циклоспорина (Неорал, Новартис), азатиоприна и преднизолона у четырех пациентов и такролимуса и преднизолона у трех пациентов, перенесших ретрансплантацию по поводу хронического отторжения (n=2) и острого отторжения (n=1).Четверо пациентов получили два курса высоких доз стероидов, а трое пациентов получили один цикл; все они были переведены на такролимус с последующим добавлением микофенолата мофетила.

Полученные результаты: Среднее время от трансплантации до SRR составило 30 дней (диапазон от 8 дней до 23 месяцев). Пять детей получили две дозы базиликсимаба (10 мг с интервалом 3-7 дней), а двое детей получили одну дозу.Уровень аспартатаминотрансферазы нормализовался у трех детей через 12, 21 и 30 дней после лечения базиликсимабом. Уровни аспартатаминотрансферазы снизились без нормализации у двух детей, но при повторных биопсиях не было никаких дополнительных признаков клеточного отторжения. У всех пяти детей не было отторжений при медиане наблюдения 22 месяца (диапазон от 5 до 32 месяцев). Биохимические отклонения сохранялись у двух оставшихся детей, и у обоих развилось хроническое отторжение. Немедленных побочных эффектов, связанных с базиликсимабом, не было.Два пациента прошли эмпирическое лечение по поводу возможной цитомегаловирусной инфекции через 21 и 57 дней после лечения базиликсимабом без признаков цитомегаловирусной инфекции.

Вывод: Пять из семи детей, реципиентов трансплантата печени с SRR, получили успешные результаты лечения базиликсимабом без серьезных побочных эффектов, что указывает на то, что это безопасная альтернатива OKT3 и другим антилимфоцитарным антителам.

10-летний обзор госпитализаций с травмами, последствий для здоровья и затрат на лечение в Австралии

Введение

Травмы являются основной причиной детской смертности и ежегодно во всем мире являются причиной около 950 000 госпитализаций без летального исхода среди детей1. В Австралии травма является основной причиной смерти детей в возрасте от 1 до 16 лет2 и остается основной причиной госпитализации и длительной инвалидности среди детей во многих странах.3–6 Помимо полученных первоначальных травм, травмированный ребенок может сталкиваться с постоянными ограничениями, связанными с его физическими способностями, испытывать хроническую боль и психологические проблемы, такие как посттравматическое стрессовое расстройство.7 Их травма также влияет на их семью и их общественные сети. 8

Медицинские достижения, догоспитальное вмешательство и лечение травм, законодательные изменения и внедрение инициатив в области безопасности (таких как ограждения бассейнов, шлемы, контейнеры с лекарствами, не пропускающими детей, негорючая одежда, закалка горячей водой) и усовершенствования в области механической безопасности (такие как камеры заднего обзора в транспортных средствах) способствовали повышению выживаемости детей после травм и/или уменьшению тяжести полученных травм.9 Тем не менее, в Австралии не проводилось всестороннего изучения характеристик травм и выживаемости с течением времени для детей с травмами на национальном уровне. Такая подробная информация о детском травматизме необходима для определения бремени травматизма, определения приоритетов стратегий профилактики травматизма, планирования ресурсов, выявления временных изменений в тенденциях травматизма, определения затрат на здравоохранение и оценки воздействия мер по профилактике травматизма. 10 Любые будущие успехи в повышении выживаемости после детских травм и в продвижении стратегий предотвращения травм, вероятно, будут связаны с постоянным улучшением догоспитальной помощи и лечения травм11, 12 и усилиями по защите интересов эффективных мер профилактики детского травматизма.1 Это исследование направлено на изучение характеристик, временных тенденций и выживаемости детей, госпитализированных в результате травм в Австралии в период с 2002–2003 по 2011–2012 годы.

Метод

Проведен ретроспективный анализ госпитализированных травм детей в возрасте 16 лет и младше с использованием взаимосвязанных записей о госпитализации и смертности за период с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г. из Национальной базы данных о заболеваемости в больницах и сборов данных о госпитализации на основе юрисдикции.Сюда входит информация обо всех госпитализированных пациентах из государственных и частных больниц Австралии. Данные были доступны только с 1 июля 2004 г. по Австралийской столичной территории (ACT). В данных госпитализации диагнозы и коды внешних причин были классифицированы с использованием Международной классификации болезней 10-го пересмотра, австралийской модификации (ICD-10-AM). -AM: S00-T78).

Данные о смертности из Национального индекса смертности были вероятностно связаны с записями о госпитализации Австралийского института здравоохранения и социального обеспечения для определения смертности после госпитализации.Отделение связи данных Западной Австралии связало записи о госпитализации и смертности в Западной Австралии, а записи о госпитализации в Тасмании были связаны с использованием уникального идентификатора пациента, а смертность после госпитализации была зарегистрирована в данных о госпитализации в Тасмании. В штате Виктория 20,4% (n = 41 482) больничных записей о детских травмах не удалось связать и включить в исследование, поскольку в них не были указаны имена пациентов. Обзор этих записей не выявил последовательной систематической ошибки в зависимости от финансового года или больницы.

Идентификация состояния здоровья и тяжести травм

Был выявлен ряд хронических заболеваний, имеющих отношение к детям.14 Хроническим заболеванием считалось состояние здоровья, которое, как можно было бы обоснованно ожидать, длиться 12  месяцев и которое привело к ограничениям самочувствия. — уход, независимый образ жизни или социальное взаимодействие и/или привели к потребности в постоянном медицинском обслуживании с использованием медицинских услуг или специального оборудования.15 Хронические состояния здоровья были классифицированы как отсутствие, одно состояние или два или более состояния.

Тяжесть травмы оценивалась с использованием Международной классификации болезней ISS (ICISS) путем применения коэффициентов риска выживаемости (SRR) к каждому диагнозу травмы.16 ICISS получается путем умножения вероятности выживания для каждого диагноза травмы с использованием SRR, рассчитанных для каждой травмы. диагноз.16 Были выявлены легкие (≥0,99), средней тяжести (0,941–0,99) и тяжелые (≤0,941) травмы.17

Географическая идентификация

Австралийский статистический географический стандарт определяет городское и региональное/отдаленное место жительства, при этом удаленность определяется расстоянием до центров обслуживания.18 Пять категорий удаленности были разделены на следующие категории: городские (т. е. крупные города) и региональные/отдаленные (т. е. внутрирегиональные, внешние, отдаленные и очень удаленные).

Больничные расходы

Австралийские группы, связанные с уточненной диагностикой (AR-DRG), длительность пребывания в стационаре (LOS) и тип лечения (например, неотложная помощь, реабилитация) использовались для оценки больничных расходов. Эпизоды оказания помощи, связанные с реабилитацией, были идентифицированы с использованием классификаций AR-DRG Z60A, Z60B и Z60C19 и/или реабилитационной классификации МКБ-10-AM (например, Z50.1, Z50.8 и Z50.9). Используя оценки государственных больничных расходов,20 средние ежедневные расходы на AR-DRG были умножены на период оказания помощи LOS до 120 дней, после чего применялась фиксированная ставка в размере 200 австралийских долларов в день, исключая длительное пребывание в больнице для 19 избранных AR. -DRG.19 Средняя стоимость на AR-DRG включала расходы на медицинские и сестринские клинические услуги, неклиническую заработную плату, патологию, визуализацию, смежное здравоохранение, фармацевтические препараты, интенсивную и коронарную терапию, операционные, отделения неотложной помощи, расходные материалы и накладные расходы палаты, специализированные процедурные кабинеты, протезы, расходы на персонал (например, выход на пенсию по выслуге лет, увольнение, отпуск за выслугу лет, компенсация работникам, расходы на найм), расходы на уборку, постельное белье и питание, а также амортизационные расходы.20

Для пациентов, прошедших лечение в связи с травмой в частной больнице, в качестве оценки стоимости лечения травмы использовались средние ежедневные затраты государственной больницы на AR-DRG. При расчете затрат не учитывались 2-летние госпитализации в АСТ и на Тасмании (т. е. 2002–2003 и 2003–2004 гг.). Все затраты указаны в австралийских долларах 2009–2010 гг., что эквивалентно среднему обменному курсу 0,90,21 доллара США.

Управление данными и анализ

Все анализы проводились с использованием SAS V.9.4.22 Все случаи оказания помощи в стационаре, связанные с одной травмой, были связаны с периодом лечения (т. е. все случаи оказания помощи, связанные с травмой, до выписки из системы здравоохранения). Данные знаменателя о количестве детей в возрасте 16 лет и младше были получены из оценок численности населения Австралийского бюро статистики для каждой юрисдикции. Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости были рассчитаны с использованием PROC STDRATE с использованием расчетного постоянного населения Австралии на 30 июня 2001 г. в качестве стандартного населения.Отрицательная биномиальная регрессия использовалась для изучения изменений во временных тенденциях частоты госпитализаций с травмами.

Тридцатидневная смертность рассчитывалась с даты госпитализации при первой травме. Критерий тенденции Cochran-Armitage использовался для изучения тенденции нескорректированной 30-дневной смертности. Регрессия пропорционального риска Кокса использовалась для изучения влияния факторов риска на выживаемость через 30 дней после госпитализации. Переменные были первоначально исследованы с использованием однофакторного анализа и, если они значимы, при 0.25 были введены в многовариантную модель. Включенными переменными были: возрастная группа, пол, количество состояний здоровья (т.е. 0, 1+), тяжесть травмы (т.е. легкая, средняя, ​​серьезная), механизм травмы, место жительства и основной тип травмы. Ступенчатая регрессия назад последовательно исключила факторы из многофакторной модели, которые не внесли значительного вклада в риск смертности на уровне 0,15. Рассчитывали ЧСС и 95% ДИ.

Results

В период с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г. в Австралии было 6 86 409 случаев госпитализации в связи с травмами детей в возрасте 16 лет и младше.Стандартизованный по возрасту уровень госпитализации с травмами (исключая ACT) составлял 1489 на 1 00 000 населения (95% ДИ от 1485,3 до 1492,4), и не было значительного снижения с течением времени (p = 0,8) (-0,1% в год; 95% ДИ — от 1,10 до 0,89) (рис. 1). Предполагаемая общая стоимость больничного лечения детей с травмами составила 2,1 миллиарда долларов США за 10-летний период. Ежегодно стационарное лечение обходится примерно в 212 миллионов австралийских долларов, при этом средняя стоимость лечения одного травмированного ребенка составляет 3 119 австралийских долларов (в среднем 1 262 австралийских доллара). Травмы, связанные с падением (638 миллионов австралийских долларов) и транспортные травмы (504 миллиона австралийских долларов) были самыми дорогостоящими механизмами травм.

Рисунок 1

Уровень заболеваемости госпитализаций в связи с травмами для детей в возрасте ≤16 лет по годам, связанные данные о госпитализации и смертности, Австралия, с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г. Показатель заболеваемости не включает Австралийскую столичную территорию.

На долю мужчин приходилось чуть менее двух третей (63,6%) госпитализаций. На Новый Южный Уэльс (32,6%) и Квинсленд (25,8%) приходилось более половины всех госпитализаций, а 70,0% детей проживали в городских районах Австралии. Чуть менее двух третей всех травм были легкими (таблица 1).На долю травм, связанных с падением, приходится половина госпитализаций детей в возрасте 6–10 лет (50,4%). Повреждения от неодушевленных механических сил (таких как удары или удары о предметы) были обычным явлением для детей в возрасте 0–5 лет (22,3%). Дорожно-транспортный травматизм чаще всего встречался у детей в возрасте 11–16 лет (17,8%). Травмы от преднамеренного членовредительства чаще всего встречались у детей 11–16 лет (6,4%) (рис. 2).

Рисунок 2

Механизм травм для госпитализаций детей в возрасте ≤16 лет в связи с травмами по возрастным группам, связанные данные о госпитализации и смертности, Австралия, с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г.Данные доступны только по Австралийской столичной территории с 1 июля 2004 г., и возраст одного ребенка не указан.

Таблица 1

Характеристики детей в возрасте ≤16 лет с госпитализацией в связи с травмой в разбивке по полу, связанные данные о госпитализации и смертности, Австралия, с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г. от 0,13% в 2002–2003 гг. до 0,19% в 2011–2012 гг. (p<0,0001) (см. Дополнительный онлайн-рисунок 1), но не было существенной разницы в скорректированных HR для 30-дневной смертности за 10-летний период (рисунок 3). ).Многопараметрическая регрессионная модель Кокса выявила, что дети младшего возраста (т. е. в возрасте 10 лет и младше) имели более высокий риск смертности в течение 30 дней по сравнению с детьми в возрасте 11–16 лет. Дети с травмами средней и тяжелой степени имели более высокий риск смертности по сравнению с детьми с легкими травмами. Дети, пострадавшие в результате транспортных происшествий, утопления, погружения в воду или других угроз для дыхания, а также лица, получившие травмы в результате преднамеренного членовредительства, имели более высокий риск смертности по сравнению с другими и неуточненными механизмами травм.Дети, жившие в отдаленных/отдаленных районах Австралии, имели более высокий риск смертности по сравнению с детьми, проживающими в городских районах. Дети, получившие травму головы или грудной клетки, имели более высокий риск смертности по сравнению с детьми, получившими другие травмы (таблица 2).

Дополнительный материал

Дополнительный рисунок Рисунок 3

Скорректированные коэффициенты риска (HR) для 30-дневной смертности после госпитализации детей в возрасте ≤ 16 лет с травмами в разбивке по финансовым годам, связанные данные о госпитализации и смертности, Австралия, с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г.Данные доступны только по Австралийской столичной территории с 1 июля 2004 г. региональное/удаленное место жительства и финансовый год. Базовый год: 2002–2003 гг.

Таблица 2

Многофакторные предикторы смертности через 30 дней после госпитализации в связи с травмой для детей в возрасте ≤16 лет, связанные данные о госпитализации и смертности, Австралия, с 1 июля 2002 г. по 30 июня 2012 г. , в Австралии было 6 86 409 случаев госпитализации с травмами детей в возрасте 16 лет и младше.Достоверного снижения частоты госпитализаций детей с травмами за 10-летний период не наблюдалось. Поскольку профилактика травматизма в течение 30 лет являлась приоритетной областью общественного здравоохранения в Австралии,23 вызывает разочарование тот факт, что не произошло явного сокращения числа госпитализаций с травмами среди детей. ВОЗ продолжала пропагандировать необходимость реализации стратегий профилактики детского травматизма.1 9 В Австралии срок действия национальной стратегии профилактики травматизма истек в 2014 г.24 Поскольку травматизм по-прежнему является значительным стратегия давно назрела.

Общая стоимость госпитализации в связи с госпитализацией детей с травмами в Австралии оценивается в 2,1 миллиарда австралийских долларов за 10-летний период. Общая стоимость занижена, поскольку затраты не могли быть рассчитаны за 2-летний период в Тасмании и ACT, а 20,4% госпитализаций с детскими травмами в Виктории не могли быть включены в расчеты затрат. Падения и травмы, связанные с транспортировкой, представляют собой самые дорогостоящие механизмы травм для детей, как было обнаружено в предыдущих исследованиях, изучающих стоимость госпитализированных травм для детей.26 27

В целом 63,6% госпитализаций по поводу травм приходилось на молодых мужчин. Известно, что у мужчин более высокий уровень госпитализации с травмами, чем у женщин, что, вероятно, является следствием их более высокого риска. как удар/наезд на предметы), а также травмы в результате дорожно-транспортных происшествий. Эти механизмы травм также были определены как наиболее частые у детей в других странах.4 29

Факторами, связанными с повышенным риском 30-дневной смертности после госпитализации травмы, были возраст ребенка ≤10 лет, тяжелая травма, травма в результате транспортного происшествия или после утопления и погружения в воду или других угроз для дыхания, региональное/удаленное проживание и травма головы. Дорожно-транспортные травмы представляют собой одни из самых тяжелых травм, наблюдаемых у детей в австралийских больницах,30 поэтому неудивительно, что дорожно-транспортные происшествия сопряжены с более высоким риском смертности. Также неудивительно, что утопление и погружение в воду были связаны с более высоким риском смертности: чем дольше ребенок находился в воде, тем хуже прогноз на выздоровление.31 Что касается места жительства, то дети, живущие в региональной/отдаленной Австралии, также могут подвергаться профессиональным опасностям, поскольку их дом и игровая площадка часто могут быть рабочим местом, а черепно-мозговая травма уже давно считается распространенной причиной детской смертности от травм. .32

В то время как госпитализация в связи с травмами составляет одну часть бремени детского травматизма в Австралии, гораздо больше детей обращаются в отделения неотложной помощи и к врачам общей практики для лечения. В течение рассматриваемого 10-летнего периода в Австралии также было 1759 смертей от травм среди детей в возрасте 16 лет и младше,33 некоторые из которых охвачены данным исследованием, если ребенок был госпитализирован до смерти.Многие из серьезных травм, полученных детьми, могут иметь долгосрочные последствия для постоянного ухода и лечения, влияя на качество жизни ребенка, связанное со здоровьем, а также создавая стресс для лиц, осуществляющих уход, и других членов семьи.8 Наличие своевременной и точной информации о госпитализации детей с травмами имеет важное значение для мониторинга временных тенденций детского травматизма и для оценки воздействия инициатив по предупреждению травматизма.10 Австралийский национальный реестр травм в какой-то степени поможет решить эту проблему; однако финансирование не обеспечено после 2020 года, и реестр фиксирует только информацию о неотложной госпитализации тех детей, которые получили наиболее тяжелые травмы и проходят лечение в одном из 27 крупных травматологических центров Австралии (что соответствует примерно половине детей Австралии, госпитализированных с травмой). ).

Было несколько ограничений исследования. Отсутствие информации о госпитализациях в связи с травмами в ACT до 1 июля 2004 г. и невозможность увязки 20,4% записей штата Виктория (до 3975 госпитализаций по поводу детских травм в год) привели к недостаточному учету госпитализаций с травмами и затрат на лечение детей. в Австралии. В каждой записи сообщается только о состояниях здоровья, имеющих отношение к госпитальному эпизоду оказания помощи, поэтому вполне возможно, что данные о состояниях здоровья, с которыми сталкиваются дети, недостаточно учтены.Оценка затрат включала только госпитальные расходы, поэтому будут занижены личные (например, потеря родительского заработка), социальные и другие затраты на внебольничное лечение. При использовании методов увязки записей для увязки записей о госпитализации и смертности в процессе увязки данных может быть некоторая степень ошибки. Логистика получения доступа к связанным записям о госпитализации и смертности отнимала много времени. В общей сложности это исследование заняло 4 года, что несколько поставило под угрозу своевременность результатов, но, тем не менее, это наиболее полное исследование госпитализаций детей с травмами и результатов для здоровья в Австралии за 10-летний период.

Заключение

Детские травмы можно предотвратить. Уровень госпитализации детей с травмами не снизился за 10-летний период, и детские травмы остаются дорогостоящей проблемой общественного здравоохранения в Австралии. Таким образом, сокращение количества госпитализированных детских травм остается национальным приоритетом. Давно назрела необходимость разработать национальную многосекторальную стратегию профилактики детского травматизма в Австралии.

Что уже известно по теме?

Что добавляет это исследование?

  • Уровень госпитализации детей с травмами в Австралии не снизился за 10 летний период.

  • За 10-летний период стоимость госпитализации детей с травмами составила 2,1 миллиарда австралийских долларов.

  • Разработка национальной многосекторальной стратегии мониторинга и предотвращения детского травматизма в Австралии давно назрела.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Департаменту здравоохранения штата и территории за предоставление доступа к их коллекциям данных о госпитализированных пациентах, Австралийскому институту здравоохранения и социального обеспечения (AIHW) за предоставление доступа к Национальной базе данных о заболеваемости в больницах и Национальный индекс смертности и отделение связи данных AIHW за увязку записей.Авторы также хотели бы поблагодарить Западно-австралийский регистр рождений, смертей и браков за предоставление доступа к данным о смертности в Западной Австралии и Группу связывания данных Западной Австралии за проведение увязки данных о госпитализации детей с травмами и сбор данных о смертности в Западной Австралии.

Ссылки

  1. Всемирная организация здравоохранения и ЮНИСЕФ. Всемирный доклад о предупреждении детского травматизма. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2008 г.

  2. Статистическое бюро Австралии. Причина смерти Австралия. Канберра: АБС, 2015. .

  3. ↵ 90.1 Всемирная организация здравоохранения Профилактика детского и подросткового травматизма: план действий ВОЗ на 2006-2015 гг. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2006 г.

  4. Всемирная организация здравоохранения. Руководство по программам улучшения качества при травмах.Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2009 г.

  5. Всемирная организация здравоохранения. Догоспитальная помощь при травмах. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2005 г.

  6. Национальный центр классификации здоровья. МКБ-10-АМ 5 изд. Сидней: Национальный центр классификации здоровья, 2006 г.

  7. Австралийское бюро статистики. Австралийский статистический географический стандарт Зона удаленности.Канберра: Австралийское бюро статистики, 2011 г.

  8. Департамент здравоохранения Нового Южного Уэльса . Расходы штата Новый Южный Уэльс по стандартам медицинского обслуживания на 2008-09 гг. Сидней: Департамент здравоохранения штата Новый Южный Уэльс, 2009 г.

  9. Департамент здравоохранения и старения. Национальный сбор данных о затратах на больницы: справочное руководство по больницам, раунд 14 (2009–2010 гг.). Канберра: Австралийский институт здравоохранения и социального обеспечения, 2007 г.

  10. Институт SAS. SAS: статистическое программное обеспечение, версия 9.4 (компьютерная программа). Кэри, Северная Каролина, 2014 г.

  11. Better Health Commission. В ожидании лучшего здоровья: том 1. Заключительный отчет. Канберра: Издательская служба правительства Австралии, 1986.

  12. Национальное партнерство общественного здравоохранения. Национальный план по предупреждению травматизма и обеспечению безопасности на 2004–2014 годы . Канберра: Национальное партнерство в области общественного здравоохранения, 2004 г.

  13. Австралийский институт здравоохранения и социального обеспечения.Австралийское бремя исследования болезней: воздействие и причины болезни и смерти в Австралии 2011. Канберра: AIHW, 2016.

Улучшение исхода рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у детей с использованием стратегии лечения, основанной на оценке риска

Abstract

Рецидивирующий/рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является ведущей причиной смерти от рака у детей.Наше учреждение изменило стратегию лечения рецидивов, чтобы улучшить выживаемость. Мы рассмотрели записи о первом рецидиве/рефрактерном ОЛЛ у детей в период с 1996 по 2012 год. В зависимости от продолжительности первой ремиссии, места рецидива и иммунофенотипа пациенты были разделены на две группы: рецидивы стандартного риска (SRR) и рецидивы и рефрактерность высокого риска (HRRR). ). До 2007 г. все пациенты получали одинаковое лечение с той же индукцией, что и при поступлении, с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). С 2007 года лечение проводилось в соответствии с риском неудачи: SRR в основном лечили химиотерапией; Пациентам с HRRR была проведена ТГСК после интенсивной химиотерапии с целью снижения бремени болезни до трансплантации.В исследование вошли шестьдесят четыре пациента. Тридцать (47%) были SRR и 34 (53%) HRRR, в том числе 11 с рефрактерным ОЛЛ. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) были одинаковыми для SRR, но были значительно выше при новой стратегии, основанной на оценке риска, для HRRR: 56% против 17% (P = 0,03) для OS и 56% против 11% для БСВ (P = 0,008) соответственно. В многофакторном анализе стратегия лечения была значительно связана с выживаемостью. В заключение, переход на стратегию, основанную на оценке риска, в нашем учреждении увеличил выживаемость пациентов с высоким риском до уровня, аналогичного таковому у пациентов со стандартным риском.

Ссылка: Ceppi F, Duval M, Leclerc J-M, Laverdiere C, Delva Y-L, Cellot S, et al. (2016)Улучшение исхода рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у детей с использованием стратегии лечения, основанной на оценке риска. ПЛОС ОДИН 11(9): е0160310. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160310

Редактор: Кен Миллс, Королевский университет Белфаста, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Получено: 3 декабря 2015 г.; Принято: 18 июля 2016 г.; Опубликовано: 15 сентября 2016 г.

Авторские права: © 2016 Ceppi et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные ограничены по этическим соображениям Комитетом по этике учреждения (Комитет по этике исследований CHU Sainte-Justine – Председатель комитета: г-жа Женевьев Кардинал, +1 514-345-4931, доб. 3819). Если требуются данные, обращайтесь к доктору медицины Henrique Bittencourt — 3175 Ch Cote Sainte-Catherine, h4W1R3, Montreal, Canada, [email protected] Для доступа к данным необходимо разрешение IRB.

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у детей. Долгосрочное выживание стало реальностью для большинства детей с диагнозом ОЛЛ, при этом примерно 85% [1, 2] выживают в течение 5 лет или дольше после постановки диагноза.Однако, в зависимости от определенных факторов риска, таких как возраст при постановке диагноза, количество лейкоцитов (лейкоцитов) при поступлении, гемопоэтическая линия и цитогенетические аномалии, примерно у 15% будет рецидив, что делает рецидив ОЛЛ относительно распространенной ситуацией в детской гематоонкологии. [3]. Частота второй ремиссии колеблется от 71% до 93%, а долгосрочная выживаемость — от 40% до 50%, что делает рецидивирующий ОЛЛ одной из ведущих причин смерти от рака у детей [4–7]. Показатели выживаемости пациентов с рецидивом зависят от локализации рецидива (изолированное экстрамедуллярное заболевание, демонстрирующее наилучший ответ на лечение) и продолжительности первой полной ремиссии (возникновение рецидива во время лечения или вскоре после прекращения химиотерапии с худшим исходом).

Несмотря на то, что первичная индукционная неудача редко возникает у 2-3% пациентов, рефрактерный ОЛЛ также остается терапевтической проблемой. Действительно, метаанализ показал, что 10-летняя выживаемость составила 32% для 1041 пациента, получавших лечение в 14 совместных исследовательских группах в период с 1985 по 2000 год [8].

Таким образом, задача состоит в том, чтобы разработать стратегии лечения рецидивирующих и рефрактерных заболеваний. Реиндукция рецидива ОЛЛ обычно включает традиционные препараты, аналогичные тем, которые использовались при первоначальном диагнозе.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) часто используется в качестве консолидирующей терапии. Ранний ответ на минимальную остаточную болезнь (MRD) является сильным предиктором исхода [9]. Отсутствие выявляемой МОБ в конце реиндукционной терапии связано с лучшим исходом как у пациентов с ранним рецидивом, так и у пациентов с поздним рецидивом [5].

В 2007 г. мы изменили нашу стратегию для пациентов с рецидивом, пытаясь увеличить выживаемость. До 2007 года все пациенты с рецидивом лечились одинаково, независимо от риска неэффективности лечения.Они получили ту же индукцию, что и при первом диагнозе. Всем больным во второй ремиссии после индукции сразу выполняли ТГСК. Эта стратегия привела к общей выживаемости (ОВ) 40%. Исход пациентов с ранним костномозговым рецидивом был особенно плачевным, так как их 5-летняя оценка ОВ составляла всего 13% [10]. В 2007 году мы решили основывать нашу стратегию на риске неэффективности лечения. Таким образом, мы ввели две основные модификации, чтобы улучшить результаты лечения пациентов с высоким риском рецидива или рефрактерного заболевания (HRRR) без ущерба для результатов других пациентов.В попытке увеличить выживаемость пациентов с более высоким риском мы усилили реиндукционную химиотерапию, чтобы максимально уменьшить остаточную лейкемию перед ТГСК [11]. В попытке снизить токсичность у пациентов с более низким риском ТГСК предлагали только пациентам с ранним или поздним рецидивом костного мозга (последнее, если у них был HLA-идентичный родственный донор или если присутствовали неблагоприятные цитогенетические особенности, такие как t( 9;22) или перегруппировка MLL). Пациентов с экстрамедуллярным рецидивом и пациентов с поздним костномозговым рецидивом, но без HLA-идентичного родственного донора, лечили только химиотерапией, следуя протоколам, основанным на оценке риска.

Целью данного исследования было сравнить результаты этих двух различных стратегий. Наша основная гипотеза заключалась в том, что новая стратегия улучшит бессобытийную выживаемость и выживаемость пациентов с более высоким риском. Наша вторая гипотеза заключалась в том, что исход у пациентов с более низким риском рецидива не ухудшится, даже если многие из них не получали ТГСК.

Пациенты и методы

пациентов

Мы рассмотрели записи всех пациентов с рефрактерным или первым рецидивом ОЛЛ в возрасте от 1 до 18 лет на момент первоначального диагноза, начавших химиотерапию первой линии в нашем учреждении (Центр здоровья Университета Сент-Жюстин, SJUHC) в период с января 1996 г. по декабрь 2011 г. и с рецидивом до декабря 2012 г.Больные были выявлены в регистре по лейкемии СЮУГС. Данные были извлечены из медицинских карт каждого пациента. Критериями исключения были диагноз зрелого В-клеточного лейкоза, ОЛЛ, ассоциированного с генетическим фоном (например, синдром Дауна, атаксия-телеангиэктазия), вторичный ОЛЛ. Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом (Совет по этике исследований Исследовательского центра университетской больницы Сент-Жюстин). Номер одобрения IRB: 3765. Поскольку это исследование было ретроспективным, информированное согласие получено не было.Информация о пациентах была анонимизирована и деидентифицирована до проведения анализа.

Первоначально пациенты получали лечение в соответствии с протоколами консорциума DFCI 95, 00 или 05, обычно в течение 24 месяцев. Эти 3 протокола содержат вводно-курсовую терапию, цитотоксическим компонентом которой была идентичная комбинация винкристина, доксорубицина, L-аспарагиназы, метотрексата и глюкокортикоидов [12–14]. Дексразоксан назначали половине рандомизированных пациентов в DFCI 95–01 и всем пациентам в DFCI 2000–01.За индукцией следовал курс интенсификации, содержащий те же препараты, а также 6-меркатопурин, а затем продолжение терапии до 2 лет после полной ремиссии (ПР). Профилактика центральной нервной системы (ЦНС) включала интратекальную химиотерапию с краниальным облучением или без него, в зависимости от риска и года протокола. С 2003 года пациенты с лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой также получали ингибитор тирозинкиназы.

Определения и критерии ответа

Считалось, что пациенты достигли полной ремиссии, если лечение привело к M1 костному мозгу (≤5% бластов в аспирате костного мозга), без признаков циркулирующих бластов или экстрамедуллярного заболевания и с восстановлением периферического числа.Пациентов классифицировали как рефрактерных, когда в костном мозге все еще оставалось более 5% лимфобластов в конце индукции. Рецидив определяли как подтвержденный М2 или М3 костный мозг (≥5% лейкемических бластов) или наличие лейкемии в любой другой локализации (например, в ЦНС, яичках) у пациента, ранее достигшего ПО. Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностирован при клинически выраженном экстрамедуллярном проявлении лейкоза и инфильтрации костного мозга менее 5%. Рецидив ЦНС диагностировали при содержании не менее пяти лейкоцитов на 1 мкл ЦСЖ и наличии лимфобластов.Рецидив яичка был подтвержден биопсией. Комбинированный рецидив определяли как сочетание экстрамедуллярного и костномозгового рецидивов. Для пациентов, перенесших трансплантацию, смертность, связанная с лечением, определялась смертью без рецидива лейкемии.

пациентов были разделены на две группы (рис. 1). Изолированный экстрамедуллярный рецидив ОЛЛ любой линии, костного мозга или комбинированный рецидив ОЛЛ В-линии, возникший более чем через 36 месяцев после первоначального диагноза, классифицировали как рецидивы стандартного риска (СРР).Т-линия, костный или комбинированный рецидив ОЛЛ В-линии, возникший в течение 36 месяцев с момента постановки диагноза, рефрактерный ОЛЛ (любой линии) классифицировали как рецидив высокого риска или рефрактерное заболевание (HRRR).

Рис. 1. Предыдущие и новые стратегии лечения рецидива стандартного риска (SRR) и рецидива высокого риска или рефрактерности (HRRR) до и после 2007 г.

ТГСК, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; AraC, цитарабин; COG, Детская онкологическая группа; DFCI, Институт рака Дана-Фарбер.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160310.g001

Лечение

Использовались две разные стратегии лечения (рис. 1). До 2007 года все пациенты с рецидивом единообразно лечились реиндукционной химиотерапией в соответствии с текущим протоколом Института рака Даны Фарбера (DFCI) (аналогичным тому, который использовался при представлении). Для пациентов с рефрактерным лейкозом применяли реиндукцию высокодозной химиотерапией на основе цитарабина. ТГСК с родственным или неродственным донором без дальнейшей химиотерапии (рис. 1), независимо от риска повторного рецидива, предлагалась всем подходящим пациентам, достигшим CR после реиндукции.Не было предопределенной стратегии для пациентов без ПР после реиндукции.

После 2007 г. пациентов с SRR лечили только химиотерапией, за исключением пациентов с поздним костномозговым рецидивом pre-B с HLA-идентичными братьями и сестрами (рис. 1). COG (группа детской онкологии) AALL0433 использовался для пре-B поздних костномозговых и ранних экстрамедуллярных рецидивов. AALL02P2 или POG9412 использовали для поздних экстрамедуллярных рецидивов. Пациенты с HRRR получили как минимум 3 цикла химиотерапии. Эти 3 цикла реиндукционной химиотерапии были основаны на протоколе COG AALL01P2 [5] или ADVL04P1 (с эпратузумабом).Пациенты с ПР после этих 3 циклов сразу приступили к ТГСК. При рецидиве лейкоза Т-линии или рефрактерного лейкоза пре-В использовали схемы на основе неларабина или клофарабина соответственно. Не было предопределенной стратегии для пациентов без CR после 3 циклов химиотерапии.

Политика поиска доноров для ТГСК (приоритет пуповинной крови перед костным мозгом для неродственных доноров), режим кондиционирования (фракционированная ЧМТ 12 Гр в сочетании с циклофосфамидом и этопозидом или флударабином), серотерапия перед ТГСК (АТГ для неродственных ТГСК) и реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD) профилактика (циклоспорин А в сочетании с метотрексатом для костного мозга/PBSC или стероидами для пуповинной крови) оставалась неизменной для пациентов, получавших лечение до и после 2007 года.

Конечные точки и статистические методы

Анализ был проведен с использованием 31 марта 2014 г. в качестве конечной даты для последующего наблюдения. Ни один пациент не был потерян для последующего наблюдения. Медиана и диапазон (минимум/максимум) или частота и процент были собраны для всех переменных исследования. Различия между переменными были проанализированы с помощью точного критерия хи-квадрат/Фишера для категориальных переменных.

Первичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (EFS). БСВ рассчитывали как интервал между датой первого рецидива/резистентности и датой первого события.Событие определялось как любое из следующего: отсутствие CR после повторной индукции, второй рецидив, второе злокачественное новообразование или смерть от любой причины. Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от постановки диагноза первого рецидива или рефрактерного заболевания до смерти по любой причине. Вероятность БСВ и ОВ рассчитывали по методу Каплана-Мейера и сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия.

Переменные со значением р<0,10 в одномерном анализе (пол, лейкоциты, группа генетического риска, группа риска рецидива, стратегия лечения) были включены в многомерную регрессионную модель Кокса вместе с датой рецидива (до или после 2007 г.).Статистический анализ был выполнен с помощью программного пакета SPSS версии (IBM Inc, Чикаго, Иллинойс). Двусторонний P <0,05 считался статистически значимым.

Results

В период с 1996 по 2011 год у 453 детей в нашем учреждении был диагностирован ВСЕ. Все лечили по одному из вышеупомянутых протоколов DFCI. Из 453 пациентов у 64 впоследствии был диагностирован первый рецидив (n = 55) или рефрактерный (n = 11) ОЛЛ до декабря 2012 года. При первоначальном обращении средний возраст составлял 6 лет.7 (диапазон 1,3–17,2) лет, а медиана числа лейкоцитов составила 20 (1,9–599) x10 9 /л. Характеристики 64 пациентов при первом поступлении представлены в таблице 1.

Характеристика пациентов с диагнозом рецидива/рефрактерного заболевания представлена ​​в таблице 2. Медиана возраста на момент постановки диагноза рецидива или рефрактерного заболевания составила 9,3 (диапазон 1,3–18,3) лет. Пациенты с рецидивом были моложе, чем пациенты с рефрактерным заболеванием: средний возраст 5,9 и 8,4 года соответственно. Что касается только пациентов с рецидивом, медиана количества лейкоцитов в крови составила 6 x 10 9 /л, было 30 (56%) изолированных костномозговых, 12 (23%) комбинированных и 11 (21%) экстрамедуллярных рецидивов.

Медиана продолжительности первой ремиссии для всей группы составила 32,5 (0,6–135) мес. 30 (47%) были классифицированы как SRR и 34 (53%) как HRRR, в том числе одиннадцать (17%) с рефрактерным ОЛЛ. Как показано в Таблице 2, не было существенной разницы между пациентами с рецидивом до 2007 г., получавшими лечение с использованием прежнего единого подхода, и пациентами с рецидивом после 2007 г., получавшими новую стратегию, основанную на оценке риска.

Из 64 пациентов 48 получили аллогенную ТГСК, большинство из них (40 пациентов) после режима кондиционирования на основе облучения всего тела.Основным источником гемопоэтических стволовых клеток была пуповинная кровь (КП — n = 31, все неродственные, кроме одного). До 2007 г. 32 (82%) пациента получили аллогенную ТГСК. Причиной отказа от ТГСК до 2007 г. (n = 7) были рефрактерное заболевание (n = 2), сопутствующие заболевания (n = 2), решение врача (n = 2) и смерть во время индукции (n = 1). После 2007 г. аллоТГСК проведено 16 (64%) пациентам. Медиана наблюдения после постановки диагноза первого рецидива или рефрактерного заболевания составила 28 (1–152) мес для всей популяции и 61 (16–152) мес для живых пациентов.

59 (92%) пациентов достигли второй ремиссии. Во время реиндукции четыре пациента (6%) умерли от прогрессирующего заболевания и один от токсической смерти. Всего умерло 35 пациентов, 25 (39%) от прогрессирования заболевания и 10 (16%) в связи с лечением. Частота рецидивов у пациентов с трансплантацией снизилась с 41% (до 2007 г.) до 31% (после 2007 г.), хотя с 2007 г. ТГСК предлагалась только пациентам с высоким риском рецидива (HRRR). Частота рецидивов после трансплантации у этих пациентов с HRRR снизилась с 56% (до 2007 г.) до 31% (после 2007 г.) (P = 0.02). Смертность, связанная с трансплантацией, также снизилась с 25% (до 2007 г.) до 6% (после 2007 г. — P = 0,1).

Пятилетняя оценка БСВ для всего населения составила 44% (рис. 2). Пятилетняя БСВ составила 59% для SRR и 31% для HRRR (P = 0,02; рис. 2). Пятилетняя БСВ составила 36% и 60% до и после 2007 г. соответственно (p = 0,06; рис. 3). Не было различий в БСВ до и после 2007 г. для SRR (57% против 67% соответственно, p = 0,6; рис. 3). Для HRRR 5-летняя БСВ составила 11% и 56% до и после 2007 года соответственно (p = 0.008; Рис 3). Пол (р = 0,002), группа цитогенетического риска (р = 0,02), дата рецидива (до и после 2007 г. — р = 0,03) и группа риска (р = 0,03) были связаны с БСВ (табл. 3) при многомерном анализе. .

Рис. 2. Выживаемость всех пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ОЛЛ.

(A) 5-летняя БСВ для всех пациентов: 44% (B) 5-летняя БСВ для рецидива стандартного риска (SRR): 59% по сравнению с рецидивом высокого риска или рефрактерным (HRRR): 31%.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160310.g002

Рис. 3. EFS по стратегиям.

До 2007 г. всем пациентам с рецидивом после однократного курса химиотерапии предлагалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). После 2007 г. ТГСК предлагалась пациентам с высоким риском рецидива после не менее 3 курсов химиотерапии (А) 5-летняя БСВ всех рецидивов или рефрактерности: 41% против 60%, (В) 5-летняя БСВ рецидивов стандартного риска (SRR): 57% против 67%, и (C) 5-летняя БСВ рецидивов высокого риска или рефрактерных (HRRR): 11% против 56%.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160310.g003

Расчетная пятилетняя общая выживаемость для всей группы составила 47%. Пятилетняя выживаемость составила 63% для SRR и 33% для HRRR (p = 0,006). Пятилетняя выживаемость составила 41% и 59% до и после 2007 г. соответственно (p = 0,13). Не было различий в выживаемости до и после 2007 г. для пациентов с SRR (P = 0,7). Однако 5-летняя выживаемость была значительно выше после 2007 г. для HRRR: 55% против 17% (p = 0,03). В многомерной регрессионной модели Кокса дата рецидива (до или после 2007 г.) была значимо связана с выживаемостью (p = 0.03). Пол и группа риска также были связаны с общей выживаемостью (p = 0,02 и p = 0,008 соответственно, табл. 3).

Обсуждение

Мы сравнили две разные стратегии лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ. Предыдущая стратегия была единой: всем больным выполнялась ТГСК после однократного курса химиотерапии. Новая стратегия учитывала риск повторного рецидива: большинству пациентов с SRR проводили только химиотерапию, тогда как пациентам с HRRR выполняли ТГСК после 3 циклов химиотерапии.Общая выживаемость и БСВ пациентов с СРР были идентичными. Однако ОВ и БСВ у пациентов с HRRR были значительно лучше при использовании стратегии, основанной на оценке риска, и стали такими же, как у пациентов с SRR. Переход к стратегии, основанной на оценке риска, был мотивирован несколькими факторами. Во-первых, результат нашей предыдущей единой стратегии был особенно удручающим у пациентов с HRRR, с предполагаемой 5-летней выживаемостью 13% для пациентов с ранним костномозговым рецидивом [10]. Во-вторых, другие учреждения уже показали, что у пациентов со стандартным риском только химиотерапия может дать результаты, сравнимые с результатами ТГСК [15].Еще одним преимуществом отказа от ТГСК является снижение связанной с ТГСК смертности и долгосрочных осложнений, особенно тех, которые связаны с облучением всего тела или хронической РТПХ. В-третьих, пациенты с более высоким уровнем МОБ до ТГСК имеют больше шансов на рецидив после ТГСК [11, 16, 17]. В-четвертых, ранний ответ на МОБ в конце реиндукционного лечения является сильным прогностическим фактором исхода [9, 18], а МОБ демонстрирует продолжающуюся регрессию с последующими блоками терапии у значительного числа пациентов [5]. В-пятых, данных in vitro свидетельствуют об устойчивости лейкозных клеток при рецидиве к стандартным химиотерапевтическим агентам [19, 20].Взятые вместе, эти данные побудили нас лечить пациентов со стандартным риском только химиотерапией и интенсифицировать химиотерапию перед трансплантацией для пациентов с более высоким риском, подвергая их воздействию лекарств, которые не давали при поступлении.

Улучшение результатов, которое мы наблюдали у пациентов с более высоким риском, может быть в значительной степени связано как со снижением частоты рецидивов после трансплантации, так и со снижением смертности, связанной с трансплантацией. Следует отметить, что большинство наших протоколов ТГСК оставались неизменными между двумя периодами, включая частоту пересадки пуповинной крови в трансплантаты костного мозга, режим кондиционирования и профилактику БТПХ.Хотя МОБ до трансплантации не измерялась у большинства этих пациентов, мы считаем, что основным фактором, влияющим на более низкую частоту рецидивов, является более интенсивная химиотерапия перед трансплантацией. Снижение смертности, связанной с трансплантацией, скорее можно объяснить общим улучшением поддерживающей терапии, особенно в области мониторинга и лечения инфекционных заболеваний, например, широким доступом к методам обнаружения вирусов (т. е. доступом к новым тестам, таким как ПЦР [качественная или количественная ], а также увеличение частоты тестирования) и облегчение доступа к противовирусным препаратам (фоскарнет, цидофовир) [21].Кроме того, доступ к дефибротиду для лечения венооклюзии также улучшился за счет наличия начального запаса препаратов.

Это исследование имеет два основных ограничения. Во-первых, он ограничен одним учреждением. Однако наши показатели частоты рецидивов, выживаемости и БСВ находятся в диапазоне данных, опубликованных другими учреждениями и многоцентровыми исследованиями [4–7, 15, 22–25]. В частности, пятилетняя БСВ/ОВ составила 59% и 63% для SRR в нашей когорте, и эти результаты очень похожи на результаты исследования COG AALL0433, где 3-летняя БСВ/ОВ для всей когорты (271 пациент) составила 61. .4 ± 4,3% и 72,9 ± 3,9% соответственно [26].

Во-вторых, две стратегии были использованы последовательно. Таким образом, некоторые из описанных здесь различий могут быть связаны с историческим улучшением других факторов, особенно в поддерживающей терапии после ТГСК [21]. К сожалению, конкретные исходы/причины смерти после ТГСК, такие как РТПХ, ВОБ, инфекции, недоступны для сравнения двух эпох, чтобы лучше проиллюстрировать этот момент. Тем не менее, наше исследование продемонстрировало, что в контексте общей эволюции области в период 1996–2012 гг. переход на стратегию, основанную на оценке риска, при лечении рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ приводит к улучшению результатов лечения пациентов с более высоким риском, не подвергая опасности исход пациентов стандартного риска.

Несмотря на улучшения, достигнутые за счет учета риска при разработке лечения рецидива ОЛЛ, исходы рецидивирующего и рефрактерного ОЛЛ все еще остаются проблемой [5–7]. Текущие исследования уже учитывают снижение бремени болезней до трансплантации, используя преимущества более широкой доступности методов измерения MRD. Дальнейшее улучшение может также зависеть от новых подходов, таких как посттрансплантационная таргетная терапия или иммунотерапия [1, 27–33].

Вклад авторов

  1. Концептуализация: FC MD HB.
  2. Формальный анализ: FC HB.
  3. Методология: FC MD HB.
  4. Письмо – первоначальный вариант: FC HB.
  5. Написание – рецензирование и редактирование: FC YLD SC CL PT JML MD HB.

Каталожные номера

  1. 1. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Детский острый лимфобластный лейкоз: куда мы идем и как мы туда доберемся? Кровь. 2012;120(6):1165–74. Эпб 2012/06/26. пмид: 22730540; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3418713.
  2. 2. Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ и др. Улучшение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет группы детской онкологии. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2012;30(14):1663–9. Эпб 2012/03/14. пмид:22412151; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3383113.
  3. 3. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ.Биология, стратификация риска и терапия острых лейкозов у ​​детей: обновление. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2011;29(5):551–65. Эпублик 12.01.2011. пмид: 21220611; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3071256.
  4. 4. Ко Р.Х., Джи Л., Барнетт П., Бостром Б., Хатчинсон Р., Рэтц Э. и др. Результаты лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом: исследование Консорциума по терапевтическим достижениям в детской лейкемии.Дж. Клин Онкол. 2010;28(4):648–54. Эпублик 21.10.2009. пмид: 19841326; Центральный PMCID в PubMed: PMC2815999.
  5. 5. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, Linda SB, Hunger SP, Winick NJ, et al. Платформа реиндукции для детей с первым костномозговым рецидивом острого лимфобластного лейкоза: групповое исследование детской онкологии [исправлено]. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2008;26(24):3971–8. Эпб 2008/08/20. пмид: 18711187; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2654313.
  6. 6. Паркер С., Уотерс Р., Лейтон С., Хэнкок Дж., Саттон Р., Мурман А.В. и др. Влияние митоксантрона на исход у детей с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ALL R3): открытое рандомизированное исследование. Ланцет. 2010;376(9757):2009–17. Эпублик 2010/12/07. пмид: 21131038; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3010035.
  7. 7. Таллен Г., Ратей Р., Манн Г., Касперс Г., Ниггли Ф., Карачунский А. и др. Отдаленные исходы у детей с рецидивом острого лимфобластного лейкоза после стратификации по времени и месту рецидива и интенсификации краткосрочной полихимиотерапии: результаты исследования ALL-REZ BFM 90.Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2010;28(14):2339–47. Эпб 2010/04/14. пмид: 20385996.
  8. 8. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon PS, Baruchel A, et al. Исходы после неудачной индукции острого лимфобластного лейкоза у детей. Медицинский журнал Новой Англии. 2012;366(15):1371–81. Эпб 2012/04/13. пмид: 22494120; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3374496.
  9. 9. Кустан-Смит Э., Гаджар А., Хиджия Н., Раззук Б.И., Рибейро Р.С., Ривера Г.К. и соавт.Клиническое значение минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у детей после первого рецидива. Лейкемия. 2004;18(3):499–504. Эпб 2004/02/26. пмид: 14981525.
  10. 10. Далле Дж. Х., Мограби А., Руссо П., Леклерк Дж. М., Барретт С., Бернштейн М. Л. и др. Вторая индукция у педиатрических пациентов с рецидивирующим острым лимфолейкозом с использованием протоколов DFCI-ALL. Журнал детской гематологии/онкологии. 2005;27(2):73–9. Эпублик 11.02.2005. пмид: 15701980.
  11. 11. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, Eckert C, Reising M, Willasch A, et al.Прогностическое значение количественного определения минимальной остаточной болезни перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток при рецидиве острого лимфобластного лейкоза у детей: исследовательская группа ALL-REZ BFM. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2009;27(3):377–84. Эпублик 10.12.2008. пмид: 180.
  12. 12. Мограби А., Леви Д.Э., Асселин Б., Барр Р., Клавелл Л., Гурвиц С. и др. Результаты Протокола 95–01 консорциума ALL Института рака Дана-Фарбер для детей с острым лимфобластным лейкозом.Кровь. 2007;109(3):896–904. пмид:17003366.
  13. 13. Вруман Л.М., Стивенсон К.Е., Супко Дж.Г., О’Брайен Дж., Дальберг С.Е., Асселин Б.Л. и соавт. Дексаметазон после постиндукции и индивидуальное дозирование L-аспарагиназы Escherichia Coli улучшают исход у детей и подростков с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом: результаты рандомизированного исследования — Протокол консорциума ALL Института рака Дана-Фарбер 00–01. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии.2013. Эпублик 2013/01/30. пмид: 23358966.
  14. 14. Сильверман Л.Б., Стивенсон К.Е., О’Брайен Дж.Е., Асселин Б.Л., Барр Р.Д., Клавелл Л. и др. Отдаленные результаты протоколов консорциума ALL Института рака Дана-Фарбер для детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (1985–2000 гг.). Лейкемия. 2010;24(2):320–34. Эпублик 18.12.2009. пмид: 20016537; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2820141.
  15. 15. Ипен М., Рэтц Э., Чжан М.Дж., Мюленбайн С., Девидас М., Эбшир Т. и др. Результаты после HLA-совместимой трансплантации братьев и сестер или химиотерапии у детей с B-предшественником острого лимфобластного лейкоза во второй ремиссии: совместное исследование Группы детской онкологии и Центра международных исследований трансплантации крови и костного мозга.Кровь. 2006;107(12):4961–7. Эпб 2006/02/24. пмид: 16493003; Центральный PMCID в PubMed: PMC1895819.
  16. 16. Гулден Н., Стюард С. Клиническая значимость МОБ у детей, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток по поводу ВСЕХ. Best Pract Res Clin Haematol. 2002;15(1):59–70. Эпб 2002/05/04. пмид: 11987916.
  17. 17. Руджери А., Мишель Г., Далле Дж. Х., Канилья М., Локателли Ф., Кампос А. и др. Влияние предтрансплантационной минимальной остаточной болезни после трансплантации пуповинной крови на острый лимфобластный лейкоз у детей в стадии ремиссии: анализ Eurocord, PDWP-EBMT.Лейкемия. 2012;26(12):2455–61. Эпб 2012/05/05. пмид: 22555150.
  18. 18. Эккерт С., Бионди А., Сигер К., Каззанига Г., Хартманн Р., Бейерманн Б. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни при рецидиве острого лимфобластного лейкоза у детей. Ланцет. 2001;358(9289):1239–41. Эпублик 25.10.2001. пмид: 11675066.
  19. 19. Клампер Э., Питерс Р., Веерман А.Дж., Хуисманс Д.Р., Лунен А.Х., Хален К. и соавт. In vitro клеточная лекарственная устойчивость у детей с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом.Кровь. 1995;86(10):3861–8. Эпублик 15 ноября 1995 г. пмид: 7579354.
  20. 20. Клумпер Э., Питерс Р., ден Бур М.Л., Хуисманс Д.Р., Лунен А.Х., Веерман А.Дж. Модель перекрестной устойчивости к антрациклину in vitro при остром лимфобластном лейкозе у детей. Бр Дж Рак. 1995;71(6):1188–93. Эпб 1995/06/01. пмид:7779709; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2033825.
  21. 21. Матеос М.К., О’Брайен Т.А., Освальд С., Габриэль М., Зиглер Д.С., Кон Р.Дж. и др. Смертность, связанная с трансплантацией, после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей: 25-летний ретроспективный обзор.Педиатрическая кровь и рак. 2013;60(9):1520–7. Эпб 2013/06/05. пмид: 23733511; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3798104.
  22. 22. ван ден Берг Х., де Грут-Крусман Х.А., Дамен-Корбайн К.М., де Бонт Э.С., Схоутен-ван Меетерен А.Ю., Хугербрюгге П.М. Исход после первого рецидива у детей с острым лимфобластным лейкозом: отчет, основанный на протоколе рецидива всех 98 голландской детской онкологической группы (DCOG). Педиатрическая кровь и рак. 2011;57(2):210–6. Эпб 2011/02/22. пмид: 21337680.
  23. 23. Дюваль М., Кляйн Дж. П., Хе В., Кан Дж. Ю., Каиро М., Камитта Б. М. и соавт. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лейкозе в стадии рецидива или первичной неудачной индукции. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2010;28(23):3730–8. Эпб 2010/07/14. пмид: 20625136; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC2917308.
  24. 24. Доменек С., Мерсье М., Плувье Э., Пураво М., Бордигони П., Мишель Г. и др. Первый изолированный экстрамедуллярный рецидив у детей с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом: результаты исследования Cooprall-97.Европейский журнал рака (Оксфорд, Англия: 1990). 2008;44(16):2461–9. Эпб 2008/09/23. пмид: 18804997.
  25. 25. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, Bostrom BC, Breneman JC, Hawks R, et al. Трансплантация костного мозга по сравнению с длительной интенсивной химиотерапией у детей с острым лимфобластным лейкозом и начальным рецидивом костного мозга в течение 12 месяцев после завершения первичной терапии: исследование группы детской онкологии CCG-1941. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии.2006;24(19):3150–6. Эпб 2006/05/24. пмид: 16717292.
  26. 26. Lew G L X, Yanofsky R, Rheingold SR, Whitlock J, An Q и др. Результаты после рецидива промежуточного риска детского B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) и роль аллогенной трансплантации стволовых клеток (SCT): отчет из детской онкологии Группа (COG) AALL0433. Кровь. 6 декабря 2014 г .; Том 124 (21): 684-.
  27. 27. Ло М.Л., Чжан Дж., Харви Р.К., Робертс К., Пейн-Тернер Д., Канг Х. и др. Секвенирование тирозинового кинома при остром лимфобластном лейкозе у детей: отчет Детской онкологической группы TARGET Project.Кровь. 2013;121(3):485–8. Эпублик 2012/12/06. пмид: 23212523; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3548168.
  28. 28. Уэстон Б.В., Хейден М.А., Робертс К.Г., Бойер С., Хсу Дж., Федорив Г. и соавт. Терапия ингибитором тирозинкиназы вызывает ремиссию у пациента с рефрактерным EBF1-PDGFRB-положительным острым лимфобластным лейкозом. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2013;31(25):e413–6. Эпб 2013/07/10. пмид: 23835704.
  29. 29. Бходжвани Д., Пуи Ч.Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей. Ланцет Онкол. 2013;14(6):e205–17. Эпб 2013/05/04. пмид: 23639321.
  30. 30. Хоган Л.Э., Мейер Дж.А., Ян Дж., Ван Дж., Вонг Н., Ян В. и др. Комплексный геномный анализ рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей позволяет выявить терапевтические стратегии. Кровь. 2011;118(19):5218–26. Эпб 2011/09/17. пмид: 21921043; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3217405.
  31. 31. Lee DW, Barrett DM, Mackall C, Orentas R, Grupp SA. Будущее уже наступило: химерные антигенные рецепторы как новые таргетные методы лечения рака у детей.Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака. 2012;18(10):2780–90. Эпб 2012/05/17. пмид: 22589486.
  32. 32. Леунг В. Использование активности NK-клеток при лечении трансплантацией. Британский журнал гематологии. 2011;155(1):14–29. Эпб 2011/08/05. пмид: 21812770.
  33. 33. Чичери Ф., Бонини С., Стангеллини М.Т., Бонданза А., Траверсари С., Саломони М. и др. Инфузия донорских лимфоцитов с суицидным геном после семейной гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лейкемии (испытание TK007): нерандомизированное исследование фазы I-II.Ланцет Онкол. 2009;10(5):489–500. Эпб 2009/04/07. пмид: 19345145.

Критика обзоров систематических исследований (SRR) Пример

Предварительный просмотр текста

Критика обзора систематических исследований

Вступление

Название статьи «Трамадол для лечения послеоперационной боли у детей». Основная цель статьи — оценить эффективность и профиль побочных эффектов трамадола для послеоперационного обезболивания у детей и подростков, перенесших различные оперативные вмешательства.Трамадол — это опиоидный обезболивающий препарат, который используется для лечения умеренной и умеренно сильной боли. Трамадол продается в виде рацемической смеси как R-, так и S-стереоизомеров, а также в сочетании с парацетамолом, поскольку известно, что это повышает эффективность трамадола в облегчении боли. Несмотря на то, что трамадол считается одним из самых эффективных обезболивающих средств у детей, несколько исследований в разных странах Европы показали, что послеоперационная боль у детей уже давно является серьезной проблемой.

Kharasch (2003) предположил, что помимо этического императива достаточное обезболивание может снизить риск последующих осложнений и замедлить заживление ран. Более того, трамадол является слабым агонистом мю-опиоидов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина. Кроме того, достаточное уменьшение или профилактика боли является важным ожиданием родителей. Поэтому одним из наиболее актуальных вопросов периоперационного ведения является повышение эффективности послеоперационного обезболивания у детей.Для получения эффективных и четких данных использовались Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований, Medline через PubMed, а также EMBASE через Ovid.

Критика систематического обзора

Актуальность проблемы исследования

За последнее десятилетие количество амбулаторных процедур у детей быстро растет (Segerdahl, 2008). Основным преимуществом общих и регионарных методов анестезии является возможность выполнения разнообразных процедур в условиях ежедневной хирургии.На самом деле, непреодолимая боль является наиболее серьезной причиной непредвиденной госпитализации. Таким образом, эффективность детской хирургии действительно связана с эффективным послеоперационным обезболиванием. Трамадол является эффективным средством для лечения хронической и острой боли у детей. Более того, у него самые распространенные причины непредвиденной госпитализации. Он лицензирован для лечения детей и широко используется при лечении умеренной и сильной боли. Scott (2000) определил, что трамадол обычно не может вызывать побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, тошнота, рвота, запор, седативный эффект по сравнению с другими опиоидами как у взрослых, так и у детей.

Дети всегда испытывают боль после операции, поэтому они склонны полагаться на родителей или опекунов, которые окажут соответствующую помощь и лекарства, чтобы облегчить боль. Исследование Schnabel, Reichl and et al (2015) демонстрирует результаты эффективности трамадола и сравнивает его с плацебо при послеоперационной боли у детей. Несмотря на то, что с помощью систематических исследований было оценено 1170 пациентов, полученные данные не ясны из-за сокрытия процессов распределения и ослепления оценивающих исходы, которые были плохо описаны.После того, как тесты и исследования были завершены, восемь испытаний были сосредоточены на сравнении приема трамадола с плацебо, а в пяти испытаниях было обнаружено…

Комбинированная терапия СДВГ: стимуляторы и нестимуляторы

Когда люди спрашивают меня о новейших и лучших лекарствах от СДВГ, мой ответ часто их разочаровывает. «Я не знаю, какое лекарство вам подходит, — говорю я, — но я знаю, как помочь вам найти правильное лекарство».

«Комбинированную терапию» я открыл для себя случайно.Этот термин относится к использованию стимулятора и нестимулятора для уменьшения симптомов СДВГ. В медицинской школе не было ни лекций по этой терапии, ни исследований по ней, в 2000 году, когда я начал свою практику СДВГ. Я узнал об этом от своих пациентов, которые заметили, что это очень эффективно помогает им справиться с симптомами.

В 2003 году было выпущено совсем другое лекарство от СДВГ, называемое нестимулятором. Он получил название атомоксетин (Strattera) и обещал стать лучшим лекарством на свете.На бумаге то есть. Ранние отчеты, казалось, обещали положительные и устойчивые эффекты, без прекращения действия лекарства в 5 часов вечера, проблем со сном, подавления роста или аппетита и ежемесячных обращений за новым рецептом.

В моей практике нам не терпелось попробовать. Мы попросили 35 родителей провести исследование перекрестного титрования. Тридцать пять детей принимали половину дозы стимулятора плюс половину целевой дозы атомоксетина в течение двух недель, затем они перешли на прием только атомоксетина. Это было сделано с учетом того факта, что для проявления эффектов атомоксетина требуется время.

Мы предполагали, что половина семей наших пациентов предпочтет новое лекарство, но пациенты снова научили нас тому, чего не смогли предсказать исследования. Половина из них попросили нас продолжать прием обоих препаратов. Мы решили поверить сообщениям пациентов и продолжить эту новую терапию, хотя в то время не было доступных исследований, подтверждающих эту практику.

[Пройдите этот тест: есть ли у меня СДВГ? Симптомы СДВ у взрослых]

Пациенты, получающие комбинированную терапию, продолжают чувствовать себя очень хорошо.Большинство из них существенно снизили дозы стимуляторов. Побочные эффекты были меньше, чем у пациентов, принимавших только стимуляторы. Пробуждение было менее мучительным, а процесс подготовки к школе стал более плавным. Семейная жизнь стала лучше, без срывов, которые многие семьи считают «нормальными» по мере того, как действие стимуляторов прекращается.

В 2006 году я разговаривал с Тимоти Уиленсом, доктором медицины, который проводил исследование комбинированной терапии в Гарвардском исследовательском центре нейропсихофармакологии. Они использовали комбинированную терапию высокими дозами атомоксетина (Strattera) и ОРОС-метилфенидата (Concerta).Результаты были ошеломляющими. Пациенты, завершившие исследование, имели ответы на уровне ремиссии (SSR) более 90 процентов. Пациентам доктора Виленса стало не только немного лучше; их симптомы СДВГ исчезли, и их внимание было нормальным.

Дозы лекарств, необходимые для получения этих результатов, вызывали у многих пациентов невыносимые побочные эффекты. Это обычная проблема в исследованиях по оптимизации дозы, потому что участников просят переносить побочные эффекты, чтобы измерить наилучшее технически возможное улучшение.

Доктор Виленс использовал высокие дозы обоих препаратов в своем исследовании, но мои комбинированные пациенты принимали гораздо более низкие дозы, и мы не наблюдали усиления побочных эффектов. Элиас Саркис, доктор медицинских наук, и я опубликовали данные из нашей практики в исследовании 2015 года, которое показало то же, что и большинство последующих исследований — частота побочных эффектов была одинаковой для комбинированной терапии и монотерапии.

[Получите бесплатную загрузку: Полное руководство по лечению СДВГ]

Большинство взрослых пациентов в моей практике, которые принимают стимуляторы пролонгированного действия, нуждаются в средних и высоких дозах для достижения оптимального уменьшения симптомов.Обычно они сообщают о 8-10 часах приема лекарств, и большинству из них требуются добавки короткого действия для лечения вечерних симптомов. Напротив, большинство пациентов, получающих комбинированную терапию, принимают стимуляторы в дозах от низких до умеренных и сообщают о длительности положительного эффекта более 12 часов.

Лучший контроль симптомов СДВГ с помощью комбинированной терапии

В прошлом, когда стимулирующее лекарство давало лишь частичный эффект в стандартных, одобренных FDA дозировках, было обычным делом продолжать титрование до более высоких диапазонов доз.После многолетнего опыта комбинированной терапии я редко использую эти дозировки. Если стимулятор не устраняет симптомы в стандартных дозах, обычно имеет смысл лечить оставшиеся симптомы вторым лекарством. Вот примеры того, как комбинированная терапия работала у двух моих пациентов:

Хайди — 28-летняя работающая мать с СДВГ-С. Я лечил ее 72 мг/день MPH-ER (Concerta). Ее организованность и внимание улучшились, но она по-прежнему испытывала симптомы ухудшения в течение рабочего дня — трудности с выполнением работы и плохое управление фрустрацией.Оценка ее симптомов СДВГ-RS (рейтинговая шкала) составила 32, а снижение ее оценки симптомов (SSR) составило 25 процентов. Эффект от лекарства прошел к 18:00. Дома семейная жизнь была трудной, и она была недовольна своим воспитанием. У нее ничего не осталось для детей. Поэтому мы изменили ее план лечения: я уменьшил дозу MPH-ER Concerta до 54 мг/день и добавил атомоксетин (Strattera) 40 мг/день.

Во время месячного визита Хайди показатель ее симптомов снизился до 14, а SSR увеличился до 65 процентов.Вечером, когда она проводила время с семьей, у нее гораздо лучше контролировались симптомы. Она меньше беспокоилась. Мы говорили о дальнейшем снижении ее дозы стимулятора. Я уменьшил дозу Концерта до 27 мг/день и увеличил атомоксетин до 60 мг/день.

Во время следующего шестимесячного визита Хайди сообщила, что вечером ее симптомы уменьшались очень хорошо. Стимулирующие эффекты уменьшались гораздо более постепенно, и она не могла точно определить, когда они прошли. Ее показатель ADHD-RS был 10, а ее SSR 80 процентов. Ее руководитель отметил несколько улучшений в ее последней аттестации на работе.Семейная жизнь стала лучше, когда она вернулась домой с работы, хотя все еще была проблемой. Хайди принимала эту комбинацию несколько лет без потери эффективности.

Лучший профиль побочных эффектов при комбинированной терапии СДВГ

Побочные эффекты являются наиболее распространенной причиной, по которой люди с СДВГ пропускают или прекращают прием стимуляторов. «Эффект отличный в течение недели, но мне нужно расслабиться и выспаться в выходные», — говорит мой пациент Евгений. «Иногда мне просто не нужны лекарства, которые заставляют меня чувствовать, что каждую минуту нужно что-то делать.

Юджин — 20-летний студент колледжа, получивший хорошие оценки с тех пор, как начал лечение на первом курсе. Он принимал 40 мг Adderall XR, и это помогло ему сосредоточиться в классе. Ему понадобилась «бустерная доза» 10 мг амфетамина вечером, чтобы помочь ему делать домашнее задание. Его обычный день начинался в 10 утра и заканчивался в три или четыре утра следующего дня. При лечении СДВГ его балл по шкале симптомов улучшился с 46 до 20, а его средний балл улучшился с 1,5 в первом семестре до 2.8 на втором курсе. Коучинг улучшил его привычки в учебе, но прокрастинация и зубрежка в конце семестра никуда не делись. Ему не нравилось «ощущение того, что его лечат».

Я изменил его план лечения, добавив 40 мг атомоксетина и уменьшив дозу Аддерола до 30 мг. Я сделал это летом, потому что он беспокоился, что его оценки упадут из-за нового плана лечения.

Во время его месячного визита оценка симптомов по оценочной шкале упала до 15, а снижение оценки симптомов подскочило до 67 процентов.Он не чувствовал необходимости пропускать прием лекарств по выходным и принимал их каждый день, «если только не слишком много спал».

Я перевела Евгения на 50 мг лиздексамфетамина (Вивансе) и продолжила атомоксетин 40 мг. (В этой дозе Вивансе всего 20 мг амфетамина, так что это на две трети меньше его дозы стимулятора.)

Когда я увидел Юджина во время его следующего шестимесячного визита, его оценка симптомов по оценочной шкале упала до 12 (SSR 74), а его средний балл за осенний семестр вырос до 3.2. Кроме того, Женя досрочно закончил некоторые работы (впервые в жизни), и ему не нужно было всю ночь зубрить экзамены. Он мог принимать лекарства каждый день. «Теперь я чувствую себя собой, а не лекарствами».

Вопросы или проблемы с комбинированной терапией СДВГ

Не все улучшаются так сильно, как Хайди и Юджин. Комбинированная терапия часто дороже, чем использование одного лекарства, хотя снижение дозы стимулятора иногда уравновешивает стоимость приема второго лекарства.

Кроме того, испытания по выбору и точной настройке второго препарата могут быть сложными для медицинских работников. Я использую атомоксетин, но другие практикующие врачи добавляют к стимуляторам гуанфацин, бупропион и антидепрессанты, и все они могут быть эффективными.

Доктор Энтони Ростейн, профессор психиатрии и педиатрии Пенсильванского университета и содиректор Пенсильванской программы лечения и исследования СДВГ для взрослых, например, говорит, что он часто использует альфа-агонисты, такие как гуанфацин или клонидин, для лечения детей и взрослых. взрослые люди.«Эти [нестимуляторы] работают круглосуточно и могут противодействовать некоторым побочным эффектам стимуляторов. Они также очень хороши для других симптомов, таких как тревога или реактивность».

Некоторые назначающие препараты могут не знать о комбинированной терапии, а другие могут чувствовать себя некомфортно, как и я изначально. Важно сделать пробную версию, если вы считаете, что это может помочь. Пробная комбинированная терапия не является решением о лечении. Это просто испытание, чтобы увидеть, возможно ли лучше.

«Важно помнить, если вы комбинируете агенты, — говорит Ростейн, — это убедиться, что пациент понимает, как использовать каждое из них, как дозировать каждое из них.Убедитесь, что они понимают присущие им проблемы, с которыми им придется столкнуться, и убедитесь, что вы обращаете внимание на побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате комбинации стимуляторов и нестимуляторов».

[Бесплатная загрузка здесь: 9 правил безопасного и эффективного использования лекарств от СДВГ]

Орен Мейсон, доктор медицины, врач Attention MD в Гранд-Рапидс, штат Мичиган. Он рассказывает о СДВГ профессиональной и непрофессиональной аудитории, является консультантом по безопасности лекарств и исследователем.

Сохранять Предыдущая статья Следующая статья

Лечение детей с ВГВ – Предикторы успеха – HepSAY

Уникальное лонгитюдное исследование детей и подростков, получавших лечение энтекавиром в реальной жизни, показало, что результаты ДНК HBV через шесть и двенадцать месяцев после начала лечения являются предикторами подавления вируса. Еще одним предиктором успеха является возраст заражения в 10 лет и старше.

Результаты исследования, основанные на данных, собранных у 44 пациентов, подтверждают, что энтекавир является безопасным и эффективным средством для лечения подростков с хроническим гепатитом В.

Считается, что это первое долгосрочное исследование лечения гепатита В у детей и подростков. Исследование также показало, что продолжительность терапии энтекавиром была важным фактором в достижении успешных результатов. В среднем вероятность необнаружения ДНК гепатита В увеличивается примерно на пять процентов с каждым дополнительным месяцем терапии.

Результаты
Исходы оценивались по уровням ДНК ВГВ, сероконверсии е-антигена гепатита В (т. е. образованию е-антител к гепатиту В) и активности АЛТ (функции печени).

Исследователи обнаружили, что те, у кого ДНК ВГВ не определялась через шесть и двенадцать месяцев лечения, с большей вероятностью имели устойчивый показатель ответа (SRR) через три года. SRR определяется как неопределяемая ДНК гепатита В, потеря е-антигена гепатита В и восстановление нормальной функции печени.

Предикторы частоты устойчивого ответа: возраст на момент инфицирования и результаты ДНК на 6-м и 12-м месяцах лечения.

Исследование также показало, что подростки, которым было 10 лет и старше на момент заражения, имели в три раза больше шансов достичь неопределяемой ДНК гепатита В, чем те, кто был моложе на момент заражения.

В целом, данные исследования показали, что через четыре года у 89,7% подростков, получавших энтекавир, была неопределяемая ДНК гепатита В (<20 МЕ/мл), у 55,4% была достигнута сероконверсия е-антигена гепатита В, и была высокая скорость нормализации АЛТ. 95,45%.

Никто из людей не сообщил о каких-либо значительных побочных эффектах лечения.

Спорный
Дети, инфицированные гепатитом В при рождении или в первый год жизни, имеют высокий риск развития хронического гепатита В с потенциально тяжелыми последствиями, такими как цирроз печени или рак печени.

Несмотря на доступность вакцины против гепатита В, некоторые дети могут не иметь к ней доступа или не пройти полный курс вакцинации. Другие, возможно, заразились вирусом до вакцинации или родились от матерей с гепатитом В и не получали иммунопрофилактику при рождении.

Также около пяти процентов младенцев заражаются гепатитом В от своих матерей, несмотря на то, что они получили соответствующие инъекции иммуноглобулина и прививки.

Целью лечения гепатита В является снижение репликации вируса и минимизация повреждения печени.В настоящее время для лечения гепатита В используются интерферон-альфа, ламивудин, адефовир, энтекавир и тенофовир.

Инфекция гепатита В протекает через фазу иммунологической толерантности, во время которой лечение неэффективно. Дети и подростки часто находятся в стадии иммунотолерантности. Это, наряду с риском развития резистентности, делает лечение хронического гепатита В у детей и подростков спорным. Некоторым детям с хроническим гепатитом В требовалось лечение для предотвращения цирроза и рака печени.Это особенно актуально при наличии сопутствующего заболевания печени и семейной истории цирроза или рака печени.

Данные этого исследования аналогичны многочисленным исследованиям по лечению взрослых с помощью энтекавира. Исследование было опубликовано в PLoS ONE 29 сентября. Читать полный отчет.

Онко | Бесплатный полнотекстовый | Радиотераностические агенты для лечения нейробластомы: современное состояние и новые перспективы

1. Введение

Нейробластома (НБ) представляет собой наиболее распространенную внечерепную опухоль в детском возрасте и может возникать в любом месте симпатической цепи, хотя ее наиболее частая локализация — в надпочечниках. [1].На его долю приходится 12–15% всех случаев смерти от рака в педиатрическом возрасте, при этом 40% пациентов моложе 1 года и менее 5% — старше 10 лет [2]. Одним из наиболее характерных признаков НБ является его клиническая неоднородность. Его проявления строго связаны с локализацией первичной опухоли: от отсутствия или слабовыраженных симптомов в случае локализованного новообразования до серьезных изнурительных системных симптомов в случае метастатического заболевания [3]. Боль в животе или дискомфорт, часто связанные с образованием в брюшной полости, обнаруживаемым при физикальном обследовании, являются частыми проявлениями НБ надпочечников.Реже образование в брюшной полости может вызвать непроходимость кишечника или сдавление соседних органов, таких как мочевой пузырь. Шейный или грудной NB может быть детерминантой отклонения трахеи или других синдромов, таких как синдром верхней полой вены или синдром Горнера (птоз, миоз и ангидроз). Вовлечение регионарных лимфатических узлов можно обнаружить примерно у 35% пациентов с НБ с локализованным заболеванием. При гематогенном распространении наиболее частыми местами колонизации являются кости (метафизарные кости, кости черепа и орбиты), костный мозг и печень.Локализация в орбитальную область может повлечь за собой периорбитальные экхимозы (глаза енота), экзофтальм и нарушение зрения. Сообщалось о паранеопластических синдромах при НБ, в основном состоящих из секреторной диареи (из-за продукции вазоактивного интестинального пептида) и синдрома опсоклонус-миоклонус-атаксии (СОМ) [4]. Что касается генетических аспектов, активирующие мутации в домене тирозинкиназы Онкоген киназы анапластической лимфомы (ALK) обнаружен в большинстве наследственных НБ [5].Сообщалось, что дети, пораженные как семейным, так и спорадическим НБ в сочетании с врожденным синдромом центральной гиповентиляции и болезнью Гиршпрунга, несут мутации потери функции в гене гомеобокса PHOX2B [6]. Поэтому генетический тест на мутации ALK и PHOX2B был предложен у пациентов с семейным анамнезом НБ. Следует подчеркнуть, что с 1980-х годов онкоген MYCN стал одним из наиболее важных генетических признаков, связанных с НБ, поскольку амплификация чрезвычайно высокого уровня в полосе 2p24 хромосомы была обнаружена примерно в 20% случаев НБ.Кроме того, было обнаружено, что усиление MYCN связано с клиническим исходом; поэтому он обычно используется при стратификации пациентов перед лечением [7]. Было предпринято несколько попыток разработать алгоритм классификации риска для детей с недавно диагностированным НБ на основе различных клинических переменных (например, возраста и стадии опухоли). Среди клинических признаков особое значение имеет возраст начала НБ, ​​поскольку он считается суррогатом биологических характеристик опухоли, а более молодой возраст связан с более благоприятным исходом.Международная система стадирования нейробластомы (INSS) широко используется в клинической практике для стратификации риска пациентов, как показано в таблице 1. Биологическая гетерогенность и сложность НБ влечет за собой дихотомию в терапевтических подходах. У пациентов с более благоприятными клиническими проявлениями тенденция на протяжении многих лет выражается в снижении интенсивности терапии. Напротив, клинические данные показали, что интенсивный химиолучевой подход требуется у детей с НБ с более агрессивными чертами.В частности, подходы к лечению НБ высокого риска можно разделить на три этапа: индукция ремиссии, закрепление ремиссии и, наконец, поддерживающая фаза, направленная на ликвидацию минимальной остаточной болезни [8].

Далее рассматривается применение радиотераностики в лечении ночного бешенства, принимая во внимание как те, которые уже внедрены в клиническую практику, так и те, которые все еще находятся на доклинической стадии.

2. Радиотераностические подходы к нейробластоме

Тераностика – это новая клиническая практика, благодаря которой диагностика и терапия облегчаются и достигается более высокая эффективность.Метайодобензилгуанидин (MIBG) является примером тераностики, поскольку он используется для диагностики, определения стадии и мониторинга терапевтического ответа, а при маркировке 131 I он используется для лечения MIBG-чувствительных нейроэндокринных опухолей, таких как NB [9]. Чувствительность и специфичность сканирования MIBG достигают 90% и 100% [10], что делает его ядерной визуализацией первой линии, используемой для начальной стадии NB, мониторинга ответа, наблюдения и последующего наблюдения. а также для отбора пациентов, которые могут обратиться за 131 I-MIBG терапии [11]. 131 Терапия I-MIBG использовалась на стадиях III и IV NB с активным поглощением при сканировании MIBG с помощью 123 I и 131 I, а также для паллиативного обезболивания, связанного с метастазами, у пациентов, которые не могут получать радионуклид Peptide Receptor. Терапия (PRRT) [12]. 131 I-MIBG позволяет измерять клиренс всего тела благодаря длительному периоду полураспада (8,02 дня), в то время как 123 I-MIBG лучше подходит для дозиметрии опухолей, поскольку 123 I обладает лучшими визуализирующими свойствами из-за более низкого фотопика .В идеале было бы оптимально включить данные 123 I-MIBG и 131 I-MIBG в клинические исследования для предварительной дозиметрии, поскольку данные 123 I-MIBG в основном показывают фазу очистки крови, в то время как отсроченные изображения 131 I-MIBG-сканирование отражает второй, более медленный компонент клиренса [13]. 10-15 дней после терапии.KClO4 можно использовать отдельно или со стабильным йодом для облегчения вымывания 131 I из щитовидной железы и предотвращения ненужного облучения железы [14]. 18 Позитронно-эмиссионная томография (ФДГ ПЭТ/КТ) с F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) превосходит 123 I-MIBG для визуализации НБ на ранних стадиях (I и II), перед трансплантацией стволовых клеток или перед операцией. Однако 123 I-MIBG лучше подходит для оценки NB стадии IV из-за лучшей визуализации метастазов в кости или мозг.Ложноположительные/отрицательные результаты могут возникать из-за нормального поглощения ФДГ в кишечнике, костном мозге, тимусе и т. д. Кроме того, ПЭТ/КТ с ФДГ работает лучше, чем сканирование 131 I-MIBG для обнаружения метастатических лимфатических узлов [15]. ].

ПЭТ/КТ с 68 Ga-DOTA-пептидами (т. е. 68 Ga-DOTATOC, DOTANOC и DOTATATE) были полезны при оценке пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НБ, которым показана терапия радиоактивно мечеными аналогами соматостатина, поскольку Было продемонстрировано, что рецепторы соматостатина, особенно подтипа 2, сверхэкспрессированы примерно в 60–90% НО.

Надежной альтернативой соединениям DOTA является 18 F-3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА), хотя его роль на различных этапах лечения НБ (т. еще предстоит полностью решить. Пациенты должны голодать за 4 часа до инъекции, а изображения получают примерно через час после введения. ПЭТ/КТ с 18 F-DOPA работает лучше, чем 123 I-MIBG, в обнаружении мягких тканей и костно-медуллярных поражений, с увеличением обнаружения поражений после КГТ [11].По сравнению со сцинтиграфией 123 I-MIBG, ПЭТ/КТ с 18 F-DOPA имеет более высокую чувствительность (100% против 75%) и практически аналогичную специфичность. Что касается 18 F-FDG, 18 F ДОФА также обладает более высокой чувствительностью (97,4% против 86,8%) и специфичностью (87,5% против 62,5%) [16]. 11 C-мета-гидроксиэфедрин ( 11 C-mHED) имеет преимущество короткого периода полураспада (20 мин), что снижает радиационное облучение. Хотя чувствительность и специфичность по сравнению с 123 I-MIBG еще предстоит определить из-за отсутствия исследований [11], 11 C-mHED успешно визуализирует опухоли симпатического происхождения с высокой чувствительностью и специфичностью [15].

3.

123 I и 131 I-MIBG Радиотераностика
3.1. Механизм поглощения, биораспределение и противопоказания
MIBG является аналогом гуанетидина; благодаря своему сходству с норадреналином он поглощается нейроэндокринными клетками посредством активного механизма (см. рис. 1). Поглощение MIBG в клетку опосредовано активным натрием и энергозависимой транспортной системой амина. Затем он хранится внутри нейросекреторных запасных гранул. Небольшие количества также присутствуют в цитоплазме.Его хранение в нейросекреторных гранулах является основой тераностики 123 / 131 I-MIBG. MIBG не может метаболизироваться в организме человека; следовательно, он выводится почками посредством клубочковой фильтрации: 50% введенной активности выводится с мочой в течение первых 24 часов, а остальная часть выводится примерно через 4 дня. Физиологическое распространение MIBG включает слюнные железы; миокард; толстый кишечник; мочевой пузырь; печень; и, в меньшей степени, слизистая оболочка носа, желчный пузырь, толстая кишка, матка и бурая жировая ткань, особенно в надключичной и подмышечной областях.Слабая визуализация надпочечников может быть оценена через 48–72 ч после инъекции 131 I-MIBG примерно у 15% пациентов и примерно у 75% пациентов после инъекции 123 I-MIBG [17].

Ложноотрицательные результаты в NB в основном связаны с фармакологическими вмешательствами. Известно, что такие препараты, как лабеталол, кокаин, амфетамин, трамадол, антидепрессанты и блокаторы кальциевых каналов, препятствуют поглощению и биораспределению. Галоперидол, флупентиксол и флуфеназин должны быть адекватно прекращены (как минимум за 24 часа) до исследования.Продукты, содержащие катехоламины, ванилин, сыр с плесенью и шоколад, также могут мешать, поэтому их следует избегать перед исследованием. Поглощение бурой жировой тканью, подвижность пациента, некроз, нефункционирующие опухоли и опухоли с мутациями гена SDH-B также могут давать ложноотрицательные результаты. Скелетное поглощение следует считать патологическим.

Как упоминалось ранее, необходимо обеспечить точную блокировку щитовидной железы. Неправильная блокировка щитовидной железы может привести к поглощению MIBG щитовидной железой и ложноположительным результатам [17].Следует прекратить прием таких препаратов, как нейролептики, симпатомиметики и трициклические антидепрессанты, поскольку они могут изменить усвоение MIBG. Чувствительность выше для сканирования 131 I-MIBG, поскольку более длительный период полураспада (8 дней) позволяет получать изображения с задержкой, хотя его более высокий фотопик (364 кэВ) может быть недостаточным для большинства гамма-камер. Его вводят в течение 15–60 минут либо под действием силы тяжести, либо в защищенной инфузии, чтобы избежать гипертензивных побочных эффектов. Мониторинг артериального давления и прием противорвотных препаратов перед терапией, а также надлежащая гидратация рекомендуются для стимулирования почечной экскреции 131 I, что снижает лучевую нагрузку на пациента [12].MIBG помечен несколькими радиоизотопами йода: 123 I, 131 I и 124 I. 123 I-MIBG имеет период полураспада 13 ч и гамма-излучение 159 кэВ, что обеспечивает изображения и более низкое излучение. Получение изображения должно быть выполнено в течение 24 ч после инъекции. ОФЭКТ/КТ также может быть выполнена для более точного и точного диагноза. 131 I-MIBG, используемый в терапии, имеет период полураспада 8 дней, гамма-излучение 364 кэВ и бета-излучение 606 кэВ.Получение изображения должно быть выполнено в течение 24-48 ч после инъекции. Рекомендуется проводить визуализацию в более поздние сроки, чтобы исключить сомнительное поглощение в кишечнике или почках. 124 I-MIBG — это новый индикатор ПЭТ для визуализации нейроэндокринных опухолей (НЭО). Период полувыведения составляет 4,2 дня. Он обеспечивает лучшую оценку объема опухоли и используется для лучшего планирования доз 131I-MIBG для терапии [18]. Абсолютными противопоказаниями для терапии MIBG являются диализ и ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев. Всякий раз, когда присутствует боль в костях, MIBG может использоваться в качестве терапии последней линии.СКФ 17,19].
3.2. Технические аспекты MIBG Radiotheranostics
Из-за многих факторов, таких как различные объемы мишеней, различное поглощение MIBG и отсутствие измерений во время терапии, а также широкий диапазон используемых доз, точную дозиметрию часто бывает трудно установить. Немецкая группа разработала терапевтические дозы облучения всего тела в диапазоне от 1,75 до 2,5 Гр и дозы для опухолей от 5 до 55 Гр после введения 444 МБк/кг [21]. Поскольку 131 I-MIBG выводится с мочой, мочевой пузырь получает высокую дозу облучения, при этом средняя доза катетеров мочевого пузыря составляет 27 Гр или 11 сГр/мКи введенного 131 I-MIBG.Монотерапия обеспечивает ответ у 18–66% пациентов с рецидивом/резистентностью при дозах >0,04 ГБк/кг. При более низких дозах частота объективного ответа составляет 31–35,7%, при этом наблюдается значительное уменьшение боли. Исследование с дозировкой от 0,1 до 0,7 ГБк/кг показало лучшую скорость ответа на более высоком уровне. Введение двух доз не приводит к значительному улучшению показателей ответа [22]. Вводимая доза ограничивается главным образом возможностью облучения красного костного мозга, приводящего к гематологической токсичности. Это можно проверить путем повторного забора крови до и после терапии, но исследования показывают, что для предотвращения облучения персонала дозиметрия всего тела коррелирует с токсичностью красного костного мозга.Рекомендуемой системой измерения является счетчик Гейгера-Мюллера, хотя любая внедренная система должна быть в состоянии определять активность в диапазоне от 10 МБк до 30 ГБк [14]. Визуализирующее исследование перед терапией I-MIBG 131 можно проводить также с помощью ПЭТ/КТ с MIBG, меченным нуклидом излучателя позитронов 124 I ( 124 I-MIBG). 124 ПЭТ I-MIBG, хотя и характеризуется более высоким пространственным разрешением, имеет недостаток связанного с облучением. Эффективная доза при ПЭТ примерно в 10 раз выше, чем при сцинтиграфии (0.25 мЗв/МБк против 0,019 мЗв/МБк), при этом большая часть дозы поглощается слюнными железами, стенкой сердца и печенью [23]. Это может быть уравновешено снижением количества вводимой дозы и увеличением времени сканирования. Используя протокол низкой дозы, эффективная доза 124 I-MIBG может быть снижена до двух раз по сравнению с дозой 123 I-MIBG (1,05 МБк/кг против 5,2 МБк/кг) [24]. Нормальная 131 Биораспределение I-MIBG уже описано. При неправильной блокировке щитовидная железа может быть видна.Надпочечники выявляются нечасто, тогда как мозжечок и базальные ганглии можно увидеть при позднем сканировании при отсутствии заболевания [25]. 131 I-MIBG сканирование проводится через 1 или 2 дня после введения дозы и может быть повторено еще через 72 часа, в то время как 123 I-MIBG сканирование выполняется через 20-24 часа после инъекции. Отсроченные изображения полезны для определения сомнительных результатов при раннем сканировании. 131 I-MIBG-сканирование всего тела выполняется со скоростью 4 см/с для передней и задней статических проекций каждого сегмента тела: головы, шеи, грудной клетки, живота, таза, верхних и нижних конечностей [26] Физиологическое 123 I-MIBG поглощение аналогично его терапевтическому аналогу: в слюнных железах, слизистой оболочке носа, сердце, печени, кишечнике и мочевыводящих путях.Селезенка может иметь умеренное поглощение, в то время как активность легких может присутствовать в случае заболевания дыхательных путей. Неоптимальная блокада щитовидной железы может привести к захвату щитовидной железы. 123 Для сканирования I-MIBG требуется коллиматор с низкой и средней энергией (фотопик 159 кэВ). Коллиматоры низкой энергии могут вызвать шум и размытие изображения из-за фотонов высокой энергии, которые проникают через перегородки, что делает коллиматоры средней энергии лучшим выбором для планарной визуализации и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) [25]. 123 Получение I-MIBG может быть выполнено с использованием статических изображений (> 500 тыс. отсчетов или 10 мин) или изображений всего тела (5 см/мин).Для конечностей может быть достаточно от семидесяти пяти до 100 тысяч просмотров. Точечные виды часто превосходят сканирование всего тела, особенно в областях с небольшим количеством объектов, в отношении контрастности и разрешения. Обследование следует начинать с живота с помощью матрицы 256 × 256 с размером пикселей 2 мм или матрицы 128 × 128 с зумом. Через 24 часа после инъекции моча составляет 50% введенной активности, что свидетельствует о высокой абсорбции в мочевом пузыре и мочевыводящих путях; через 48 ч восстанавливается 70–90% остаточной активности [26].
3.3. Системы оценки Кюри и SIOPEN Сканирование MIBG
можно оценивать с помощью стандартизированных полуколичественных систем оценки для оценки степени заболевания и ответа на химиотерапию. Такие системы оценки могут помочь выявить пациентов с НБ, которые могут быть резистентными к терапии, а также тех, кому могут помочь более агрессивные или альтернативные методы лечения. Эти системы пытаются установить стандартизированную методологию прогноза, диагностики и терапии у пациентов с НБ. Двумя наиболее часто используемыми системами оценки являются методы Кюри и SIOPEN [9].Метод Кюри является текущим стандартом, используемым для оценки лечения после последовательных 123 I-MIBG. Этот алгоритм оценки состоит из деления тела на десять разделов (десятый из которых — мягкие ткани), при этом каждый раздел оценивается по авидности MIBG от 0 до 3. Худший результат наблюдается у пациентов с оценкой > 2 после индукционной химиотерапии, а не у пациентов с ≤2. Нет корреляции между оценкой при постановке диагноза и выживаемостью [27]. По шкале Кюри тело делится на десять сегментов, девять костей и одну мягкую ткань.Каждому костному сегменту присваивается балл, как показано в Таблице 2.

Поражения костей в каждом сегменте оцениваются как 0 при отсутствии MIBG-зависимых поражений, 1 при наличии одного отчетливого MIBG-зависимого поражения, 2 при наличии двух или более отчетливых MIBG-зависимых поражений. и 3, когда поглощение MIBG превышает 50% всего сегмента. Что касается балльной системы поражений мягких тканей, то 1 балл соответствует одному MIBG-зависимому поражению мягких тканей, 2 — двум или более MIBG-зависимым поражениям мягких тканей, а 3 балла присваивается при единичном поражении мягких тканей. поражение занимает более 50% площади.Максимальное суммарное количество баллов — 30.

Метод оценки Европейской сети исследований нейробластомы Международного общества детской онкологии (SIOPEN) делит тело на 12 костных сегментов; каждому сегменту присваивается оценка от 0 до 6: один, два или три для различных MIBG-зависимых поражений; четыре, когда диффузное поглощение MIBG в сегменте составляет менее 50%; 5, когда поглощение MIBG в сегменте составляет от 50% до 95%; и 6, когда имеется 100% диффузное поглощение MIBG по всему сегменту, с максимальным суммарным баллом 72.

3.4. Визуализация MIBG и терапия при НБ: клинические результаты

123/131 Сцинтиграфия I-MIBG является одним из наиболее важных инструментов визуализации для диагностики, стадирования и повторной постановки рефрактерного НБ. Его широкое использование связано с его жадностью к более чем 90% NB. MIBG-сцинтиграфия при НБ имеет чувствительность 85–96% и специфичность 95–99%. Сцинтиграфия MIBG продемонстрировала превосходство по сравнению с ПЭТ/КТ с ФДГ и магнитно-резонансной томографией (МРТ), поскольку на нее не влияют изменения после лечения.Сканирование MIBG имеет чувствительность 94% к костным рецидивам, в то время как FDG имеет чувствительность только 43%.

Во избежание негативных исходов и прогнозов необходимо раннее начало терапии. Исследования у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным НБ с использованием комбинации 131 I-MIBG с миелоаблативными режимами, такими как препараты КГТ, некоторые из которых обладают радиационно-сенсибилизирующими свойствами, или с биологическими агентами, показали частоту ответа 30–40%. Принимая во внимание вышеупомянутую частоту ответа и низкую негематологическую токсичность, несколько клинических испытаний включали терапию 131 I-MIBG в раннее лечение пациентов с НБ высокого риска [28].Сообщалось, что комбинация терапии 131 I-MIBG, химиотерапии, а затем использование аутологичной трансплантации стволовых клеток позволяет избежать развития резистентных опухолевых клонов [9]. Что касается использования 131 I-MIBG в качестве терапии первой линии, de Kraker et al. оценили частоту ответа на лечение 131 I-MIBG в качестве индукционной терапии у 44 пациентов с НБ высокого риска, 41 из которых получил 2 цикла с фиксированными дозами 7,4 и 3,7 ГБк. 131 Индукционная терапия I-MIBG сопровождалась хирургическим вмешательством, когда это было возможно, или химиотерапией и хирургическим вмешательством [29].Авторы обнаружили уровень ответа 66%, при этом 17 пациентам потребовалась дополнительная химиотерапия перед операцией. Другое интересное исследование по использованию 131 I-MIBG в качестве метода предварительной консолидации было проведено Фенгом и его коллегами [30], которые зарегистрировали 24 пациента. пациенты с НБ высокого риска без признаков прогрессирования заболевания после завершения фазы индукции, которым вводили 131 I-MIBG вместе с миелоаблативной химиотерапией перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.Следует отметить, что 3 из 13 пациентов с частичным ответом (PR) до лечения 131 I-MIBG достигли либо полного ответа (CR) (n = 1), либо очень хорошего частичного ответа (VGPR) (n = 2) после трансплантации. ; кроме того, субъекты, показывающие CR или VGPR, продемонстрировали значительное преимущество при анализе 5-летней выживаемости. бусульфан/мелфалан (Bu/Mel) были оценены Weiss и коллегами [31].Среди зарегистрированных пациентов 49 получали терапию 131 I-MIBG после индукционной химиотерапии, а 37 получали комбинацию 131 I-MIBG плюс Bu/Mel. Выполнимость доз 131 I-MIBG и 131 I-MIBG плюс Bu/Mel при уровне дозы 15 мКи/кг составила 96,7% и 81,0% соответственно.

В свете вышеизложенного появляется все больше научных данных, свидетельствующих о том, что 131 I-MIBG можно считать подходящим инструментом для управления NB высокого риска.Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить, какое место этот подход должен занимать по отношению к различным фазам лечения НБ для оптимизации его эффективности.

3.5. Направленная альфа-терапия на основе MIBG
Хотя терапия с помощью 131 I-MIBG продемонстрировала свою эффективность при НБ, только 30–40% пациентов реагируют на нее, и через различные промежутки времени часто возникает рецидив. Это свидетельство побудило исследователей разработать дополнительные радиосоединения на основе MIBG, подходящие для таргетной альфа-терапии (ТАТ).Мета- 211 Ат-астатобензилгуанидин (МАБГ) испускает альфа-частицы для целенаправленного радиотерапевтического применения [32]. Преимущество таргетной альфа-терапии (ТАТ) заключается в нацеливании и испускании терапевтических доз на отдельные раковые клетки при одновременном снижении поглощения нормальными тканями, что приводит к высокой эффективности при низкой токсичности; кроме того, альфа-частицы могут вызывать кластерные повреждения ДНК из-за их высокой плотности ионизации, независимо от состояния оксигенации клеток и фазы цикла [33]. Его чувствительное различение здоровых и пораженных раковых тканей приводит к меньшему количеству токсических побочных эффектов, чем у большинства обычных химиотерапевтических препаратов.

211 Ат-астатобензилгуанидин, являясь излучателем альфа-частиц, имеет как короткую длину пробега, так и более высокую линейную передачу энергии для индуцирования сгруппированных двухцепочечных разрывов, улучшение по сравнению с 131 I-MIBG, который испускает бета-частицы, не может нацеливаться на микроскопические отложения из-за их большой длины пути. 211 Астатин ( 211 Ast) имеет период полураспада 7,2 часа, испускает 1 альфа-частицу за один распад и имеет среднюю энергию 6,8 МэВ на альфа-частицу и диапазон тканей 55–80 микрон.

Исследование, проведенное Медицинским центром Университета Дьюка, продемонстрировало превосходную радиохимическую эффективность МАБГ, продемонстрировав его цитотоксичность по отношению к клеткам нейробластомы человека in vitro и у мышей, несущих ксенотрансплантаты нейробластомы человека [34,35]. Согласно ранее цитированным работам, поглощение МАБГ опухолью, по-видимому, достигало пика примерно через 4 часа и оставалось постоянным в течение 24-часового периода наблюдения; кроме того, поглощение MABG опухолью было значительно выше, чем MIBG (p

Поглощение MABG тканью было в 2-5 раз выше, чем поглощение MIBG в легких, селезенке, желудке и сердце, при этом более высокое нецелевое поглощение наиболее вероятно за счет более высокой липофильности астатинового агента.Однако авторы продемонстрировали, что введение «холодного» (т. е. немеченого) MIBG может увеличить включение MABG в опухоли за счет снижения неспецифического поглощения в нормальных тканях, таких как сердце. Кроме того, использование тетрабеназина, ингибитора везикулярного захвата, может дополнительно снизить поглощение сердцем на 30%, не влияя на включение маркеров опухоли.

В таблице 3 приведены различные радиосоединения на основе MIBG с их физическими и биомедицинскими свойствами. На рис. 2 показан пример сканирования I-MIBG 123 у пациента с NB.

4. Тераностика, нацеленная на рецепторы соматостатина

Один из наиболее важных аспектов NB представлен его происхождением из нервного гребня и его способностью синтезировать несколько нейротрансмиттеров, среди которых есть соматостатин. Соматостатин является эндогенным пептидом, продуцируемым несколькими тканями и клетками организма, особенно в центральной нервной системе и пищеварительном тракте, и выполняет различные функции, главным образом ингибируя секрецию гормонов, активность желудочно-кишечного тракта, а также рост и пролиферацию тканей. 36].Рецепторы соматостатина (ssr), разделенные на пять подгрупп (ssr1-5), принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком, и обнаружены во многих тканях и органах. В частности, субтип 2 (ssr-2) сверхэкспрессируется нейроэндокринными опухолями (НЭО) бронхо-легочного и желудочно-кишечного тракта [37]. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) радиоактивно мечеными аналогами соматостатина успешно внедрена в клиническую практику для лечение НЭО и, после рандомизированного клинического исследования 3 фазы «Netter-1», Lutathera ® (т.e., 177 Lu-DOTATATE), состоящий из 4 циклов по 7400 МБк каждый с рекомендуемым интервалом между каждым введением 8 недель, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечение желудочно-кишечной НЭО у взрослых [38].

Радионуклид 177 Lu обладает некоторыми характеристиками, особенно подходящими для тераностики, поскольку он испускает бета-частицы с Emax = 497 кэВ для терапии и гамма-фотоны (т.е. 208 кэВ и 113 кэВ) для визуализации.Его бета-частицы имеют небольшой радиус действия в веществе (средний диапазон 0,7 мм и максимальный диапазон 2,1 мм в мягких тканях), что подходит для лечения небольших опухолей.

Еще в 1994 г. с помощью авторадиографии и иммуногистохимии (ИГХ) было продемонстрировано, что до 77–89% НБ экспрессируют ssr и что потеря экспрессии ssr во время опухолевой прогрессии представляет собой отрицательный прогностический фактор [39]. Доказательства экспрессии ssr-2 с помощью NB проложили путь к возможным тераностическим применениям. В течение многих лет 111 In-пентетреотид, радиоактивно меченый аналог соматостатина с высоким сродством к ssr-2, широко использовался для диагностики и мониторинга ответа на лечение нейроэндокринных опухолей [40].Совсем недавно три радиосоединения, связывающиеся с ssr с высоким сродством и меченные эмиттером позитронов 68 Ga, уже упомянутые 68 Ga-DOTA-пептиды, были успешно внедрены в клиническую практику для визуализации НЭО с помощью ПЭТ/КТ. технологии. В исследовании, проведенном Gains et al., восемь пациентов с рецидивирующим или резистентным к терапии НБ были подвергнуты ПЭТ/КТ с 68 Ga-DOTATATE для выявления возможных очагов заболевания с положительной экспрессией ssr-2 [41]. ].Среди первоначально зарегистрированных пациентов у всех шести субъектов наблюдались 68 Ga-DOTATATE-активные поражения, и поэтому они были подвергнуты PRRT с двумя или тремя введениями 177 Lu-DOTATATE со средним интервалом 9 недель и средней введенной активностью 68 Lu-DOTATATE. 7,3 ГБк. Их ответы на PRRT в соответствии с радиологическими критериями (например, RECIST) были стабильными у пяти пациентов, в то время как у одного субъекта заболевание прогрессировало. Что касается токсичности, то тромбоцитопения 3-й степени зарегистрирована в трех случаях и 4-й степени — у одного пациента.Эти обнадеживающие результаты показали осуществимость тераностического подхода, сочетающего ПЭТ/КТ с 68 Ga-DOTA-пептидом и PRRT у пациентов с НБ, но они были ограничены небольшой группой субъектов и отсутствием индивидуального дозиметрического подхода. Конг и сотрудники использовали ПЭТ / КТ с 68 Ga-DOTATATE для оценки экспрессии srr-2 у детей, пораженных НБ, и коррелировали результаты ПЭТ / КТ с результатами, полученными с помощью HIC, проведенного на опухоли или костном мозге [42]. Всем восьми субъектам, включенным в исследование, была проведена ПЭТ/КТ для повторной постановки диагноза после терапии (т.е., химиотерапия и 131 I-MIBG терапия) и был положительным у всех пациентов. Следует отметить, что у шести из восьми субъектов степень поглощения индикатора в очагах поражения была выше фоновой активности, измеренной в паренхиме печени, и поэтому дети считались подходящими для PRRT. У оставшихся двух пациентов было зарегистрировано слабое поглощение 68 Ga-DOTATATE в опухолевых участках, и PRRT не была сочтена подходящей. Следует отметить, что результаты ПЭТ/КТ коррелировали с результатами, полученными с помощью HIC.Из шести пациентов, подходящих для PRRT, четверо в конечном итоге были отправлены на лечение: следует отметить, что авторы использовали различные радиофармпрепараты, подходящие для этой цели. Помимо уже упомянутого 177 Lu-DOTATATE, они использовали как 90 Y-DOTATATE, так и 111 In-DOTATATE. Следует отметить, что 90 Y представляет собой радионуклид, широко используемый в клинической практике, характеризующийся максимальной энергией 2,27 МэВ, максимальной дальностью 11 мм и периодом полураспада 64 часа. Поскольку он обычно считается чистым бета-излучателем, его нельзя использовать в качестве аналога изображения.С другой стороны, 111 In-DOTATE влечет за собой испускание Оже-электронов, но этот подход неудовлетворителен, поскольку Оже-электроны должны находиться очень близко к ядру опухолевой клетки, чтобы проявить свою противоопухолевую активность [43]. Следует подчеркнуть, что в отчете группы Kong все пациенты с НБ продемонстрировали объективный ответ после проведения PRRT с этими тремя различными радиофармацевтическими препаратами. Еще одно интересное исследование в этой области было недавно опубликовано Fathpur et al., которые оценили осуществимость PRRT с 177 Lu-DOTATATE у 14 детей с гистологически доказанным и рефрактерным к терапии НБ, некоторые из которых ранее получали химиотерапию [44]. Все субъекты были подвергнуты ПЭТ/КТ с 68 Ga-DOTATATE, которая дала положительный результат в 10 из 14 случаев и выявила в среднем 2 поражения на пациента. Пятерым детям была проведена PRRT в общей сложности 19 циклов PRRT (т. е. среднее количество циклов PRRT 3,8 на пациента) с назначенной активностью 66.4 ГБк за каждый терапевтический сеанс. После PRRT у двух пациентов был полный ответ, за которым через несколько месяцев последовал рецидив, у одного ребенка был частичный ответ, а у двух субъектов заболевание прогрессировало: анализ Каплана-Мейера показал общую выживаемость 14,5 месяцев.

Хотя эти предварительные клинические результаты PRRT с использованием 177 Lu-DOTATATE интересны и обнадеживают, они заслуживают дальнейшего рассмотрения. Во-первых, в большинстве вышеупомянутых цитируемых работ популяции пациентов были сильно гетерогенны как по ранее полученному лечению, так и по отдельным прогностическим факторам (таким как количество метастазов, индекс ДНК, амплификации гена MYCN и др.). Во-вторых, в исследованиях, проводившихся до сих пор, отсутствовала точная предварительная и индивидуализированная дозиметрия, поскольку стандартная активность не может работать должным образом в случае педиатрических пациентов, а токсичность, особенно в отношении критических органов (например, почек), остается серьезной проблемой.

Новый класс лигандов рецепторов соматостатина:
64 Cu/ 67 Cu-SarTATE

Одна из наиболее важных проблем PRRT, особенно в случае педиатрических пациентов, связана с необходимостью получения точной оценки дозы, доставленной в опухоли и в здоровые органы.Короткий период полураспада радионуклида 68 Ga (т. е. 68 минут) затрудняет точное исследование биораспределения и очистки тканей с помощью ПЭТ/КТ перед 177 Lu-DOTATATE PRRT.

Чтобы преодолеть это ограничение, было предпринято несколько попыток разработать аналоги соматостатина, меченные несколькими радиоизотопами нуклида Cu (например, 64 Cu и 67 Cu). 64 Cu на самом деле имеет более длительный период полураспада (т. е. 12,7 ч) и благодаря эмиссии позитронов может использоваться для дозиметрических и биокинетических исследований для выбора и планирования использования PRRT через бета-излучатель компаньон 67 Cu.Было синтезировано несколько аналогов соматостатина, меченных медь-радиоизотопами через лиганды макробициклических гексааминовых клеток, называемых «саркофагами» (sar). Этот новый класс комплексов, а именно 67 / 64 Cu-SarTATE, чрезвычайно перспективен в области НБ-тераностики [45]. Процесс мечения можно проводить при комнатной температуре, и по сравнению с 64 Cu-DOTATATE, 64 Cu-SarTATE продемонстрировал отличное и селективное связывание с опухолями, экспрессирующими ssr-2, через 2 часа после инъекции.Что наиболее важно, в то время как поглощение 64 Cu-DOTATATE в опухолях снижается через 24 часа, включение 64 Cu-SarTATE остается стабильным с более высоким контрастом мишени и фона в более поздние моменты времени. Следует подчеркнуть, что 64 Cu-SarTATE демонстрирует более низкую аккумуляцию в нецелевых органах, таких как почки, печень и легкие, по сравнению с 64 Cu-DOTATATE. Первое применение 64 на людях. Недавно Хикс и его коллеги сообщили о Cu-SarTATE в клиническом испытании, включавшем 10 пациентов и направленном на оценку в качестве первичной конечной точки профиля безопасности радиосоединения и, в качестве вторичной конечной точки, его диагностической эффективности по отношению к 68 Ga. -ДОТАТАЦИЯ [46].Критериями включения были возраст 18 лет и старше, ожидаемая продолжительность жизни не менее 8 недель, подтвержденная биопсией НЭО и по крайней мере 1 участок поражения, экспрессирующий ssr-2, согласно оценке с помощью 68 Ga-DOTATATE PET/ КТ. В дни 1 и 2 протокола исследования ПЭТ/КТ выполняли через 30 минут, 1 час, 4 часа и 24 часа после введения 64 Cu-SarTATE плюс оценку безопасности. Значимых побочных реакций зарегистрировано не было, за исключением легких явлений, связанных с инфузией, у трех субъектов. Следует отметить, что 64 Cu-SarTATE показал интенсивное накопление в опухолевых поражениях в каждый момент времени сбора с сопоставимой или более высокой частотой обнаружения (т.д., количество обнаруженных поражений) в отношении 68 Ga-DOTATATE, особенно в печени. На рисунке 3 показана диагностическая эффективность 64 Cu-SarTATE по сравнению с 68 Ga-DOTATATE у пациентов с метастатическим НЭО. Эти предварительные результаты, хотя и ограничены небольшой группой пациентов и конкретно относятся к взрослой популяции, стимулировали дальнейшие исследования. лучше определить роль 64 Cu-SarTATE в NB, особенно в отношении возможности использования ПЭТ/КТ для персонифицированной предварительной дозиметрии перед PRRT с 67 Cu-SarTATE, благодаря увеличенному периоду полураспада диагностического радиосоединение, позволяющее нам выполнять ПЭТ / КТ в разные моменты времени, таким образом определяя оценку биораспределения и клиренса SarTATE in vivo.Пример ПЭТ/КТ с 64 Cu-SarTATE представлен на рис. 4. Что касается терапевтического аналога, 67 Cu-SarTATE был протестирован на животных моделях с удовлетворительными результатами: Cullinane et al. вводили подкожно ксенотрансплантаты с физиологическим раствором, 177 Lu-LuTATE или 67 CuSarTATE различным группам мышей, несущих AR42J (с высоким уровнем экспрессии ssr2). Мышей еженедельно контролировали на предмет роста опухоли, и для каждой группы рассчитывали процент ингибирования роста опухоли [47].

ПЭТ/КТ была проведена до PRRT посредством инъекции 64 Cu-SarTATE с отличным соотношением опухоль-фон в ssr-2-положительных опухолях через 1 и 4 часа, при этом почки и легкие были другими органами со значительным индикатором накопление помимо опухолей. Впоследствии мышей рандомизировали в вышеупомянутые три группы и получали терапию: как 177 LuTATE, так и 67 Cu-SarTATE были способны с эквивалентной эффективностью определять значительное снижение роста опухоли по сравнению с контрольной группой.Кроме того, фракционированная доставка 67 Cu-SarTATE за два введения была более эффективной в отношении увеличения продолжительности жизни по сравнению с введением однократной дозы.

Другое интересное исследование подтвердило эффективность 67 Cu-SarTATE в лечении минимальной остаточной болезни в доклинической модели метастазов в печень от NB. Одной из наиболее важных проблем в лечении НБ является рецидив после первоначального ответа на химиотерапию. В большинстве случаев рецидив заболевания возникает из-за минимального остаточного поражения после химиотерапии [48].Поэтому Дирлинг и его коллеги исследовали потенциал тераностической пары 64 Cu/ 67 Cu-SarTATE у мышей, несущих ортотопические ксенотрансплантаты опухолей NB (т.е. клетки IMR32). После введения 64 Cu-SarTATE были проведены исследования биораспределения с помощью микроПЭТ и анализа ex vivo. Кроме того, мышей разделили на группы и им вводили 67 Cu-SarTATE или физиологический раствор (контроль) через 2 или 4 недели после имплантации опухоли. Следует отметить, что только лечение, проведенное через 2 недели после инокуляции опухоли, было эффективным для увеличения выживаемости мышей по сравнению с контрольными группами, поэтому можно предположить, что PRRT с 67 Cu-SarTATE может быть ценным инструментом для контроля небольших опухолей.Следует подчеркнуть, что дальнейшая информация о потенциале PRRT через 67 Cu-SarTATE, как ожидается, будет предоставлена ​​по результатам продолжающегося клинического исследования NCT04023331, клинического исследования фазы I/II, направленного на оценку максимальной безопасной дозы 67 Cu-SarTATE в НБ высокого риска. В таблице 4 обобщены основные применения PRRT в NB.

5. Будущие направления

NB представляет собой многогранное заболевание, требующее индивидуального подхода к пациентам. В этом сценарии горячо приветствуются исследования дополнительных биомаркеров, связанных с НБ.В последние годы дисиалоганглиозид (GD2) стал потенциально новой мишенью для применения в радиотераностике. GD2 представляет собой содержащий сиаловую кислоту гликосфинголипид, обнаруженный на нейрональных клетках и сильно сверхэкспрессируемый NB, содержащий липидный домен, встроенный в плазматическую мембрану, и гликановый внеклеточный домен [49]. Внеклеточный домен, обращенный во внеклеточное пространство, особенно подходит для тераностических подходов, поскольку он может легко связываться с лигандами. Динутуксимаб — это моноклональное антитело, направленное против внеклеточного домена GD2, одобренное FDA для терапевтического лечения НБ высокого риска [50].В недавно опубликованной статье Zhang et al. исследовали нацеливание на опухоль и биораспределение меченого 131 I химерного клона антитела к GD2 14/18 ( 131 I-GD2-ch24.18) у пациентов с GD2-положительными опухолями на поздних стадиях [51]. В исследование были включены 20 пациентов, среди которых девять были поражены НБ: всем субъектам внутривенно вводили 131 I-GD2-ch24.18, после чего в разные моменты времени выполняли планарную сцинтиграфию. Кроме того, у четырех участников были взяты образцы крови, и использовалось специальное программное обеспечение для доставки доз к опухолям и органам.Общий показатель нацеливания на опухоль при анализе на одного пациента составил 65%. В частности, что касается NB, шесть из девяти пациентов (66,6%) имели включение 131 I-GD2-ch24.18. Следует подчеркнуть, что кинетическое исследование показало, что приемлемое соотношение опухоль-фон может быть достигнуто на 2-й день после введения, при этом доза на костный мозг была рассчитана на уровне 0,07–0,47 мГр/МБк, а доза на кровь – 1,1–1. 4,7 мГр/МБк. Примечательно, что один из пациентов с НБ, продемонстрировавший особенно интенсивное поглощение метки, был подвергнут радиоиммунотерапии (РИТ) с использованием высокой активности 131 I-GD2-ch24.18, достижение стабильности заболевания при последующем наблюдении.

Вышеупомянутые результаты, хотя и многообещающие, следует интерпретировать с осторожностью, поскольку необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы лучше определить тераностический потенциал подходов, направленных на GD2, особенно в том, что касается профилей токсичности.

6. Выводы

Несмотря на многие достижения в диагностике и терапии, НБ высокого риска остается сложной задачей в детской онкологии. В этом сценарии тераностические подходы, дающие возможность детализировать специфические молекулярные сигнатуры, экспрессируемые NB (такие как переносчик норадреналина для MIBG или рецепторы соматостатина для PRRT), обещают стать мощным инструментом. 123 I/ 131 Тераностика I-MIBG для НБ уникальна, поскольку ее механизм захвата аналогичен механизму норадреналина, и она успешно применяется в клинической практике. Новый радиофармацевтический препарат, 211 At-MABG, альфа-излучатель, аналогичный MIBG, поглощается активным процессом поглощения и проявляет сильный противоопухолевый эффект благодаря высокой линейной передаче энергии. Тем не менее, несмотря на обнадеживающие предварительные результаты, МАБГ все еще далек от перехода от «настольного к прикроватному».Остается определить несколько вопросов, особенно в том, что касается радиационной нагрузки, доставляемой нецелевым органам (например, костному мозгу и почкам).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.