Нервная система новорожденного: Развитие нервной системы

Содержание

особенности роста и развития у детей

От простого к сложному

Нервная система малыша развивается поэтапно, с каждым днём она становится всё более сложной. Примерно на 15-й день после зачатия образуются первые нервные клетки, которые в дальнейшем будут управлять всем организмом. Развитие головного и спинного мозга, а также всей нервной системы ребёнка начинается с формирования нервной трубки. Это полоса нервных клеток, которая неравномерно растёт. В области головы она образует пузырьки, которые затем станут головным мозгом. В остальных частях тела полоса изгибается — это будущие отделы спинного мозга.

На 22-й день после зачатия головной и спинной мозг малыша ещё ничем не защищены3. Кости, образующие череп и позвоночник, появятся позднее. Но так как ребёнок ещё находится в твоей матке и плавает в околоплодных водах, он надёжно оберегается от травм и сотрясений. К концу первого месяца в области головы малыша можно увидеть три мозговых пузыря: передний, средний и задний. На шестой и седьмой неделях передний и задний пузыри раздваиваются и из трёх пузырей получается пять.

В дальнейшем передняя пара развивается в большие полушария головного мозга и промежуточный мозг (таламус и гипоталамус). Средний мозговой пузырь превратится в средний мозг, которому природа «поручила» выполнение большого количества жизненно важных функций: он отвечает за зрение, слух, контроль движений, регуляцию циклов сна и бодрствования, ориентировочные, защитные и оборонительные рефлексы, концентрацию внимания, болевую чувствительность, репродуктивное поведение и температуру тела.

Задний мозговой пузырь станет ромбовидным мозгом, основные функции которого — контроль дыхания и кровообращения, передача информации из спинного мозга в головной, координация движений, регуляция равновесия и мышечного тонуса.

Когда формируется нервная система, внутриутробное развитие становится очень тонким процессом, на который влияют любые негативные изменения. Поэтому так важно, чтобы ты оберегала себя от заболеваний и стресса, регулярно проходила профилактические осмотры и прислушивалась к советам врачей. Посещение акушера-гинеколога и соблюдение его рекомендаций — залог того, что твой малыш будет правильно развиваться и хорошо себя чувствовать с первых дней его внутриутробной жизни4.

Чему учится твой малыш

На шестой и седьмой неделях беременности параллельно с головным и спинным мозгом формируется периферическая нервная система ребёнка: в ней уже можно различить самые крупные черепно-мозговые нервы5. Они нужны, чтобы мозг малыша оперативно собирал и обрабатывал информацию, полученную от всех частей его тела. К этому времени у него начинают развиваться и другие крупные системы органов: бьётся сердце, печень создаёт первые клеточки крови, растут почки. Также у ребёнка растут ручки и ножки, формируются глаза и уши, малыш уже становится похожим на тебя. С каждым днём он всё больше совершенствуется, постоянно учится новому.

Во втором триместре беременности развитие продолжается: малыш уже слышит твой голос и все внешние шумы, активно исследует при помощи рук своё тело и окружающую среду. Он трогает пуповину, сосёт большой палец, у него развиваются необходимые в будущем рефлексы. Он координирует движения конечностей, ежедневно тренируется. Ты уже чувствуешь его ритмичные пинки и толчки изнутри. Также во втором триместре кроха начинает открывать глаза, теперь он может испугаться яркого света и вздрогнуть.

Во втором триместре также начинается процесс миелинизации. Это «защитная изоляция» для каждого нерва, она улучшает его работу, чтобы твой малыш быстро учился новому. К моменту родов процесс миелинизации не завершается полностью, он продолжается и в течение первых лет жизни ребёнка. На пятом месяце беременности большие полушария мозга ещё гладкие, но когда твой кроха появится на свет, на них уже будут извилины и борозды.

Развитие головного мозга: полезные занятия

Учёные считают, что на формирование нервной системы ребёнка положительно влияют прослушивание классической музыки, просмотр произведений искусства, чтение книг, твой ласковый голос. Каждую свободную минутку старайся развивать нервную систему малыша. Как можно больше читай, в том числе и вслух, чтобы тебя было слышно, любуйся прекрасным, наслаждайся приятными мелодиями. Твои положительные эмоции крайне важны для развития мозга и всей нервной системы твоего ребёнка.

После 30-й недели, когда начинается декретный отпуск, можно запланировать программу культурных мероприятий: посещение выставок, музеев или выезды на природу. Однако посоветуйся с врачом и узнай, какие мероприятия стоит исключить из списка. Так, длительное стояние, подъёмы по крутым лестницам или нахождение в шумных помещениях стоит исключить.

от рождения до 1 месяца

Период новорожденности, пожалуй, нельзя сравнить ни с одним другим периодом в жизни человека по степени различных воздействий на организм. Находясь в утробе, ребенок полностью ограничен от зрительных, вкусовых и обонятельных впечатлений, практически не испытывает слуховых и тактильных ощущений, избавлен от необходимости преодолевать силу притяжения Земли и приспосабливаться к изменениям температуры окружающей среды. Все необходимые вещества ребенок получает, не прикладывая к этому никаких собственных усилий – через пуповину. Едва родившись на свет, младенец в буквальном смысле подвергается бомбардировке различными ощущениями и чувствует себя крайне дискомфортно. Ему нужно научиться приспосабливаться к этому миру. Без этого невозможно выжить. Но новорожденный еще совершенно беспомощен, поэтому ему крайне необходим заботящийся о нем взрослый.

Задачи этой стадии развития: выживание организма.

Основная мотивация и то, что заставляет младенца развиваться:

физиологические потребности и, затем, стремление к новым ощущениям.

Ведущая деятельность: выживание. Ребенок адаптируется к условиям окружающей среды. Организм приспосабливается к температурным изменениям, пытается преодолеть силу притяжения Земли, учится переваривать пищу, самостоятельно дышать и тому подобное. Происходит «запуск» всех систем и первичная отладка их деятельности. Это касается и нервной системы. Запуск происходит от внешней стимуляции, рефлекторно. Так, сосательный рефлекс возникает при соприкосновении губ младенца с соском или любым другим объектом. 

Постепенно, на основе безусловных рефлексов, развиваются более сложные формы деятельности.

Развитие психических функций

Восприятие. Ребенок рождается с низкой остротой зрения, ему трудно зафиксировать свой взгляд на объекте, но мозг ребенка уже реагирует на зрительные

, в первую очередь, движущиеся стимулы. Зрительная система младенца способна к различению только крупных объектов и не воспринимает мелкие детали. Движения глаз осуществляются рефлекторно, и никакого процесса рассматривания пока нет. Самым привлекательным зрительным объектом для младенца является человеческое лицо, а из всех возможных лиц – лицо матери (или того человека, который больше всего заботится о малыше).

Уже в период внутриутробного развития отмечается реакция мозга плода на слуховые стимулы, особенно на речь. Новорожденный проявляет интерес к человеческому голосу и, в особенности, к голосу заботящегося о нем взрослого.

Прикосновения играют особую роль в жизни младенца. По-видимому, это один из основных источников информации о мире в данном возрасте. Информация об объекте, полученная таким путем, транслируется в другие системы восприятия и делает мир привычным и знакомым. Хорошие прикосновения к младенцу оказывают на него успокаивающее воздействие, снижают выработку гормонов стресса и, тем самым, способствуют лучшему физическому и познавательному развитию.

Понимание речи. Новорожденный различает звонкие согласные (например, слоги «ба» и «га») и интонационные характеристики обращенной к нему речи.

Собственная речевая активность. Собственные звуки (крик, плач, кряхтение и т.д.) носят еще рефлекторный характер, но к концу периода в структуре комплекса оживления появляется голосовая реакция на появление взрослого.

Эмоциональное развитие. Новорожденный ребенок выказывает беспокойство, недовольство с помощью крика, плача. В возрасте 1 месяца у ребенка начинает формироваться система эмоционального реагирования на появление взрослого. Эта система не может заработать самостоятельно, для этого нужен стимул: контакт «глаза в глаза», улыбка и голосовое обращение взрослого. Все те реакции, которые возникают у ребенка в ответ  (улыбка, звуки, повышение двигательной активности), составляют 

комплекс оживления. Своего завершенного вида комплекс оживления достигает к 3 месяцам. Далее на его основе развиваются коммуникативные способности ребенка. 

Двигательные функции. Преимущественно рефлекторные и генерализованные движения. Сосательный рефлекс, хватательный рефлекс, автоматическая ходьба и т.д. На их основе впоследствии возникают истинные произвольные движения (пищевые, манипулятивные, необходимые для перемещения). Новорожденный вынужден бороться с земным притяжением, поэтому его мышечный тонус в норме слегка повышен (физиологический гипертонус). Ему все время приходится отрывать свои конечности от поверхности, на которой он лежит. Совершая много движений конечностями, он тренирует силу своих мышц и, одновременно, получает много новых ощущений от своих собственных движений. Именно благодаря этим ощущениям, он получает обратную связь, которая потом поможет ему научиться управлять своими движениями.

Внимание и управление поведением. До месячного возраста эти возможности достаточно трудно оценить. Очевидно, у малыша есть ориентировочный рефлекс. Он может поворачивать голову в сторону звука. Громкие звуки или включение света вызывают реакцию пробуждения. Некоторые исследования показывают, что новорожденные дети довольно быстро научаются управлять внешними явлениями, если им доступен инструмент такого управления. Так, например, в экспериментах со специальным прибором в виде соски они научаются с помощью изменения интенсивности сосательных движений регулировать длительность демонстрации на экране человеческих лиц (продлевая демонстрацию лица матери) или продолжительность звучания голоса (также предпочитая слушать голос матери).

Показатели активности. Новорожденный практически все время своей жизни проводит в состоянии сна (около 17-20 часов), просыпаясь фактически только на кормление. 80% всего времени сна занимает так называемый «парадоксальный» или «быстрый» сон.

Основные события в развитии мозга новорожденного

У новорожденного ребенка — менее интенсивно, чем у плода — происходит рождение новых нервных клеток и их перемещение к местам своего назначения в глубинных структурах и коре головного мозга. За счет этого у новорожденных в мозге продолжает увеличиваться объем серого вещества. Наиболее интенсивно увеличиваются затылочная и теменная области коры, принимающие участие в обработке зрительной и тактильной информации. Очень активно формируются контакты между нервными клетками. Это необходимо для формирования сложных мозговых систем, способных к обработке различной информации. Некоторые нервные клетки и их контакты отмирают. Это – нормальный процесс, цель которого – избавиться от дефектных и неиспользуемых нервных элементов.

Длинные окончания нервных клеток (аксоны) активно покрываются специальным веществом – миелином, благодаря которому увеличивается скорость проведения нервного импульса по нерву. Миелин составляет основу белого вещества головного мозга. Первыми миелинизируются сенсорные пути (нервы, идущие от рецепторов глаза, уха, кожи и т.д. к мозгу), потом двигательные нервы. Глубинные структуры миелинизируются раньше, чем кора головного мозга. На уровне глубинных структур происходит первичная обработка всей информации, поступающей к человеку извне и изнутри, регулируются многие движения. Глубинные структуры принимают непосредственное участие в обеспечении мотивации, эмоций, уровня бодрствования и важных видов памяти.

На 2-4 неделе жизни размер мозга младенца составляет 36% от размера мозга взрослого.

Таблица. Основные показатели психомоторного развития в период от рождения до 1 месяца [2].

Возраст

Зрительно-ориентировочные реакции

Слуховые ориентировочные реакции

Эмоции и социальное поведение

Движение руки / Действия с предметами

Движения общие

Речь

10 дней

Удерживает в поле зрения движущийся предмет (ступенчатое слежение)

Вздрагивает и мигает при резком звуке

 

Хватательный рефлекс

 

 

18-20 дней

Удерживает в поле зрения неподвижный предмет (лицо взрослого)

Если плакал, то успокаивается (прекращает плакать) при резком звуке

Возможно появление первых признаков «комплекса оживления» — ответной улыбки, двигательного возбуждения в присутствии взрослого

 

 

 

1 месяц

Сосредоточивает взгляд на неподвижном предмете, на лице говорящего с ним взрослого. Появляется плавное прослеживание движущегося предмета

Прислушивается к звуку, к голосу взрослого

Комплекс оживления в ответ на обращение взрослого

Захватывает одной рукой другую руку.

Производит беспорядочные движения конечностями, приведенными к телу. В вертикальном положении не удерживает голову. Лежа на животе, пытается поднимать и удерживать голову.

 

Издает отдельные звуки в ответ на разговор с ним

Задачи взрослого

Новорожденного еще очень мало чему можно научить. От взрослых полностью зависит запуск систем, связанных с эмоциональной регуляцией поведения. Речевое общение с новорожденным, телесный контакт, взгляд «глаза в глаза» и улыбка — то без чего не «заработают» механизмы привязанности и, соответственно, ребенок не приобретет одного из мощнейших механизмов мотивации поведения, когда человек соглашается на что-то ради ценности отношений. Показано, что заботливое поведение матери по отношению к новорожденному кардинальным образом сказывается на последующем физическом и интеллектуальном развитии ребенка (см. статью «Занятия или объятия»).

Взрослый должен стараться находиться с ребенком в телесном контакте. Даже если мама не кормит новорожденного грудью, кормить из бутылочки нужно, удерживая младенца на руках, прижимая его к себе. Нужно стараться делать младенцу массаж, мягко поглаживая его, избегая резких, неприятных для него прикосновений. Важно говорить с ребенком, петь ему песенки, начиная с первых дней жизни. Важно при общении смотреть ему в глаза, потому что младенцы более внимательны к лицу матери, если ее взор направлен прямо на них. Важно улыбаться младенцу, потому что это «запускает» работу лимбической системы мозга – системы, играющей принципиальную роль во всем последующем эмоциональном и социальном развитии ребенка.

Взрослый может помогать новорожденному, создавая условия для развития у него тех движений, которые должны появиться в этот период: подтягивать его за ручки, когда он лежит на спине, используя его хватательный рефлекс, выкладывать его на животик, чтобы он старался приподнимать голову, помогать ему фиксировать взор на игрушке и следить за ее движением, когда его глаза смогут двигаться содружественно (игрушка должна быть достаточно крупной и яркой), перекладывать его в кроватке так, чтобы он не поворачивался к источнику света только одной стороной. Очень важно не ограничивать ребенка в движениях, если к этому нет специальных медицинских показаний.

Взрослый может ставить новорожденному музыку. Это будет способствовать развитию у него системы слухового восприятия. Ни в коем случае не нужно ограждать ребенка от разных видов информации, когда он бодрствует.

Многих родителей интересует вопрос, нужно ли создавать новорожденному жесткий режим жизни (кормить, класть спать, выгуливать строго по часам). В настоящее время врачи склоняются к тому, что ребенок должен сам устанавливать режим своей жизни. Отчасти это объясняется тем, что навязывая ребенку определенный режим, взрослый перестает быть чувствительным к его потребностям, что дезориентирует малыша и может привести к формированию его личности по тревожному типу (см. статью «Тревожный ребенок»).

Проявления, которые могут свидетельствовать о проблемах в состоянии и развитии центральной нервной системы

  • Отсутствие отчетливых реакций на внешние стимулы (звуки, свет)
  • Несоответствие показателей психомоторного развития срокам – запаздывание или слишком раннее появление
    соответствующих действий и реакций (см. Таблицу)
  • Трудности засыпания
  • Беспокойный, прерывистый сон, увеличенный период бодрствования
  • Частый громкий крик, надрывный плач без видимой причины
  • Срыгивания фонтаном

Что делать взрослому для предупреждения нарушений последующего развития, если есть симптомы неблагополучия?

Обратиться к врачу: неонатологу, педиатру, детскому невропатологу, остеопату.

Полезно сделать следующие исследования: нейросонография (НСГ), эхоэнцефалография (ЭхоЭГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов головы и шеи.

В профилактических целях имеет смысл сделать скрининг новорожденного, который позволяет выявить множество наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, ведущих к отставанию в физическом и психическом развитии. Развитие большинства этих заболеваний можно предотвратить без особых усилий.

Важно не игнорировать рекомендации невропатолога и быть внимательными к таким диагнозам как «перинатальная энцефалопатия (ПЭП)», «синдром мышечной дистонии», «синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости», «постгипоксическое поражение центральной нервной системы». К сожалению, это не пустые слова, которые пишет в карточке врач просто для того, чтобы что-то написать. Это факторы риска развития последующих проблем в поведении и обучении.

 


Литература:

  1. Би Х. Развитие ребенка. СПб.: Питер. 2004. 768 с.

  2. Пантюхина Г.В., Печора К.Л., Фрухт Э.Л. Диагностика нервно-психического развития детей первых трех лет жизни. – М.: Медицина, 1983. – 67 с.

  3. Tau G.Z., Peterson B.S. Normal development of brain circuits // Neuropsychopharmacology reviews (2010) 35, 147-168. Читать статью (на англ.яз.) здесь…

Вегетативная нервная система у новорожденных детей при оперативных вмешательствах | Михельсон

1. Грегори Дж. А.

2. Михельсон В. А.Современные технологии анестезии и интенсивной терапии в детской хирургии. Детская хирургия 1997; 1: 69—7

3. Михельсон В. А., Гребенников В. А.Детская анестезиология и реаниматология. М.: Медицина; 2001.

4. BlackА., McEwan A.Pediatric and Neonatal Anaesthesia. 200

5. Михельсон В. А., Костин Э. Д., Цыпин Л. Е.Анестезия и реанимация новорожденных. М.: Медицина; 1980.

6. Морган Дж. Э., Михаил М. С.Клиническая анестезиология. Кн.3. Москва: Бином; 2004.

7. Котлукова Н. П., Шарыкин А. С., Симонова Л. В. и соавт.Заболевания сердечно-сосудистой системы. В кн.: Неонатология. Национальное руководство. Володин Н. Н. (ред.). М.: ГЭОТАР-Медиа; 200 303—354.

8. Баевский Р. М., Кирилов О. И., Клецкин С. З.Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М.: Наука; 1984. 221.

9. Баевский Р. М., Иванов Г. Г., Гаврилушкин А. П. и соавт.Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем. Вестн. аритмологии 2002; 24: 69—85.

10. Берсенев Е. Ю., Баранов М. В., Валетова В. В., Тимербаев В. Х.Исследование динамики временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма при реконструктивных операциях на сонных артериях. IV Всеросс. симпозиум с между-нар. участием «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение». Ижевск; 19—21 ноября 2008. 36—39.

11. Кондратьева М. В.Вариабельность ритма сердца в раннем неона-тальном периоде у здоровых детей и перенесших гипоксию. IV Все-росс. симпозиум с междунар. участием «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение». Ижевск; 19-21 ноября 2008. 144—145.

12. De Souza Neto E. P., Cerutti C., LoufouaJ. et al.Instant centre frequency at anaesthetic induction — a new way to analyse sympatovagal balance. Fundam. Cin. Pharmacol. 2003; 17 (1): 103—111.

13. Chiu H. W., Wang T. H., Huang L. C. et al.The influence of mean heart rate on measures of heart rate variability as markers of autonomic function: a model study. Med. Eng. Phys. 2003; 25 (6): 475—481.

Как защитить ребенка от неврологических заболеваний

Нервная система человека – это сложный механизм, на работу которого влияют сотни факторов. Особенно воздействию внешней среды поддается развивающийся детский организм. Что такое пластичность мозга, какие химические процессы руководят нашими поступками и как защитить ребенка от неврологических заболеваний, рассказала в интервью Городу+ доктор медицинских наук, заведующая отделением неврологии Детского городского многопрофильного клинического специализированного центра высоких медицинских технологий Людмила Щугарева.

«Современная медицина может достаточно эффективно влиять на факторы регуляции нервной системы. Порой детские неврологи делают практически невозможное и возвращают малышей к нормальной жизни. Кирпичики здоровья человека – нейроны, они выполняют основные функции нервной системы. Пластичность мозга – это способность нейронов выстраивать новые связи внутри нейрональных сетей», – объясняет специалист.

В нервной системе каждого человека находится 90 миллиардов нейронов. У ребенка до пяти лет число нейронов постоянно увеличивается, а состав обновляется. А у взрослого человека количество этих клеток не меняется всю жизнь, если не происходит серьезных потрясений – травм или инфекций. Тогда нейроны берут удар на себя и «расходуются», залечивая организм. Пластичность или гибкость мозга позволяет «кирпичикам» складываться в сложные конструкции – выстраивать между собой нейронные связи. Именно это взаимодействие влияет на все наши чувства, эмоции, привычки, реакции, способности, предрасположенности к талантам и особенности поведения.

Мозг взрослого человека имеет набор уже устоявшихся и прочных нейронных связей. Они работают как большие магистрали, по которым сознание двигается день ото дня до конца жизни. Зато строить новые связи взрослому организму сложнее, он стремится отвечать на привычное воздействие привычными способами. Мозг ребенка значительно гибче – он выстраивает тысячи новых нейронных соединений каждый день. За счет этого он быстро учится и впитывает информацию как губка. Однако сперва эти связи очень слабы, изменчивы и взаимозаменяемы. Поэтому детская нервная система легко поддается воздействиям и находится в зоне риска.

«У ребенка связей на 42% больше, чем у взрослого, зато тонких и нежных. Существует несколько уровней взаимодействия с нейронами: их количество, геном, экспрессия генов, метаболизм, эндокринная система регуляции, белки-переносчики. Основа нейронной сети практически неизменна, она определяет рост, обмен веществ, физическое развитие человека. А вот на все побочные системы регуляции, включая генетическую предрасположенность к заболеваниям, медицина сегодня способна повлиять», – говорит Людмила Щугарева.

На развитие нервной системы ребенка влияют не только объективные условия его жизни, но и его окружение, отношения в семье и со сверстниками, конкретные травмы и доставшиеся от родителей гены, накопление в организме вредных веществ. Основные виды патологий нервной системы у малышей: судорожные состояния, вегето-сосудистая дистония, нарушения мозгового кровообращения, ДЦП, перинатальные поражения ЦНС, гидроцефалия, внутричерепные кисты, краниостеноз, фиксированный спинной мозг, спинномозговые грыжи. Все отклонения от нормы чаще всего проявляются до пяти лет. Обнаружить и исправить их необходимо, пока неправильные нейронные связи не устоялись в нерушимую взрослую систему.

Чтобы защитить своего ребенка от нежелательных проблем, родителям необходимо особенно тщательно следить за его развитием, питанием и режимом дня. Также малыша необходимо оградить от лишних переживаний и семейных ссор. Правильный образ жизни и положительные эмоции с самого рождения не позволяет развиваться генетической предрасположенности к неврологическим расстройствам. Но если любые, даже самые незначительные отклонения в поведении и развитии ребенка все же проявились, долг родителей – вовремя это заметить и незамедлительно отвести его к специалисту.

«Задача адекватной оценки состояния здоровья ребенка стоит перед каждым родителем и перед каждым специалистом. Конечно, в первую очередь, нужны профилактические осмотры у невролога. В нашем центре есть все необходимое для оказания высокотехнологичной медицинской помощи новорожденным и детям с заболеваниями нервной системы», – комментирует врач.

Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий открылся в Петербурге в 2017 году на базе знаменитой на весь мир Детской городской больницы №1. Он включает в себя консультативно-диагностическое отделение, отделение лучевой диагностики и современную лабораторию. Также центр имеет водолечебницу с бассейном, группу лечебной физкультуры и массажа для всех возрастов и отделение физио- и лазеротерапии. Оборудование центра позволяет быстро установить диагноз и предотвратить развитие неврологических заболеваний у детей.

Поделиться в соцсетях

Ученые выяснили, как воспаление влияет на мозг новорожденных

«Сейчас есть много данных о связи негативных событий в детстве с последующей склонностью к употреблению наркотиков или предрасположенностью к таким психоневрологическим заболеваниям, как депрессия и шизофрения, — рассказывает Анна Манолова, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат биологических наук, сотрудник лаборатории функциональной биохимии нервной системы Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (ИВНД) РАН. — Стресс у новорожденных, например, недостаточность родительской заботы, приводит к уменьшению числа тормозных нейронов, что может существенно влиять на поведение в будущем. В нашей работе на животной модели мы исследуем, как влияет воспаление на ранних этапах развития на нейронный состав мозга».

Системное воспаление у новорожденных может возникнуть в результате хирургического вмешательства, загрязненных ран, ошибок при родах или инфекционного заболевания. Клетки организма могут «чувствовать» инородные вещества — вирусные частицы, отдельные части бактериальных клеток и пыль — и в ответ выделять сигнальные молекулы, предупреждающие остальные клетки об опасности. Такие вещества могут проходить через защитные барьеры в мозг и влиять на созревание нейронов.

Для нормальной работы мозга важна не только активация нейронов, но и их торможение. Любое изменение этих двух процессов может привести к дестабилизации. В своей работе ученые из ИВНД РАН исследовали, как после воспалительного заболевания изменяется количество разных типов ГАМКергических — основных тормозных — нейронов гиппокампа. Эта область мозга участвует в механизмах формирования эмоций, перехода кратковременной памяти в долговременную и пространственной памяти. Ученые определяли типы нейронов по содержанию в них специфических белков (маркеров): кальбиндина, кальретинина и парвальбумина. Они связывают лишний кальций внутри клетки, оставшийся после возбуждения тормозного нейрона.

Чтобы вызвать системное воспаление, крысятам на третий и пятый день после рождения делали укол липополисахарида — основного вещества клеточной стенки грамотрицательных бактерий, вызывающего сильный иммунный ответ организма. В эксперименте использовали 23 крысенка из семи пометов, часть которых участвовали в опыте, а другие были отрицательным контролем (получали укол физиологического раствора). На 20 день жизни крыс делали срезы головного мозга и с помощью окрашивания выявляли интересующие нейроны. Для этого препараты на стекле обрабатывали антителами к трем маркерам ГАМКергических нейронов, а затем антителами с флуоресцентными («светящимися») метками к первым антителам. Из-за разных цветов меток три типа нейронов можно было выделить на изображениях среза и определить количество каждого из них в разных областях гиппокампа.

Оказалось, что и у самцов, и у самок наблюдаются аналогичные изменения в составе популяции тормозных нейронов. У крысят, перенесших воспаление, доля нейронов с парвальбумином не меняется ни в одной из областей. Доли двух других типов нейронов достоверно меняются только в зоне СА1 гиппокампа. Эта область мозга отвечает за запоминание эмоционально окрашенных событий. Количество нейронов с кальбиндином увеличивается почти вдвое, тогда как с кальретинином убывает втрое. Разница между этими клетками состоит в том, что первые затормаживают активность возбуждающих нейронов, тогда как вторые тормозят только другие тормозные клетки. Ученые считают, что изменение состава популяции тормозных нейронов приводит к трансформации нейронных сетей гиппокампа и дисбалансу между возбуждающими и тормозными сигналами в центральной нервной системе.

«Стоит отметить, что ранние сроки после рождения крысят соответствуют примерно третьему триместру для человеческого эмбриона, то есть результаты подобных исследований должны распространяться, скорее, на снижение стресса у беременных женщин или на уменьшение использования стероидных препаратов для выхаживания недоношенных младенцев. Грубо транслировать наши данные на человека нельзя, но нужно иметь в виду, что чем меньше стресса на ранних этапах развития, тем меньше вероятность появления психических проблем у взрослых людей, — комментирует Анна Манолова. — В статье представлены данные, полученные на крысах трехнедельного возраста. Если проводить аналогию с человеком, то это около десяти лет. Сейчас мы уже проводим эксперимент, из которого мы надеемся узнать, какие изменения будут наблюдаться у животных старших возрастов: у крысят тоже есть аналог подросткового возраста с его гормональными изменениями, соответствующими половому созреванию. Также мы планируем эксперимент, где будем подвергать стрессу уже взрослых крыс, перенесших системное воспаление в раннем возрасте. Такое двойное воздействие на нервную систему сейчас считается триггером психоневрологических заболеваний».

Невролог для Новорождённых | Обследования Грудничка по Месяцам

Многие исследователи называют период от рождения до 9 месяцев жизни ребенка второй беременностью. Действительно, ребенок полностью зависит от взрослых, а его мозг и вся нервная система продолжают интенсивно развиваться и строить внутренние связи.

Этот процесс важно контролировать, так как от того, что происходит в первые месяцы жизни, во многом зависит будущее ребенка. Многие проблемы школьников и взрослых людей такие как:

  • Мигрени
  • Остеохондроз
  • Сколиоз
  • Трудности в обучении
  • Дефекты речи
  • Плохая память
  • Нарушения внимания
являются результатом того, что в первые месяцы жизни детский врач не обратил внимания на признаки родовой травмы или незрелости нервной системы младенца.

Первый осмотр невролога у новорожденного часто проводится в роддоме. Но осмотр врача позволяет выявить только самые грубые нарушения в работе нервной системы. Неврология у младенцев имеет свои особенности: мозг быстро развивается и меняется. Поэтому диагностика головного мозга младенца должна проводиться несколько раз за первый год жизни.

В первые месяцы жизни ребенка необходимо посетить невролога для новорожденных. Что может проверить невролог при осмотре новорожденного в месяц?

  • Рефлексы
  • Симметричность тела
  • Мышечный тонус
Но без исследований с помощью аппаратуры не всегда можно сделать правильные выводы о том, как функционирует мозг. Поэтому важно провести аппаратное исследование.

Зачем проводить ЭТИ ИССЛЕДОВАНИЯ?

От показателей, которые мы проверяем у младенца, зависят дальнейшие успехи ребенка в обучении. Обидно, когда нарушения в развитии ребенка обнаруживаются в 5-7 лет, хотя можно было провести профилактику еще в младенческом возрасте. Ведь мозг младенца обладает огромным потенциалом.

Исследования необходимо повторять, так как мозг растет и его функционирование изменяется. Если ребенок в родах пострадал от гипоксии, нарушения в работе мозга могут выявиться только в 5 – 6 месяцев.

Все исследования в клинике «Прогноз» безопасны, безболезненны, не требуют применения наркоза. Диагностическая программа для младенцев доступна в г.Санкт-Петербург. Но наши неврологи принимают грудничков в Москве, вы можете пройти аппаратную диагностику в ребенком во время выездных приемов клиники «Прогноз».

Стоимость консультаций и диагностики вы можете уточнить в разделе «цены». В г. Санкт-Петербург действуют особые цены на комплексную программу «Здоровый младенец».

Уникальный диагностический комплекс в клинике «Прогноз»

Клиника «Прогноз» единственная в России и Европе проводит комплекс диагностики для младенцев от 1 месяца, который позволяет прогнозировать особенности развития ребенка и выявлять признаки заболеваний нервной системы, таких как:

  • аутизм
  • ДЦП
  • алалия
Наша диагностика выявляет детей, которые находят в группе риска возникновения нарушений речи, моторных навыков и даже школьных трудностей.

Это возможно благодаря аппаратным (инструментальным) исследованиям. Они позволяют объективно оценить основные показатели работы мозга, от которых зависит психологическое развитие ребенка.

Диагностика, которую провели вовремя, часто помогает предотвратить нарушения развития. Именно родители несут ответственность за будущее своего ребенка.

КАКУЮ ДИАГНОСТИКУ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВАЖНО ПРОВЕСТИ В 3 месяца?

Название диагностики Что мы узнаем?
Полное название: акустические стволовые вызванные потенциалы
Сокращенное название: АСВП

Степень функциональной зрелости ствола головного мозга (продолговатый мозг, мост, средний мозг)

Качество проведения слуховой информации структурами ствола мозга (от кохлеа до таламуса)

Степень миелинизации структур ствола мозга

Прогноз речевого развития ребенка

Причины нарушений сосания, глотания, частых срыгиваний

Причины нарушений в работе кишечника

Причины нарушений сна

Риски возникновения аутизма, алалии

Полное название: нейросонография
Сокращенное название: НСГ, УЗИ мозга

Размеры и целостность структур мозга

Размеры желудочков мозга

Наличие / отсутствие кист, опухолей, гематом

Полное название: ультразвуковая допплерография
Сокращенное название: УЗДГ

Качество кровоснабжения шеи и головы

Достаточно ли хорошо мозг снабжается кислородом?

Хорошо ли происходит отток венозной крови?

Симметрична ли проходимость кровеносных сосудов?

Результаты УЗДГ и НСГ позволяют сделать выводы о внутричерепном давлении

Полное название: цервикальные вестибулярные миогенные вызванные потенциалы
Сокращенное название: цВМВП

Качество вестибуло-шейного рефлекса

Степень функциональной зрелости вестибулярной системы (отолитовые органы, нижняя часть вестибулярного нерва)

Прогноз моторного развития (сопротивление гравитации)

Прогноз развития способности координировать движения тела и конечностей: лево — право, верх — низ

Прогноз развития мышечного тонуса

Прогноз развития способности к ориентировке в пространстве

Риски возникновения нарушений чтения, счета, письма

Полное название: электроэнцефалография
Сокращенное название: ЭЭГ

Отсутствие / наличие эпиактивности или эпилептиформных изменений

Степень функциональной зрелости мозга

КАКУЮ ДИАГНОСТИКУ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВАЖНО ПРОВЕСТИ В 6 МЕСЯЦЕВ?
  • Повторить исследования, которые проводились в 3 месяца

Лечение перинатального поражения центральной нервной системы в Харькове

Перинатальные поражение центральной нервной системы (ППЦНС) — объединяют в себе сразу несколько диагнозов, которые выражаются в нарушениях  функций работы головного и спинного мозга возникающих во время беременности и у новорожденных, что в свою очередь может привести к устойчивым неврологическим заболеваниям в более старшем возрасте (как пример, ДЦП).

Важно знать, что перинатальные поражения ЦНС, в частности головного мозга (в том числе внутричерепные кровоизлияния, тяжелая ишемия мозга) — реальная угроза для жизни и здоровья Вашего ребенка, даже при условии своевременно оказанной высококвалифицированной медицинской помощи. Что же касается средних и легких форм поражения головного мозга, они не представляют угрозу для жизни, но в тоже время могут стать серьезным толчком для нарушения психики ребенка и развития его двигательной активности.

Причины и факторы риска для возникновения ППЦНС?

Перинатальное поражение центральной нервной системы может развиться по достаточно разнообразным причинам, самые известные:

  • хроническая интоксикация матери
  • хронические заболевания матери (сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение, анемия, сердечно-сосудистая патология)
  • заболевания матери, связанные с нарушением обмена веществ (сахарный диабет, фенилкетонурия и т.д)
  • нарушения маточно-плацентарного кровотока, отслойка плаценты и т.д.
  • иммунологическая несовместимость матери и плода (по АВО и резус-фактору)
  • стрессы и психологический дискомфорт беременной женщины
  • инфекционные заболевания во время беременности
  • обвитие пуповины
  • тяжелый токсикоз
  • недоношенность
  • пороки развития плода


Также особое место в развитии ППЦНС занимают родовые травмы и асфиксия плода, которые могут возникнуть при следующих состояниях:

  • стремительные или затяжные роды
  • преждевременные роды
  • клинически узкий таз
  • тазовое предлежание плода
  • слабость родовой деятельности
  • кесарево сечение


Симптомы перинатального поражения центральной нервной системы

ППЦНС отличается весьма многогранными симптомами, среди которых стоит выделить:

  • Мышечную дистонию, которая характеризуется патологическим повышением или же  снижением тонуса мышц. У новорожденных в норме повышенный мышечный тонус мышц сгибателей, который в процессе роста и развития начинает снижается, и переходит к нормальному. Данная трансформация позволяет новорожденному иметь нужный набор защитных рефлексов, в процессе роста сниженный тонус сгибателей даст возможность сформировать правильные движения. В тех случаях, когда тонус мышц своевременно не снизился или же не симметрично меняется, это в большой степени мешает нормальному двигательному развитию ребенка.
  • Синдром нейро-рефлекторной возбудимости – нарушение режима сна и бодрствования, гиперактивная реакция на различные звуки, прикосновения.
  • Угнетение ЦНС, которая может выражаться апатией, вялостью, сонливостью, снижением тонуса и рефлексов.
  • Внутричерепная гипертензия. Данный синдром возникает при повышенном внутричерепном давлении. Наиболее характерны для этого синдрома: повышенная возбудимость, срыгивания, навязчивый крик и симптом Грефе. Внутричерепная гипертензия может привести к развитию гидроцефалии (уменьшении в объеме ткани мозга и замещении ее жидкостью).
  • Судорожный синдром — непроизвольные сокращения мышц всего тела, которые сопровождаются потерей сознания или просто «замирание» на несколько секунд. Опасность судорожного синдрома в том, что при отсутствии лечения в значительной степени нарушает нормальное развитие мозга и его функцию.


Диагностика перинатального поражения центральной нервной системы

Диагноз устанавливается детским врачом-неврологом на основании осмотра, включающий жалобы родителей, анамнестических данных с оценкой имеющихся факторов риска, осмотра ребенка. Большое значение имеет ультразвуковое исследование УЗИ  головного мозга (нейросонография) с оценкой состояния сосудов (допплерография).

Лечение перинатального поражения центральной нервной системы

В лечении ППЦНС уделяют внимание не только на восстановление нарушений функций нервной системы, которые уже существуют, но также и на предупреждение развития новых патологических процессов, которые могут возникнуть у ребенка с ППЦНС.
В медикаментозном лечении могут применяться, например, ноотропы, препараты восстанавливающие трофические процессы в работе головного мозга, такие как: церебролизин, кортексин, пирацетам, пантокальцин, солкосерил, а также другие ноотропные препараты. Для стимуляции общей реактивности, новорожденному ребенку проводят курс лечебного массажа и специальной лечебной гимнастики, а при необходимости и комплекс физиотерапевтических процедур.

Огромная роль в реализации реабилитационных мероприятий и восстановлении нарушенных функций, это своевременное реагирование родителей!

В случае, если родители обнаружили хотя бы малейший признак поражений ЦНС, необходимо сразу же обратиться к детскому неврологу. Не нужно забывать о том, что развитие ребенка процесс индивидуальный, и такие индивидуальные особенности новорожденного в каждом конкретном случае играют не последнюю роль в процессе восстановления функций ЦНС.

Лечение заболеваний центральной нервной системы новорожденных: фармакокинетические и фармакодинамические аспекты с акцентом на противоэпилептические средства

Br J Clin Pharmacol. 2016 янв; 81(1): 62–77.

, 1 , 2 , 3 , 4 , 3 , 2 , 5 и 1

Мария Д. Донован

1 Pharmacodelivery Group, Школа фармацевтики, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

2 Кафедра анатомии и неврологии, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

Джеральдин Б.Boylan

3 Кафедра педиатрии и детского здоровья, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

4 Ирландский центр трансляционных исследований плода и новорожденных, Университетский колледж Корка и Родильный дом Университета Корка, Корк, Ирландия

Deirdre M Murray

3 Кафедра педиатрии и детского здоровья, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

John F. Cryan

2 Кафедра анатомии и неврологии, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

9 Пищевой фармакологический центр, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

Брендан Т.Griffin

1 Pharmacodelivery Group, Школа фармацевтики, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

1 Pharmacodelivery Group, Школа фармацевтики, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

2 Факультет анатомии и неврологии Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

3 Кафедра педиатрии и детского здоровья, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

4 Ирландский центр трансляционных исследований плода и новорожденного, Университетский колледж Корка и Родильный дом Университета Корка, Корк , Ирландия

5 Пищевой фармакологический центр, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия

Автор, ответственный за переписку. * Переписка
Брендан Т. Гриффин, Здание аптеки Кавана, Колледж-роуд, Университетский колледж Корка, Корк, Ирландия.
Тел.: +353 21 490 16577
Факс: +353 21 490 1656
Электронная почта: [email protected],

Поступила в редакцию 6 февраля 2015 г.; Пересмотрено 5 августа 2015 г.; Принято 13 августа 2015 г.

Copyright © Британское фармакологическое общество, 2015 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Основное внимание при лечении заболеваний новорожденных заключается в том, чтобы выбранный препарат, доза и частота дозирования были безопасными, эффективными и подходящими для предполагаемой популяции пациентов.Таким образом, глубокое знание фармакокинетики и фармакодинамики выбранного препарата в популяции пациентов имеет важное значение. В педиатрической и неонатальной популяции медикаментозное лечение часто может осложняться двумя дополнительными проблемами – изначально большей физиологической изменчивостью и отсутствием надежных клинических данных о терапевтическом диапазоне. В педиатрической медицине традиционно чрезмерно полагались на экстраполяцию доз от значений для взрослых с поправкой на массу тела или площадь поверхности тела, но существует множество других источников вариабельности, которые усложняют выбор дозы для новорожденных.Регуляторные органы указывали на отсутствие надежных данных о дозировках лекарств у новорожденных, поскольку только около 50% наиболее часто используемых педиатрических препаратов были исследованы в педиатрической популяции. Кроме того, недостаточно информации о фармакокинетических параметрах, влияющих на концентрацию лекарственного средства в различных тканях организма, и фармакодинамических реакциях на лекарственные средства у новорожденных. Таким образом, в настоящем обзоре мы обращаем внимание на основные фармакокинетические факторы, влияющие на концентрацию несвязанных нейроактивных препаратов в головном мозге.Кроме того, кратко рассмотрены фармакодинамические различия между новорожденными и взрослыми, которые влияют на активность терапевтических средств центрального действия, с особым акцентом на противоэпилептических препаратах.

Ключевые слова: противоэпилептические средства, новорожденные, индивидуализированное компьютерное моделирование, фармакодинамика, фармакокинетика

Лекарственная терапия новорожденных

больные младенцы, получающие нелицензированные (препараты, не имеющие разрешения на продажу) или не зарегистрированные (лекарственные средства, которые используются вне условий их лицензии) препараты 1, 2.Клиницистам трудно выбрать безопасную и эффективную дозу для нелицензированных терапевтических средств и препаратов, не зарегистрированных по показаниям, поскольку дозы этих препаратов часто определяются на основе предыдущего опыта, а не данных клинических испытаний 3, 4. Выбор дозы еще более усложняется. за счет большей степени фармакокинетической и фармакодинамической изменчивости у новорожденных 5. Центральная нервная система (ЦНС) претерпевает значительные изменения по мере взросления новорожденного, кульминацией которых является большая изменчивость в расположении и действии нейроактивных препаратов 6.Однако надежные клинические данные о фармакокинетике и фармакодинамике препаратов центрального действия как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных часто скудны, что представляет собой проблему при лечении заболеваний ЦНС у новорожденных 7. Ключевые цели настоящего обзора — выделить основные фармакокинетические и фармакодинамические соображения при лечении новорожденных нейроактивными препаратами, а также предложить фармакокинетическое/фармакодинамическое (PKPD) моделирование в качестве потенциальной помощи в выборе препарата и дозы препарата для неонатальной популяции.

Препараты центрального действия, применяемые у новорожденных

Наиболее часто назначаемые новорожденным нейроактивные препараты включают противоэпилептические, анальгоседативные и противоинфекционные средства (таблица). Большинству новорожденных в реанимационном отделении, подвергающихся инвазивным процедурам или нуждающихся в искусственной вентиляции легких или терапевтической гипотермии, требуются анальгоседативные средства 8. Недоношенные дети подвергаются повышенному риску инфекции ЦНС, что частично связано со сниженной целостностью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) 9, и новорожденные являются наиболее частой группой пациентов. склонность к судорогам 10.Ясно, что серьезные неонатальные нарушения ЦНС существуют и требуют безопасного и эффективного медикаментозного лечения для уменьшения долгосрочных пагубных последствий.

Таблица 1

Таблица 1

нейроактивных препарата, используемые в новорожденных и общих соображениях

9012 9012 Анальгоседативное средство 9019
препарат класса примеры препарата соображения — неонатальное население ссылки
Алфентанил Отсутствие данных по безопасности и фармакокинетических/фармакодинамических данных 6, 8, 11, 12
Хлоралгидрат
диазепамом
Фентанил
Кетамин
лоразепам Оценка боли у новорожденных является проблематичным
Метадон
мидазолам
Морфин Неопределенный долгосрочных неврологических исходов
Парацетамол
Фенобарбитал Повышенный риск апноэ у новорожденных
пропофола
ремифентанил
суфентанил
тиопентал
Противоинфекционные средства Ацикловир Неполные фармакокинетические данные у новорожденных 13, 14, 15, 16, 17
Амоксициллина
Ампициллин Greater Фармакокинетическая изменчивость у новорожденных
Anidulafungin
Aztreonam
Каспофунгин Увеличения проникновения в спинномозговую жидкость у новорожденных
Цефотаксит
CEFTAZIDIME
Ganciclovir
Metronidazole
Micafungin
Vidarabine
Противоэпилептические средства Карбамазепин Ограниченные фармакокинетические данные 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25
Габапентин
ламотриджин управления Субоптимального припадков
Леветирацетам
Лидокаина
паральдегид озабоченности по поводу долгосрочного повреждения нейронов, особенно фенобарбитал
фенобарбитала
Phenytoin
Topiramate 9017
Vigabatrin Vigabatrin

Как подчеркивается таблицей, существует незначительность педиатрических данных, контролируемых тематикой для лежит в основе выбора дозы для нейроактивных агентов в три основных терапевтических класса ЦНС – анальгоседативные, противоинфекционные и противоэпилептические средства.Часто наблюдается общий недостаток фармакокинетических, фармакодинамических данных и данных о безопасности лекарственных средств у новорожденных 26, возможной причиной чего является общее нежелание проводить педиатрические клинические испытания из-за трудностей с получением этического одобрения для исследований случай-контроль, согласием родителей, набором и стоимость, как с точки зрения времени, так и денег 1. Однако с недавними достижениями в подходах in vitro , in vivo и in silico к разработке лекарств, комбинация этих подходов может быть использована для объединения этих знаний. зазор.

Фармакодинамические аспекты применения нейроактивных препаратов у новорожденных

Фармакодинамика — это изучение взаимодействия препарата с рецептором и соответствующего терапевтического ответа. Важно отметить, что существуют значительные различия между взрослыми, детьми, недоношенными и доношенными новорожденными с точки зрения фармакодинамического ответа на нейроактивные препараты, что может привести к плохо прогнозируемому ответу.

Связанные с ЦНС фармакодинамические различия между взрослыми и новорожденными можно разделить на три категории: структура/связь, возбудимость и активность/чувствительность рецепторов.Мозговая активность становится более организованной по мере взросления ребенка, потому что формируются нейронные связи и нейроны миелинизируются 27, 28. Нейрогенез продолжается во взрослом возрасте в гиппокампе. После рождения происходит быстрое повышение уровня синаптогенеза в коре головного мозга, в то время как метаболизм мозга в покое ниже у младенцев, чем у детей старшего возраста 28. Примером фармакодинамической изменчивости из-за различий в структуре/связях является стероид дексаметазон. Дексаметазон, как известно, не влияет на когнитивные функции взрослых, но при постнатальном введении недоношенным детям было показано увеличение частоты церебрального паралича по сравнению с недоношенными новорожденными, получавшими плацебо, возможно, из-за замедления роста мозга 29.Таким образом, мозг младенцев и взрослых может по-разному реагировать на препараты центрального действия.

Кроме того, незрелый мозг более возбудим, чем развитый мозг. Возбуждающие рецепторы глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) глутамата кратковременно гиперэкспрессируются у новорожденных, при этом экспрессия рецептора NMDA, как известно, достигает пика на 20-й неделе жизни. возраст 30, 31, 32. Кроме того, состав субъединиц рецептора NMDA содержит больше NR2B и меньше NR2A, который является более возбудимой формой рецептора 31.Дальнейшее возбуждение передается незрелому мозгу γ-аминомасляной кислотой (ГАМК). ГАМК деполяризуется в начале жизни и переключается на гиперполяризующее действие по мере взросления младенца. , 33. Это изменение функции ГАМК из-за накопления внутриклеточного хлорида имеет серьезные последствия для противоэпилептических средств, которые действуют за счет усиления ГАМКергической передачи сигналов, включая фенобарбитал и бензодиазепины, поскольку эти противоэпилептические средства потенциально могут ухудшить судороги у новорожденных 33.В отчете описывается ухудшение судорог при доброкачественной семейной неонатальной эпилепсии из-за введения агонистов ГАМК A фенобарбитала и мидазолама, а также резкое улучшение на электроэнцефалографии после прекращения приема этих препаратов 34.

Активность и чувствительность рецепторов различаются между незрелая и зрелая ЦНС. Опиоиды приводят к увеличению частоты апноэ и гипотензии у новорожденных по сравнению со взрослыми вследствие раннего развития рецепторов, главным образом, в респираторных/сердечно-сосудистых областях головного мозга 7, 35.Паттерн созревания как ионотропных, так и метаботропных рецепторов многих нейротрансмиттеров был изучен на животных моделях, что выявило различия между новорожденными и взрослыми животными, которые могут трансформироваться в разные виды 36. Наблюдается повышение уровня рецепторов α/β адренергических рецепторов. , дофаминовые рецепторы D1/D2-типа и мускариновые ацетилхолиновые рецепторы 36. Серотониновые рецепторы присутствуют с 12-го дня эмбриона, достигая взрослых паттернов иннервации к 21-му дню. Кроме того, неонатальные животные обладают изоформой глицинового рецептора, которая исчезает в течение 2 недель 36.Значение этих изменений уровней рецепторов неясно, но предполагается, что большинство из них связано с пластичностью, ростом, синаптогенезом и развитием ЦНС 36. назначенная доза. Фармакодинамические различия, вероятно, будут влиять на клиническую эффективность и профиль побочных эффектов препарата.

Фармакокинетика нейроактивных препаратов у новорожденных

Фармакокинетика обеспечивает количественное описание концентрации препарата в организме с течением времени.Факторы, приводящие к различиям в концентрации лекарственного средства в плазме крови у новорожденных и взрослых, включая более высокий рН желудка, более высокое соотношение воды и жира, более низкое связывание с белками плазмы, более низкий метаболизм и почечную экскрецию, были рассмотрены в другом месте 5, поэтому мы сосредоточимся здесь на параметрах, которые влияют на концентрацию ЦНС.

Фармакокинетика лекарственных средств в ЦНС

Фармакокинетика лекарственных средств в ЦНС определяется как физико-химическими параметрами препарата, так и физиологическими параметрами пациента. Важные физиологические характеристики, влияющие на концентрацию лекарственного средства в головном мозге, включают приток крови к мозгу, связывание с белками плазмы, связывание с тканями головного мозга и активность транспортера/фермента на ГЭБ 37.Характеристики лекарственных средств, влияющие на распределение в головном мозге, включают липофильность, растворимость и молекулярную массу 38. При разработке режима дозирования нейроактивных терапевтических средств важно измерить ряд этих параметров с использованием методик in vitro или in vivo . , или, альтернативно, их можно предсказать in silico по физико-химическим свойствам. Эти параметры могут быть объединены в усовершенствованную вычислительную имитационную модель, которая будет прогнозировать концентрацию лекарственного средства в плазме, головном мозге и других представляющих интерес органах.

Физико-химические характеристики лекарственного средства

Липофильность и растворимость являются связанными физико-химическими параметрами, определяющими транспорт лекарственного средства через мембраны. Лекарство должно быть частично полярным, чтобы раствориться в крови на водной основе и проникнуть через ГЭБ. Показатели, которые указывают на полярность/растворимость в воде (и их идеальные значения для транспорта ГЭБ), включают площадь полярной поверхности (PSA) (60–70 Å 2 ), доноры водородных связей (<3), акцепторы водородных связей (<7 ), мера константы диссоциации кислоты (pKa) (4-10) и логарифм коэффициента распределения (logP) (<5) 38.Четыре основных противоэпилептических средства, используемых для лечения судорог у новорожденных, обладают многими, а иногда и всеми идеальными физико-химическими свойствами для проницаемости ГЭБ, как видно из физико-химических свойств некоторых противоэпилептических средств в конце обзора. Необходимо найти баланс между полярностью и липофильностью, чтобы добиться как растворения, так и транспорта лекарств через мембраны. Липофильность необходима для транспорта лекарств через липидные мембраны, такие как ГЭБ. Было высказано предположение, что для пересечения липофильного ГЭБ требуется logP<5, при оптимальных значениях между 1.5 и 2.7 38.

Молекулярная масса и стереохимия соединений также влияют на транспорт лекарств через мембраны. Молекулярная масса в идеале должна быть <400 дальтон и должна быть <600 дальтон, чтобы иметь возможность трансцеллюлярно пересекать ГЭБ 38. Стереохимия обозначает различные конформации, которые могут принимать молекулы, при этом конформации <5 идеально подходят для транспорта ГЭБ 38.

Физиологические параметры

Физиологические характеристики влияют на концентрацию препарата ЦНС и могут отличаться в разных популяциях.Основные физиологические факторы, определяющие концентрацию лекарственного средства в головном мозге, включают приток крови к мозгу, связывание с белками плазмы, связывание с тканями головного мозга, активность транспортеров и ферментов в ГЭБ.

Известно, что связывание с белками плазмы влияет на концентрацию препарата, проникающего через ГЭБ. Лекарство, которое не связано, свободно распределяется через мембраны 37. Белки плазмы альбумин и α 1 кислый гликопротеин увеличиваются с возрастом 39 лет. к более высоким количествам в мозге в состоянии равновесия.Например, фенитоин на 90 % связывается с альбумином у взрослых, но было показано, что уровень связывания снижается до 60–90 % у новорожденных, что означает, что концентрация свободного фенитоина у новорожденных может быть в три раза выше, чем у новорожденных. взрослые 40.

Мозговой кровоток определяет количество препарата, поступающего в ГЭБ. Распределение лекарственного средства в головном мозге может быть описано либо как ограничение скорости перфузии, либо как ограничение скорости проницаемости 41. Распределение с ограничением скорости перфузии определяется скоростью мозгового кровотока, тогда как распределение с ограничением скорости проницаемости зависит от параметров лекарства — например, полярные соединения. отображать ограниченный транспорт на липофильном BBB 42.У новорожденных в критическом состоянии средний мозговой кровоток составляет 18 мл 100 мл -1 мин -1 , который повышается до 65 мл 100 мл -1 мин -1 у детей и до 50 мл 100 мл — 1 мин -1 у взрослых 43, 44. Было показано, что концентрация леветирацетама во внеклеточной жидкости увеличивается дозозависимым образом, и, таким образом, его распространение в головном мозге ограничивается только скоростью перфузии 45. Лидокаин также известно, что они быстро распределяются по органам с высокой перфузией, таким как мозг 46.И наоборот, уровни фенитоина не увеличиваются в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в соответствии с уровнями в сыворотке, и, таким образом, его можно рассматривать как препарат с ограничением скорости перфузии 47. Разница в мозговом кровотоке в зависимости от возраста влияет на препараты с ограниченной скоростью перфузии, а не на препараты с ограничением проницаемости. препараты с ограниченной скоростью перфузии, поэтому мозг взрослого человека подвергается воздействию большего количества препаратов с ограниченной скоростью перфузии.

Связывание с тканью головного мозга относится к неспецифическому связыванию лекарств с липофильной тканью головного мозга. Это уменьшает количество несвязанного препарата в головном мозге, который может действовать на предполагаемый рецептор.Клиренс из головного мозга также может быть затронут, потому что свободное лекарство уравновешивается через ГЭБ, поэтому сильно связанное лекарство выводится из мозга медленнее 48. Поскольку связывание ткани головного мозга основано на липофильности, состав воды/жира тела, вероятно, играет важную роль. роль в возрастных различиях 49. Новорожденные имеют более низкий процент жира в организме и более высокий процент воды в организме, что обуславливает меньшее неспецифическое связывание нейроактивных препаратов в головном мозге 5.

Сообщалось, что ГЭБ хорошо сформирован и функционирует при рождении 50.Действительно, у грызунов было показано, что ГЭБ начинает формироваться в утробе матери , а характерные плотные соединения присутствуют до рождения 50. Было показано, что микроорганизмы, которые колонизируют кишечник, известные под общим названием микробиота, влияют на проницаемость ГЭБ. у мышей, и что отсутствие микробиоты вызывает снижение экспрессии белков плотных контактов; таким образом, здоровая микробиота необходима для функционального ГЭБ 51. Кроме того, информация о вскрытиях плодов человека указывает на то, что ГЭБ присутствует и функционирует с 3 месяцев беременности 50.С точки зрения функциональных показаний проницаемости ГЭБ, прохождение маннита через ГЭБ крысы при рождении и у взрослых сопоставимо. Кроме того, прохождение некоторых высоколипофильных препаратов, таких как кофеин, через ГЭБ не различается в разных возрастных группах 52. Однако было отмечено, что некоторые препараты, такие как фенобарбитал и фенитоин, проникают через ГЭБ новорожденных крыс и кроликов в большей степени. чем у взрослых, что может быть связано с большей проницаемостью самого ГЭБ или уменьшением притока крови к мозгу у новорожденных 52.Было установлено, что снижение церебрального кровотока приводит к повышению уровня этих противоэпилептических препаратов в головном мозге, поскольку увеличение времени, проведенного в ГЭБ, достаточно для большей диссоциации лекарство-белок 52. Кроме того, новорожденные проявляют повышенную чувствительность к μ — агонист опиоидных рецепторов морфин, потенциально из-за повышенной проницаемости ГЭБ 53. Также было высказано предположение, что другой причиной более высоких соотношений мозг/плазма некоторых препаратов у новорожденных являются незрелые пути клиренса; с возрастом увеличивается уровень секреции ЦСЖ и открываются желудочковые пространства, что увеличивает отток из головного мозга 54.

Наличие транспортеров и ферментов в ГЭБ может меняться с возрастом. Транспортеры сгруппированы в три класса: переносчики, опосредованные переносчиками, активные транспортеры оттока и транспортеры, опосредованные рецепторами 55 . Что касается возрастных различий в этих транспортерах, в обсуждении доминирует переносчик оттока P-гликопротеин. P-гликопротеин не идентифицируется у крыс до 7-го постнатального дня (P), достигая взрослых уровней к P28 50, 56. Таким образом, отсутствие этого переносчика в ГЭБ в раннем возрасте может привести к более высоким уровням P-гликопротеин-чувствительного наркотики достигают головного мозга.Это может повлиять на фенобарбитал, фенитоин и леветирацетам, все из которых были идентифицированы как субстраты с умеренным или высоким сродством к P-гликопротеину 57. Аналогичным образом было показано, что экспрессия переносчика глюкозы типа 1 (GLUT1) увеличивается с рождения и далее 56. С точки зрения транспортера ГЭБ имеет фенотип взрослого по Р30 56. Известно, что ГЭБ может повреждаться состоянием, являющимся основной причиной судорог у доношенных новорожденных, гипоксически-ишемической энцефалопатией. В частности, белки плотных контактов, которые формируют плотный барьер, разрушаются при этом повреждении, что приводит к образованию более проницаемого или «дырявого» барьера 58.Кроме того, определенные рецепторы активируются после гипоксически-ишемического повреждения, одним из подходящих примеров является NKCC1, мишень потенциального дополнительного лечения неонатальных судорог, буметанид 59. Ферменты также играют роль в ГЭБ, включая γ-глутамилтранспептидазу, щелочную фосфатазу и бутирилхолинэстераза, локализованная в капиллярах головного мозга in vivo 60. Насколько нам известно, возрастные различия в уровнях и активности этих ферментов не установлены.

Таким образом, влияние возраста и созревания на прохождение лекарств через ГЭБ является сложным. Различная физиология новорожденных и взрослых обычно приводит к тому, что у новорожденных большее количество лекарств проникает через ГЭБ. Тем не менее, снижение мозгового кровотока может также влиять на проницаемость лекарственных средств противоположным образом для высоколипофильных лекарственных средств с ограниченной перфузией. Также важно иметь в виду, что другие факторы, такие как гипотермия — нейропротекторная стратегия при гипоксически-ишемической энцефалопатии — могут изменить фармакокинетику противоэпилептических препаратов.Известно, что гипотермия может влиять на метаболизм и клиренс лекарственных средств 61, 62, 63. Таким образом, общий эффект незрелой фармакокинетики неясен, и его необходимо оценивать индивидуально для каждого потенциального лекарственного средства (см. Таблицу).

Таблица 2

Таблица 2

Эффект физиологических характеристик на концентрацию лекарств в мозге

Технический физиологический фактор Эффект на концентрацию мозга
Снижение плазменного белка Связывание ↑ препарат ↑ Концентрация
Уменьшение церебрального кровотока Neonates Neonates ↑ Плазменные белковые препараты ↓ Перфонзия — ограниченные препараты
Снижение EFFLUX Transporters Neonates ↑ EFFLUX Транспортные подложки
Снижение неспецифического привязки к мозгу ткани Новорожденные ↑Концентрация несвязанного лекарственного средства

Клинические примеры значения неонатальной фармакокинетики и фармакодинамики

Макодинамика нейроактивного препарата известна у конкретной популяции пациентов, проходящих лечение.В противном случае во время лечения могут возникнуть неожиданные трудности. Например, буметанид, блокатор NKCC1, показал себя многообещающим в качестве дополнительной терапии к фенобарбиталу при судорогах у новорожденных в доклинических исследованиях in vitro и in vivo 33, 64, 65, 66, 67. Таким образом, буметанид был протестирован у новорожденных с судорогами. вторичной по отношению к гипоксически-ишемической энцефалопатии, наиболее частой причине неонатальных судорог 68. Однако буметанид может иметь плохой фармакокинетический профиль как нейроактивный препарат у новорожденных, проблема, которая была выявлена ​​как у взрослых, так и у новорожденных грызунов, с судорогами и без них, после начала клинических испытаний 67, 69, 70.Исследование по определению дозы у новорожденных было остановлено преждевременно из-за разочаровывающих показателей эффективности, потенциально вызванных субтерапевтическими концентрациями буметанида, достигающими ЦНС 68. тестировали на модели гипоксии-ишемии, основной причины неонатальных судорог 33, 65, 70, 71. С фармакодинамической точки зрения важно, чтобы доклинические исследования были как можно более поступательными из-за модельно-специфических изменений рецепторов, которые могут происходить 59.Этот пример подчеркивает важность учета неонатальной фармакокинетики и фармакодинамики при выборе препарата и дозы препарата для новорожденных.

Кроме того, различная фармакокинетика препаратов у взрослых и . новорожденных приводит к вариабельности терапевтического диапазона, а также дозы, необходимой для достижения желаемого диапазона. Например, терапевтический диапазон фенитоина у новорожденных ниже, чем у взрослых, что можно объяснить большей свободной долей фенитоина у новорожденных из-за снижения связывания альбумина в плазме (таблица).

Таблица 3

Таблица 3

Терапевтический ассортимент фенитоина в новорожденных и взрослых

население пациента Целевая плазменная площадь CONC (мкг мл -1 ) V D (L KG -1 ) T 1/2 (H) CL (ML MIN -1 KG -1 ) F U (%) U (%) Дозовый день -1 Список литературы
Новорожденные Всего: 6–15 0.54–1,06 9,1–32,3 0,196 60–90 D L : 20 мг кг –1 72, 73, 74, 75, 76
Unbound: 2.5-3 D м : 5 мг кг -1 день -1 -1
Взрослый 10-20 0.52-1.19 22 (7-42) 0.33 ± 0.14 9 L : 20 мг кг -1
Неудачное: 1-2 D м : 3-4 мг кг –1 день –1

Методы прогнозирования концентраций лекарств в головном мозге

Сочетание клинических исследований по определению дозы и рандомизированных контролируемых клинических испытаний является золотым стандартом в плане определения безопасной, эффективной режим дозирования; однако такие испытания у новорожденных окружают многие ограничения, что часто делает их непрактичными 1.Разработка режимов дозирования для новорожденных требует измерения важных физиологических и физико-химических характеристик с использованием доклинических методов in vitro или in vivo , а также оценки параметров in silico по физико-химическим данным. Таким образом, уместно определить подходы, используемые для оценки концентрации наркотиков в головном мозге.

На рисунке показаны основные использованные методы in vitro , in vivo и in silico и связанные с ними ограничения. In vitro методы, имитирующие ГЭБ, включают монослои эндотелиальных клеток капилляров головного мозга, культивированные с/без глии/астроцитов/перицитов, липидов свиньи, а также монослои из не-ГЭБ клеточных линий 42, 77. Проницаемость лекарственного средства через мембрану может быть измерена в наличие и отсутствие ингибиторов транспортеров оттока и притока. Их можно сравнить с моделями in vivo, такими как гомогенаты мозга животных дикого типа и животных с нокаутом транспортера оттока/притока, образцы микродиализа/СМЖ или in situ перфузированного мозга 42. In silico оценки концентрации лекарственного средства рассчитываются с использованием параметров, оцененных по моделям in vitro , и масштабируются до ситуации in vivo с использованием физиологических коэффициентов масштабирования, т. е. экстраполяции in vitro–in vivo (IVIVE) 42. также возможно предсказать концентрацию лекарственного средства в мозге in silico на основе входных параметров модели, таких как физико-химические данные лекарственного средства.

Методы прогнозирования концентрации наркотиков в головном мозге и связанных с ними ограничений (адаптировано из Ball et al .42, Саммерфилд и Донг 78 и Пелконен и др. . 79). ГЭБ, гематоэнцефалический барьер

Хотя методы in vitro дают быстрые и относительно недорогие результаты, результаты не являются репрезентативными для всего организма, что требует использования моделей in vivo для оценки концентраций лекарств в головном мозге. Однако многие биологические процессы различаются между моделями животных и пациентами-людьми. Следовательно, экстраполяция доклинических моделей на клинические исследования затруднена.

Для еще более точного преодоления разрыва в знаниях между лабораторией и пациентом результаты in vitro и in vivo могут быть интегрированы in silico с использованием моделей PKPD. Хотя концепция моделирования PKPD использовалась в течение некоторого времени, в последнее время вычислительные модели добились значительных успехов в своей степени сложности и в настоящее время более широко используются в клинических исследованиях для прогнозирования концентраций in vivo 80, 81.Важно отметить, что комбинация методов in vitro , in vivo и in silico будет использоваться для удовлетворительного прогнозирования концентраций в головном мозге.

Роль

in silico Моделирование PKPD для улучшения прогнозирования дозы у новорожденных

Моделирование PKPD связывает временной ход и концентрацию лекарства в организме с эффектами препарата in vivo в месте его действия 82. Моделирование PKPD была использована для точного прогнозирования концентрации в плазме для многих лекарств, но с возрастающей сложностью вычислительных моделей PKPD, а также наличием ценных входных данных из экспериментов in vitro и in vivo , такие модели продемонстрировали способность прогнозировать концентрации в ЦНС нейроактивные препараты достоверно 81, 83, 84, 85.

Традиционные методы прогнозирования доз у детей и новорожденных грубо основывались на масштабировании дозы для взрослых по размеру с использованием аллометрических методов 86. До 2006 г. Британский национальный формуляр для детей рекомендовал рассчитывать режимы дозирования у детей на основе доз для взрослых с учетом возраста , вес тела (BW) или площадь поверхности тела (BSA) как скаляры 87. Однако исследование, сравнивающее три наиболее распространенных скаляра – BW, BSA и BW 0,75 , степень BW 0,75 – показало, что прогнозы, основанные на них для 30 препаратов было больше, чем 2.в 5 раз выше рекомендуемой дозы 88. Это подчеркивает нелинейный характер созревания, тем самым подчеркивая, что фиксированное аллометрическое масштабирование, основанное на вышеупомянутых скалярах, не является идеальным методом для разработки режима дозирования лекарств у новорожденных, что требует более глубоких знаний. физиологии реципиентов, физико-химических свойств лекарств и, что наиболее важно, взаимосвязи между физиологией пациента и свойствами лекарств 86.

Индустрия разработки клинических дети 86.Данные PKPD могут использоваться либо вместо клинических исследований, либо в качестве руководства по дозировке, для выбора наиболее информативного времени забора крови и для максимизации терапевтического эффекта 86, 89, 90. Другие приложения включают скрининг соединений на потенциал проницаемости ГЭБ и межвидовые/ внутривидовая трансляция данных проникновения ГЭБ 42, 90. Двумя наиболее широко используемыми подходами к моделированию PKPD профилей плазмы / ЦНС в педиатрической популяции являются популяционное фармакокинетическое (POP-PK) моделирование и физиологическое фармакокинетическое моделирование (PBPK) 91.

Моделирование PBPK

Моделирование PBPK было определено как математическая модель, которая оценивает временную динамику, а также воздействие и реакцию на препарат в исследуемой популяции 92 (рисунок  ). Модели PBPK можно сгруппировать в три основные категории в зависимости от метода, используемого для получения параметров модели: компартментальные фармакокинетические модели, эмпирические модели PBPK и модели PBPK на основе IVIVE 42. Компартментальные и эмпирические модели следуют подходу «сверху вниз», при котором лекарство специфические параметры подгоняются к данным in vivo , в то время как модель на основе IVIVE представляет собой подход «снизу вверх», в соответствии с которым in vivo параметров лекарств оцениваются на основе значений in vitro с использованием физиологических скалярных величин или прогнозируются in silico по физико-химическим свойствам 42.Модели PBPK имеют три основных входных данных: физико-химические параметры лекарств, системные (физиологические) данные и параметры дизайна исследования 86. С использованием этих входных данных были смоделированы профили концентрации в плазме для различных лекарств в виртуальной педиатрической популяции, многие из которых в разумных пределах согласуются с наблюдаемыми. данные 86, 89, 93. Моделирование концентраций в мозге является более сложной задачей, поскольку некоторые параметры все еще неизвестны для людей и, следовательно, должны быть дополнены данными о животных, которые могут быть неточными для человеческой популяции 81.Профили плазмы и мозга были смоделированы у крыс для морфина и оксикодона и сопоставлены с доступными данными крысиной плазмы и микродиализа. , Тем не менее, модели PBPK являются бесценным инструментом, поскольку они обеспечивают количественные прогнозы концентраций лекарственного средства в компартментах, которые не могут быть измерены у людей, таких как ЦНС 83.

Блок-схема физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования.

Моделирование POP-PK

Моделирование POP-PK было определено как «изучение источников и коррелятов изменчивости» среди людей, принимающих наркотики 94. Основной целью является выявление любых параметров, которые вызывают клинически значимые изменения в концентрация в месте действия 94. Моделирование POP-PK можно использовать для изучения фармакокинетики лекарственного средства в конкретной популяции, даже когда доступно лишь небольшое количество образцов (рисунок) 91. Затем эту информацию можно экстраполировать на другие популяции используют скаляры для учета различной абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (ADME), но многие скаляры имеют ограниченную физиологическую значимость 95.

Блок-схема популяционного фармакокинетического моделирования. AUC, площадь под кривой; BSA, площадь поверхности тела; BW 0,75 , степень массы тела 0,75; Cl, клиренс; V d , объем распределения

Успешные подходы к моделированию для разработки режимов дозирования в педиатрической популяции могут потребовать сочетания PBPK и моделирования POP-PK 90, 92. PBPK может быть полезен при разработке исследований POP-PK, тогда как важные клинические данные, полученные в результате исследований POP-PK, могут быть интегрированы с файлами, созданными из виртуальной популяции в PBPK 92.

Модели PKPD для информирования о дозировании противоэпилептических препаратов у новорожденных

Противоэпилептические препараты являются основными нейроактивными препаратами, используемыми при неонатальных судорогах, неонатальном расстройстве ЦНС, которое поражает 3/1000 новорожденных, приводя к 7–16,5% смертности 96. Противоэпилептические препараты были выбраны, чтобы подчеркнуть недостаток нашего понимания фармакокинетики и фармакодинамики, а также тот вклад, который может внести моделирование PKPD в разработку рационального режима дозирования при заболевании, которое может вызвать заболеваемость и смертность до 50% пораженных новорожденных 96.Фармакокинетические данные и физиологические/анатомические параметры, влияющие на фармакокинетику у новорожденных, были определены для четырех противоэпилептических средств (таблица). Коварианты, оказывающие значительное влияние на фармакокинетику у новорожденных, включают гестационный возраст и наличие терапевтической гипотермии 21, 62, 97, 98.

наркотики физико-химические свойства, которые влияют на проницаемость BBB фармакокинетические параметры фармакодинамические соображения Преимущества Недостатки Другие соображения ссылки ЛВТ logP: −0.6; t 1/2 : 7 ± 1 ч Синаптический везикул-мишень 2А леветирацетама присутствует в мозге новорожденного почти на том же уровне, что и у взрослых 96 Доступен в форме препарата для внутривенного введения. Как пероральные, так и внутривенные препараты имеют одинаковую (100%) биодоступность у взрослых V d предполагает распределение в воде организма; новорожденным могут потребоваться большие дозы из-за большего содержания воды в организме. Однако более низкий клиренс может противодействовать этому Ограниченные фармакокинетические данные 18, 22, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105 pKa: −1, 16.09; PPB: <10% ПСК (Å 2 ) 63,4; V d : 0,5–0,7 л кг –1 Донор Н-связи: 1; H-BONG ACPECTOR: 2. CL: 0,96 мл -1 кг -1 CL R : 95% : 95% Исследования поп-ПК показывают, что постнатальный возраст значительная ковариация клиренса Предостережение относительно эффективности при острых судорогах (основная причина неонатальных судорог).Ранее не был успешным в моделях острых припадков на животных Очень мало соответствующих лекарственных взаимодействий Сообщалось о поведенческих побочных эффектах, включая раздражительность и сонливость, но, как правило, они хорошо переносятся. Повышенный риск когнитивных и двигательных нарушений при увеличении дозы леветирацетама, но менее вредный для развития нервной системы, чем фенобарбитал. Все данные по безопасности основаны на более ограниченном использовании по сравнению с более ранними препаратами Простота применения Предпочтительный препарат второй линии после фенобарбитала в опубликованном алгоритме лечения. Незначительные побочные эффекты Разрешен к использованию с 1-месячного возраста. ЛИДО logP: 2,44; t 1/2 : 5,3 ± 0,1 ч PPB: 65% Сообщается, что он полезен в качестве агента второго или третьего ряда. Не рекомендуется в качестве терапевтического средства первой линии из-за кардиотоксичности из-за эффекта блокирования натриевых каналов. Доступен в форме препарата для внутривенного введения (не лицензирован для лечения эпилепсии) Эпилепсия является нелицензированным показанием Ограниченные фармакокинетические данные 18, 19, 21, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 рКа: 7.75, 13,78; PPB: <10% ПСА (Å 2 ): 32,34; V d : 3–3,2 л кг –1 Донор Н-связи: 1; H-BONG ACCEPOR: 2. CL: 13.4 (диапазон: 7.7-28) ML MIN -1 кг -1 CL R : <10% CL H : 80% Исследования POP-PK показывают, что вес, размер тела и созревание оказывают значительное влияние на V d и Cl 92% судорог, резистентных к фенобарбиталу/фенитоину 65% PPB Кардиотоксичность при уровнях >9 мг л –1 . Метаболизируется в печени на 80%. Следует использовать с осторожностью у новорожденных, которые уже получали фенитоин из-за повышенного риска угнетения сердечной деятельности Метаболиты глицинексилидид и моноэтилглицинексилидид могут усиливать судороги ПГБ logP: 1,47; t 1/2 : 75–120 ч Потенцирование ГАМКергической передачи сигналов фенобарбиталом может парадоксальным образом усиливать возбуждение из-за внутриклеточного накопления хлоридов через NKCC1 120 ч Электроклиническая диссоциация – клинические признаки судорог контролируются, в то время как судорожная активность все еще продолжается в 50–60% случаев 18, 24, 62, 64, 97, 101, 108, 111, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122 рКа: 8.14; PPB: 45–60% ПСК (Å 2 ): 75,27; V d : 0,71 ± 0,21 л кг –1 Донор Н-связи: 2; H-BONG ACPECTOR: 3. CL: 0,072 ± 0,018 мл мин -1 кг -1 CL R = 30% R = 30% Исследования POP-PK показали, что постнатальный возраст влияет на Cl, V d и биодоступность, тогда как масса тела также влияет на Cl и V d . Наиболее экономически эффективное лечение противоэпилептическими препаратами 45–60% PPB – может привести к вариабельным свободным уровням Субоптимальная эффективность ( ~ 50%) показали, что абсолютная биодоступность фенобарбитала, вводимого перорально новорожденным, составляет 48,9% из-за более высокого рН желудка по сравнению со взрослыми, что снижает всасывание слабокислотного фенобарбитала. Таким образом, дозировка должна быть изменена при переходе от внутривенного к пероральному способу введения Большой клинический опыт применения Большинство метаболизируется в печени Вопросы безопасности — возможное неблагоприятное воздействие на развивающиеся нейроны.Повышенный риск когнитивных и моторных нарушений, а также церебрального паралича по сравнению с детьми, получавшими лечение LVT. Индукция печеночной энзимы → Средстворетирование наркотиков также, побочный профиль нежелательно (например, седация, депрессия CNS)

4 Внутривенная инъекция щелоча вызывать реакции в месте инъекции после экстравазации ПХТ логП: 2.47; t 1/2 : 22 ч (7–42) Столь же эффективен, как и фенобарбитал, для подавления судорог, но низкая эффективность Доступен в виде внутривенной формы (показано, что абсорбция фенитоина при пероральном приеме варьирует у новорожденных) 90 % PPB Субоптимальный контроль судорог (~50%) 18, 21, 40, 74, 103, 108, 111, 123, 124 рКа: -9, 9,47; PPB: 60–90% PSA: (Å 2 ): 58.2; V d : 0,52–1,19 л кг –1 Донор Н-связи: 2; Акцептор Н-связи: 2. Cl: 0,33 ± 0,14 мл мин. Нелинейная кинетика из-за насыщения метаболизма Осторожность при одновременном назначении с другими кардиодепрессантами, такими как лидокаин, или с такими видами лечения, как гипотермия Большой клинический опыт применения элиминация и PPB – большая межпациентная вариабельность Проблемы безопасности – возможное неблагоприятное воздействие на развивающиеся нейроны Исследования POP-PK показывают, что постнатальный возраст является значимой ковариантной для клиренса Кинетика также серьезные побочные эффекты хорошо описаны -Собразные аритмии и гипотензия индукция печеночной индукции → наркомании Внутривенные инъекции — это щелочный причина реакции в месте инъекции после экстравазации

Фармакокинетическое моделирование может оказаться незаменимым при определении некоторых ключевых ADME-параметров лекарственных средств и при экстраполяции фармакокинетических данных из разреженных образцов 79.Например, постнатальный возраст определяет уровень клиренса леветирацетама из-за сниженной функции почек и, возможно, более низкой активности эстеразы плазмы у новорожденных 98, 99. неделя жизни 98. Кроме того, популяционное моделирование PBPK показывает, что новорожденным требуется гораздо более низкая доза лоразепама (10% от дозы для взрослых), чем месячным детям (25% от дозы для взрослых) и взрослым для противоэпилептического действия 100 .Прогностические возможности моделирования PKPD являются частью решения проблемы разработки режима дозирования нейроактивных агентов у новорожденных благодаря его способности объединять доступные данные in vitro и in vivo для оценки профилей концентрация-время во многих компартменты, в том числе те, которые не могут быть измерены физиологически у человека, такие как мозг 79, 83.

Резюме

При выборе препарата и режима дозирования для новорожденных необходимо учитывать множество критических факторов.Многие модели на животных могут быть неприменимы к новорожденным в критическом состоянии, и неонатальные клинические испытания сложно проводить в этой популяции. Интегрированный подход in silico , который объединяет доклинические данные in vitro и in vivo и учитывает уникальные анатомические, физиологические и биохимические аспекты критически больного новорожденного, необходим для точного моделирования PKPD профилей концентрации лекарственного средства во времени. в ЦНС. В текущем обзоре основное внимание уделялось различиям в развитии фармакодинамики и фармакокинетики препаратов, действующих на ЦНС, у новорожденных, и мы пришли к выводу, что всесторонние имитационные модели PKPD с использованием входных данных доклинических моделей in vitro и in vivo могут помочь преодолеть разрыв между доклинические и клинические исследования перед проведением рандомизированных контролируемых испытаний.

Коробка 1

Рекомендации

  • Для точного прогнозирования концентраций в ЦНС требуется сочетание доклинических моделей in vitro , in vivo и in silico .

  • Подходы к моделированию PKPD открывают большие перспективы для преодоления разрыва между доклиническими и клиническими исследованиями.

  • Моделирование PKPD также может служить основой для выбора дозы и интервала дозирования нейроактивных препаратов в педиатрической/неонатальной популяции путем точного прогнозирования концентраций в ЦНС.

  • Все, кто участвует в планировании клинических исследований у новорожденных, должны быть полностью осведомлены о потенциально клинически значимых фармакодинамических и фармакокинетических различиях между этой уязвимой популяцией и другими.

Конкурирующие интересы

Все авторы заполнили форму Единых конкурирующих интересов на http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (доступна по запросу от соответствующего автора) и заявляют: никакой поддержки со стороны какой-либо организации для представленная работа; отсутствие финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могут быть заинтересованы в представленной работе в течение предыдущих 3 лет; никаких других отношений или действий, которые могли бы повлиять на представленную работу.

MDD получает стипендию Ирландского исследовательского совета по науке, инженерии и технологиям (IRCSET). GBB и DM были поддержаны в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества (FP7/2007-2013) в соответствии с соглашением о гранте № 241479 и Научным фондом Ирландии в форме центрального гранта (INFANT SFI/12/RC/2272). JFC частично поддерживается Научным фондом Ирландии в виде гранта центра (номер гранта Центра пищевой фармакологии SFI/12/RC/2273), Советом по исследованиям в области здравоохранения Ирландии (номера грантов HRA_POR/2011/23 и HRA_POR/2012). /32) и Седьмой рамочной программой Европейского сообщества, грант №.FP7/2007‐2013, Грантовое соглашение № 278948 (ТАКТИКА – трансляционные подростковые и детские терапевтические вмешательства при компульсивном синдроме).

Соавторы

Компания MDD исследовала, подготовила и отредактировала обзор в соответствии с указаниями соавторов. ГББ провел критическую оценку, экспертное заключение, руководство по тематическим направлениям, утверждение окончательной версии. DMM провел критическую оценку, экспертное заключение, руководство по тематическим направлениям, утверждение окончательной версии. JFC осуществил концепцию и оформление тематических областей, критическую оценку, редактирование и утверждение окончательной версии.BTG осуществила концепцию и оформление тематических областей, критическую оценку, редактирование и утверждение окончательной версии.

Примечания

Донован, M.D. , Бойлан, Г.Б. , Мюррей, Д. М. , Крайан, Дж. Ф. , а также Гриффин, Б. Т. (2016) Лечение заболеваний центральной нервной системы новорожденных: фармакокинетические и фармакодинамические соображения с акцентом на противоэпилептические средства. Br J Clin Pharmacol, 81: 62–77. doi: 10.1111/bcp.12753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Каталожные номера

1.Конрой С., Макинтайр Дж. Использование нелицензионных и нестандартных лекарств у новорожденных. Semin Fetal Neonatal Med 2005 г.; 10: 115–22. [PubMed] [Google Scholar]2. Laforgia N, Nuccio MM, Schettini F, Dell’Aera M, Gasbarro AR, Dell’Erba A, Solarino B. Использование лекарств не по прямому назначению и без лицензии в отделениях интенсивной терапии новорожденных на юге Италии . Педиатр Интерн. 2014; 56: 57–9. [PubMed] [Google Scholar]3. Виттих К.М., Беркл К.М., Ланье В.Л. Десять общих вопросов (и ответы на них) об употреблении наркотиков не по прямому назначению. Майо Клин Прок 2012 г.; 87: 982–90.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Алкорн Дж., Макнамара П.Дж. Фармакокинетика у новорожденных. Adv Drug Deliv Rev 2003 г.; 55: 667–86. [PubMed] [Google Scholar]8. Дурмейер Х., Вуцкиц Л., Ананд К.Ю., Рименсбергер П.С. Использование обезболивающих и седативных препаратов в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии: объединение клинических испытаний и лабораторных данных. Педиатр Рез 2010 г.; 67: 117–27. [PubMed] [Google Scholar]9. Адамс-Чепмен I Долговременное влияние инфекции на недоношенного новорожденного. Семин Перинатол 2012 г.; 36: 462–70. [PubMed] [Google Scholar] 10.Кале К.Т., Стейли К.Дж. Чувствительный к буметаниду котранспортер Na-K-2Cl NKCC1 как потенциальная мишень новой стратегии лечения неонатальных судорог, основанной на механизмах. Нейрохирург Фокус 2008 г.; 25: Е22. [PubMed] [Google Scholar] 11. Осборн Д.А., Джеффри Х.Э., Коул М.Дж. Опиатное лечение синдрома отмены опиатов у новорожденных. Системная версия базы данных Cochrane 2010 г.; Изобразительное искусство. № CD002059 [в сети] (последний доступ 26 января 2015 г.). [PubMed] [Google Scholar] 12. Смитс А., Аллегаерт К. Перинатальная фармакология: применение в неонатальной неврологии.Eur J Paediatr Neurol 2011 г.; 15: 478–86. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фанос В., Далл’Аньола А. Антибиотики при неонатальных инфекциях: обзор. Наркотики 1999 г.; 58: 405–27. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сметс К., Де Коэн К., Дхуге И., Стандарт Л., Ларош С., Махье Л., Логге Н., Косси В., Будевинс А. Отбор новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией для терапии ганцикловиром. Eur J Педиатр 2006 г.; 165: 885–90. [PubMed] [Google Scholar] 16. Джонс К.А., Уокер К.С., Бадави Н. Противовирусные препараты для лечения вирусной инфекции простого герпеса у новорожденных.Системная версия базы данных Cochrane 2009 г.; Изобразительное искусство. № CD004206 [в сети] (последний доступ 26 января 2015 г.). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Кодл К.Е., Ингер А.Г., Батлер Д.Р., Роджерс П.Д. Применение эхинокандина в отделении интенсивной терапии новорожденных. Энн Фармакотер 2012 г.; 46: 108–16. [PubMed] [Google Scholar] 18. Таллок Дж.К., Карр Р.Р., Энсом М.Х. Систематический обзор фармакокинетики противоэпилептических препаратов у новорожденных с рефрактерными судорогами. J Pediatr Pharmacol Therapeut 2012 г.; 17: 31–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19.ван ден Брук М.П., ​​Хуйтема А.Д., ван Хасселт Дж.Г., Грюнендал Ф., Тоет М.С., Эгбертс Т.С., де Врис Л.С., Радемакер К.М. Режим дозирования лидокаина (лидокаина) основан на популяционной фармакокинетической модели для недоношенных и доношенных новорожденных с судорогами. Клин Фармакокинет 2011 г.; 50: 461–9. [PubMed] [Google Scholar] 20. Filippi L, la Marca G, Fiorini P, Poggi C, Cavallaro G, Malvagia S, Pellegrini-Giampietro DE, Guerrini R. Концентрации топирамата у новорожденных, получавших длительную гипотермию всего тела при гипоксической ишемической энцефалопатии.Эпилепсия 2009 г.; 50: 2355–61. [PubMed] [Google Scholar] 21. Малингре М.М., Ван Рой Л.Г., Радемакер К.М., Тот М.С., Верверс Т.Ф., ван Кестерен К., де Врис Л.С. Разработка оптимальной стратегии инфузии лидокаина при неонатальных судорогах. Eur J Педиатр 2006 г.; 165: 598–604. [PubMed] [Google Scholar] 22. Сапожник М.Т., Ротенберг Дж.С. Леветирацетам для лечения неонатальных судорог. J Чайлд Нейрол 2007 г.; 22: 95–8. [PubMed] [Google Scholar] 23. Микати М.А., Файад М., Колейлат М., Мунла Н., Хуссейн Р., Казма А., Юнис К.Эффективность, переносимость и кинетика ламотриджина у детей раннего возраста. Дж Педиатр 2002 г.; 141: 31–5. [PubMed] [Google Scholar] 24. Бойлан Г.Б., Ренни Дж.М., Пресслер Р.М., Уилсон Г., Мортон М., Бинни К.Д. Фенобарбитон, неонатальные судороги и видео-ЭЭГ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002 г.; 86: Ф165–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Хейг Г.М., Бокбрадер Х.Н., Веше Д.Л., Бёлльнер С.В., Уэлле Д., Браун Р.Р., Рандинитис Э.Дж., Посвар Э.Л. Фармакокинетика и безопасность однократной дозы габапентина у здоровых младенцев и детей.Дж. Клин Фармакол 2001 г.; 41: 507–14. [PubMed] [Google Scholar] 26. Bouzom F, Walther B. Фармакокинетические прогнозы у детей с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования. Фундам Клин Фармакол 2008 г.; 22: 579–87. [PubMed] [Google Scholar] 27. Менто Г., Бизиакки П.С. Нейрокогнитивное развитие у недоношенных детей: выводы из разных подходов. Neurosci Biobehav Rev 2012 г.; 36: 536–55. [PubMed] [Google Scholar] 28. Джонсон МХ. Функциональное развитие мозга у человека. Нат Рев Нейроски 2001 г.; 2: 475–83.[PubMed] [Google Scholar] 29. O’Shea TM, Washburn LK, Nixon PA, Goldstein DJ. Последующее наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием дексаметазона для уменьшения продолжительности зависимости от ИВЛ у младенцев с очень низкой массой тела при рождении: исходы развития нервной системы в возрасте от 4 до 11 лет. Педиатрия 2007 г.; 120: 594–602. [PubMed] [Google Scholar] 30. D’Souza SW, Slater P. Возбуждающие аминокислоты в неонатальном мозге: вклад в патологию и терапевтические стратегии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995 год; 72: F147–50.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Чепмен К.Е., Раол Ю.Х., Брукс-Каял А. Неонатальные судороги: противоречия и проблемы при переносе новых методов лечения из лаборатории в изолет. Eur J Neurosci 2012 г.; 35: 1857–1865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Джала В.И., Талос Д.М., Сдрулла Д.А., Брамбак А.С., Мэтьюз Г.К., Бенке Т.А., Делпир Э., Дженсен Ф.Е., Стейли К.Дж. Транспортер NKCC1 облегчает приступы в развивающемся мозге. Нат Мед 2005 г.; 11: 1205–1213. [PubMed] [Google Scholar] 34. Маэда Т., Симидзу М., Секигучи К., Исии А., Ихара Ю., Хиросе С., Изуми Т.Обострение доброкачественной семейной неонатальной эпилепсии, вызванное массивными дозами фенобарбитала и мидазолама. Педиатр Нейрол 2014; 51: 259–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фрей Э. Развитие обработки сенсорной информации — онтогенез сайтов связывания опиоидов в ноцицептивных афферентах и ​​их значение в клинических условиях. Дополнение Acta Anaesthesiol Scand 1996 год; 109: 98–101. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ро Дж.М., Стори Т.В. Молекулярный онтогенез основных рецепторных систем нейротрансмиттеров в центральной нервной системе млекопитающих: норадреналина, дофамина, серотонина, ацетилхолина и глицина.J Чайлд Нейрол 2001 г.; 16: 271–80. [PubMed] [Google Scholar] 37. де Ланге ЕС. Вдохновенный подход к медикаментозной терапии ЦНС: поступательное прогнозирование распределения человеческого мозга, кинетика целевого участка и терапевтические эффекты. Жидкости Барьеры ЦНС 2013; 10: 12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Джонсон Т.Н., Ростами-Ходжеган А., Такер Г.Т. Прогноз клиренса одиннадцати препаратов и связанной с этим вариабельности у новорожденных, младенцев и детей. Клин Фармакокинет 2006 г.; 45: 931–56. [PubMed] [Google Scholar]42.Болл К., Боузом Ф., Шеррманн Дж. М., Вальтер Б., Деклевес X. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование проникновения лекарств через гематоэнцефалический барьер — к механистическому подходу на основе IVIVE. ААПС Дж 2013; 15: 913–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Эдвардс А.Д., Вятт Дж.С., Ричардсон С., Делпи Д.Т., Коуп М., Рейнольдс Э.О. Сопутствующее измерение мозгового кровотока у больных новорожденных с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области. Ланцет 1988 год; 2: 770–1. [PubMed] [Google Scholar]44. Мозес П., Эрнандес Л.М., Ориент Э.Возрастные различия в мозговом кровотоке лежат в основе ЖИРНОГО сигнала фМРТ в детстве. Фронт Психол 2014; 5: 300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Тонг Х, Патсалос ПН. Микродиализное исследование нового противоэпилептического препарата леветирацетама: внеклеточная фармакокинетика и влияние на таурин в головном мозге крыс. Бр Дж Фармакол 2001 г.; 133: 867–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Роуленд М., Томсон П.Д., Гишар А., Мелмон К.Л. Кинетика распределения лидокаина у здоровых людей.Энн Н.Ю. Академия наук 1971 год; 179: 383–98. [PubMed] [Google Scholar]47. Лолин Ю.И., Ратнарадж Н., Хьельм М., Патсалос П.Н. Фармакокинетика и нейрофармакокинетика противоэпилептических препаратов у отдельных крыс при повторном заборе крови и спинномозговой жидкости: фенитоин. Эпилепсия Рез 1994 год; 19: 99–110. [PubMed] [Google Scholar]48. Di L, Umland JP, Chang G, Huang Y, Lin Z, Scott DO, Troutman MD, Liston TE. Независимость от видов в связывании тканей головного мозга с использованием гомогенатов головного мозга. Препарат Метабол Dispos 2011 г.; 39: 1270–1277.[PubMed] [Google Scholar]49. Wan H, Rehngren M, Giordanetto F, Bergstrom F, Tunek A. Высокопроизводительный скрининг связывания лекарственного средства с тканями головного мозга и предсказание in silico для оценки доставки лекарственного средства в центральную нервную систему. J Med Chem 2007 г.; 50: 4606–15. [PubMed] [Google Scholar]50. Abbott NJ, Patabendige AA, Dolman DE, Yusof SR, Begley DJ. Структура и функция гематоэнцефалического барьера. Нейробиол Дис 2010 г.; 37: 13–25. [PubMed] [Google Scholar]51. Бранисте В., Аль-Асмах М., Коваль С., Ануар Ф., Аббаспур А., Тот М., Корецка А., Бакочевич Н., Гуан Н.Л., Кунду П., Гуляс Б., Халлдин С., Халтенби К., Нильссон Х., Хеберт Х., Вольпе Б.Т., Даймонд Б., Петтерссон С.Микробиота кишечника влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера у мышей. Sci Transl Med 2014; 6: 263ra158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Корнфорд Э.М., Пардридж В.М., Браун Л.Д., Олдендорф В.Х. Увеличение переноса через гематоэнцефалический барьер противосудорожных препаратов, связанных с белками, у новорожденных. J Cereb Blood Flow Metab 1983 год; 3: 280–6. [PubMed] [Google Scholar]53. Marsh DF, Hatch DJ, Fitzgerald M. Опиоидные системы и новорожденные. Бр Джей Анест 1997 год; 79: 787–95. [PubMed] [Google Scholar]54. Сондерс Н.Р., Эк С.Дж., Хабгуд М.Д., Дзегилевская К.М.Барьеры в мозгу: ренессанс? Тренды Нейроси 2008 г.; 31: 279–86. [PubMed] [Google Scholar]56. Мацуока Ю., Окадзаки М., Китамура Ю., Танигути Т. Развитие экспрессии P-гликопротеина (продукт гена множественной лекарственной устойчивости) в мозге крыс. Дж Нейробиол 1999 г.; 39: 383–92. [PubMed] [Google Scholar]57. Степьен К.М., Томашевски М., Томашевска Дж., Чучвар С.Дж. Мультилекарственный транспортер Р-гликопротеин в фармакорезистентности к противоэпилептическим препаратам. Представитель Фармакол 2012 г.; 64: 1011–109. [PubMed] [Google Scholar]58.Moretti R, Pansiot J, Bettati D, Strazielle N, Ghersi-Egea JF, Damante G, Fleiss B, Titomanlio L, Gressens P. Дисфункция гематоэнцефалического барьера при заболеваниях развивающегося мозга. Передние нейроски 2015 г.; 9: 40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Канг С., Кадам С. Доклинические модели приобретенных неонатальных судорог: дифференциальное влияние травмы на функцию котранспортеров хлоридов. Остин Дж. Цереброваскулярный дис-инсульт 2014; 1: 1026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Рисау В Индукция дифференцировки эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера.Энн Н.Ю. Академия наук 1991 год; 633: 405–19. [PubMed] [Google Scholar]61. Торторичи М.А., Кочанек П.М., Полояк С.М. Влияние гипотермии на распределение лекарств, метаболизм и реакцию: очаг опосредованных гипотермией изменений в ферментной системе цитохрома Р450. Крит Уход Мед 2007 г.; 35: 2196–204. [PubMed] [Google Scholar]62. Filippi L, la Marca G, Cavallaro G, Fiorini P, Favelli F, Malvagia S, Donzelli G, Guerrini R. Фенобарбитал для неонатальных судорог при гипоксической ишемической энцефалопатии: фармакокинетическое исследование во время гипотермии всего тела.Эпилепсия 2011 г.; 52: 794–801. [PubMed] [Google Scholar]63. Бойлан Г.Б., Хорошанская Л., Вустхофф С.Дж. Судороги и гипотермия: важность электроэнцефалографического мониторинга и рекомендации по лечению. Semin Fetal Neonatal Med 2015 г.; 20: 103–8. [PubMed] [Google Scholar]64. Джала В.И., Брамбак А.С., Стейли К.Дж. Буметанид усиливает эффективность фенобарбитала в модели судорог у новорожденных. Энн Нейрол 2008 г.; 63: 222–35. [PubMed] [Google Scholar]65. Килб В., Синнинг А., Луманн Х.Дж. Модельно-специфические эффекты буметанида на эпилептиформную активность в in vitro интактном гиппокампе новорожденных мышей.нейрофармакология 2007 г.; 53: 524–33. [PubMed] [Google Scholar]66. Реймс С., Репреса А., Бен-Ари Ю., Зильбертер Ю. Генерация и распространение припадков в слоях развивающегося неокортекса: роль возбуждающих ГАМКергических синапсов. J Нейрофизиол 2008 г.; 100: 620–8. [PubMed] [Google Scholar]67. Брандт С., Нозадзе М., Хойхерт Н., Ратка М., Лошер В. Модифицирующие заболевание эффекты фенобарбитала и буметанида ингибитора NKCC1 в пилокарпиновой модели височной эпилепсии. Джей Нейроски 2010 г.; 30: 8602–12.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Пресслер Р.М., Бойлан Г.Б., Марлоу Н., Бленноу М., Хирон С., Кросс Дж.Х., де Врис Л.С., Халлберг Б., Хеллстрем-Вестас Л., Джуллиен В., Ливингстон В., Мангам Б., Мерфи Б., Мюррей Д., Понс Г., Ренни Дж. , Swarte R, Toet MC, Vanhatalo S, Zohar S. Буметанид для лечения судорог у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (NEMO): открытое исследование с определением дозы и осуществимостью фазы 1/2. Ланцет Нейрол 2015 г.; 14: 469–77. [PubMed] [Google Scholar]69.Донован М.Д., О’Брайен Ф.Е., Бойлан Г.Б., Крайан Д.Ф., Гриффин Б.Т. Влияние пробенецида, ингибитора переносчика органических анионов 3, на уровни буметанидов в головном мозге: комплексное исследование микродиализа in vivo на крысах. Джей Фарм Фармакол 2015 г.; 67: 501–10. [PubMed] [Google Scholar]70. Клири Р.Т., Сун Х., Хьюн Т., Мэннинг С.М., Ли И., Ротенберг А., Талос Д.М., Кале К.Т., Джексон М., Ракхаде С.Н., Берри Г., Дженсен Ф.Е. Буметанид усиливает эффективность фенобарбитала в крысиной модели гипоксических неонатальных судорог. PLoS один 2013; 8: e57148.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Топфер М., Толлнер К., Брандт С., Твеле Ф., Броер С., Лошер В. Последствия ингибирования метаболизма буметанида у грызунов на проникновение в мозг и эффекты буметанида на хронических моделях эпилепсии. Eur J Neurosci 2014; 39: 673–87. [PubMed] [Google Scholar]72. Painter MJ, Scher MS, Stein AD, Armatti S, Wang Z, Gardiner JC, Paneth N, Minnigh B, Alvin J. Фенобарбитал по сравнению с фенитоином для лечения неонатальных судорог. N Engl J Med 1999 г.; 341: 485–9.[PubMed] [Google Scholar]73. Лофнан П.М., Гринвальд А., Пуртон В.В., Аранда Дж.В., Уоттерс Г., Неймс А.Х. Фармакокинетические наблюдения за распределением фенитоина у новорожденных и детей раннего возраста. Арка Дис Чайлд 1977 год; 52: 302–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Al Za’abi M, Lanner A, Xiaonian X, Donovan T, Charles B. Применение данных рутинного мониторинга для определения популяционной фармакокинетики и энтеральной биодоступности фенитоина у новорожденных и младенцев с судорогами. Мониторинг наркотиков 2006 г.; 28: 793–9.[PubMed] [Google Scholar]75. Красовский М.Д., Пенрод Л.Е. Клиническая поддержка принятия решений о терапевтическом лекарственном мониторинге фенитоина: измеренные и скорректированные концентрации фенитоина в плазме. БМС Мед Информ Децис Мак 2012 г.; 12: 7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Mc Carthy DJ, Malhotra M, O’Mahony AM, Cryan JF, O’Driscoll CM. Наночастицы и гематоэнцефалический барьер: переход от моделей in vitro к терапевтическому значению. Фарм Рез 2015 г.; 32: 1161–1185. [PubMed] [Google Scholar]78.Саммерфилд С.Г., Донг К.С. In vitro , in vivo и in silico модели распределения лекарственного средства в головном мозге. J Фармакокинета Фармакодин 2013; 40: 301–14. [PubMed] [Google Scholar]79. Пелконен О, Турпейнен М, Раунио Х. In vivo in vitro in silico Фармакокинетическое моделирование при разработке лекарственных средств: текущее состояние и будущие направления. Клин Фармакокинет 2011 г.; 50: 483–91. [PubMed] [Google Scholar]80. Khalil F, Läer S. Физиологически обоснованные фармакокинетические модели для прогнозирования перорального воздействия лекарств во всем педиатрическом возрастном диапазоне — соталол в качестве модельного препарата.ААПС Дж 2014; 16: 226–39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Ball K, Bouzom F, Sherrmann JM, Walther B, Decleves X. Разработка физиологически обоснованной фармакокинетической модели центральной нервной системы крыс и определение in vitro in vivo методологии масштабирования проницаемости гематоэнцефалического барьера двух транспортных субстратов, морфина и оксикодона. Джей Фарм Сай 2012 г.; 101: 4277–92. [PubMed] [Google Scholar]82. Тутэн П.Л., Лис П. Интеграция и моделирование фармакокинетических и фармакодинамических данных для оптимизации режимов дозирования в ветеринарии.J Vet Pharmacol Ther 2004 г.; 27: 467–77. [PubMed] [Google Scholar]83. Болл К., Боузом Ф., Шеррманн Дж. М., Вальтер Б., Деклевес X. Сравнение трансляционной популяции-PBPK моделирования микродиализа головного мозга с восходящим прогнозированием распределения мозг-плазма у крысы и человека. Утилизация биофармпрепаратов 2014; 35: 485–99. [PubMed] [Google Scholar]84. Болл К., Боузом Ф., Шеррманн Дж. М., Вальтер Б., Деклевес X. Стратегия моделирования, основанная на физиологии, во время доклинической разработки лекарств для ЦНС. Мол Фарм 2014; 11: 836–848.[PubMed] [Google Scholar]85. Огунгбенро К., Ааронс Л. Физиологически обоснованная фармакокинетическая модель вальпроевой кислоты у взрослых и детей. Евр Дж Фарм Науки 2014; 63: 45–52. [PubMed] [Google Scholar]86. Джонсон Т.Н., Ростами-Ходжеган А. Возрождение использования физиологически обоснованных фармакокинетических моделей в педиатрической клинической фармакологии: параллельный сдвиг во включении знаний о биологических элементах и ​​расширении применимости к разработке лекарств и клинической практике. Педиатр Анест 2011 г.; 21: 291–301.[PubMed] [Google Scholar]87. Британская медицинская ассоциация, Королевский колледж педиатрии и детского здоровья, Королевское фармацевтическое общество Великобритании . Британский национальный формуляр для детей. Лондон: BMJ Publishing Group, RPS Publishing, RCPCH Publications, 2006. [Google Scholar]88. Джонсон ТН. Проблемы масштабирования доз взрослых лекарств для детей. Арка Дис Чайлд 2008 г.; 93: 207–11. [PubMed] [Google Scholar]89. Эдгинтон А.Н., Шмитт В., Уиллманн С. Разработка и оценка общей физиологической фармакокинетической модели для детей.Клин Фармакокинет 2006 г.; 45: 1013–34. [PubMed] [Google Scholar]90. Эдгинтон А.Н., Джоши Г. Имеются ли физиологически обоснованные фармакокинетические модели? Мнение эксперта Препарат Метаб Токсикол 2011 г.; 7: 929–34. [PubMed] [Google Scholar]91. Бартелинк И.Х., Радемакер К.М., Шоббен А.Ф., ван ден Анкер Дж.Н. Рекомендации по педиатрическому дозированию на основе физиологии развития и фармакокинетических соображений. Клин Фармакокинет 2006 г.; 45: 1077–1097. [PubMed] [Google Scholar]92. Роуленд М., Пек С., Такер Г. Физиологически обоснованная фармакокинетика в разработке лекарств и регуляторной науке.Анну Рев Фармакол Токсикол 2011 г.; 51: 45–73. [PubMed] [Google Scholar]93. Бьоркман С Прогнозирование лекарственной диспозиции у младенцев и детей с помощью физиологически обоснованного фармакокинетического (ФБРК) моделирования: теофиллин и мидазолам в качестве модельных препаратов. Бр Дж Клин Фармакол 2005 г.; 59: 691–704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Манолис Э., Понс Г. Предложения по разработке педиатрических препаратов на основе моделей в рамках действующей нормативно-правовой базы Европейского Союза. Бр Дж Клин Фармакол 2009 г.; 68: 493–501.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Урия-Авелланал С., Марлоу Н., Ренни Дж. М. Исход после неонатальных судорог. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18: 224–32. [PubMed] [Google Scholar]97. Yukawa M, Yukawa E, Suematsu F, Takiguchi T, Ikeda H, Aki H, Mimemoto M. Популяционная фармакокинетика фенобарбитала путем моделирования смешанного эффекта с использованием обычных клинических фармакокинетических данных у новорожденных и младенцев в Японии: обновление. Джей Клин Фарм Тер 2011 г.; 36: 704–10. [PubMed] [Google Scholar]98. Шарп К.М., Каппарелли Э.В., Косилка А., Фаррелл М.Дж., Солдин С.Дж., Хаас Р.Х.Семидневное исследование фармакокинетики внутривенного введения леветирацетама у новорожденных: заметные изменения фармакокинетики происходят в течение первой недели жизни. Педиатр Рез 2012 г.; 72: 43–9. [PubMed] [Google Scholar]99. Мерхар С.Л., Шиблер К.Р., Шервин С.М., Мейнцен-Дерр Дж., Ши Дж., Балмакунд Т., Винкс А.А. Фармакокинетика леветирацетама у новорожденных с судорогами. Дж Педиатр 2011 г.; 159: 152–4.е3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]100. Махарадж А.Р., Барретт Дж.С., Эдгинтон А.Н. Пример рабочего процесса моделирования PBPK для поддержки педиатрических исследований и разработок: тематическое исследование с лоразепамом.ААПС Дж 2013; 15: 455–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]101. Мэтр Н.Л., Смолинский С., Слотер Ю.С., Старк А.Р. Неблагоприятные исходы развития нервной системы после воздействия фенобарбитала и леветирацетама для лечения неонатальных судорог. Дж. Перинатол 2013; 33: 841-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Пресслер Р.М., Мангум Б. Новые методы лечения неонатальных судорог. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18: 216–23. [PubMed] [Google Scholar] 103. Слотер Л.А., Патель А.Д., Слотер Дж.Л.Фармакологическое лечение неонатальных судорог: систематический обзор. J Чайлд Нейрол 2013; 28: 351–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104. Klitgaard H, Matagne A, Gobert J, Wulfert E. Доказательства уникального профиля леветирацетама в моделях судорог и эпилепсии у грызунов. Евр Дж Фармакол 1998 год; 353: 191–206. [PubMed] [Google Scholar] 106. Лундквист М., Агрен Дж., Хеллстром-Вестас Л., Флинк Р., Викстром Р. Эффективность и безопасность лидокаина для лечения неонатальных судорог. Акта Педиатр 2013; 102: 863–7.[PubMed] [Google Scholar] 107. Hakan N, Aydin M, Dilli D, Zenciroglu A, Okumus N. Лидокаин следует использовать только при неонатальных судорогах, которые не реагируют на противоэпилептические препараты первого поколения. Акта Педиатр 2013; 102: е485. [PubMed] [Google Scholar] 108. Ирландский совет по лекарственным средствам . Краткое описание характеристик продукта [Онлайн]. Дублин: Ирландская фармацевтическая ассоциация здравоохранения, 2013 г. Доступно по адресу: http://www.medicines.ie (последний доступ 3 февраля 2015 г.). [Google Академия] 109. Hellstrom-Westas L, Svenningsen NW, Westgren U, Rosen I, Lagerstrom PO.Лидокаин для лечения тяжелых судорог у новорожденных. II. Концентрации лидокаина и метаболитов в крови при внутривенном введении. Акта Педиатр 1992 год; 81: 35–9. [PubMed] [Google Scholar] 110. Рей Э., Радвани-Буве М.Ф., Бодиу С., Ричард М.О., Торричелли А., Уолти Х., Олив Г. Внутривенный лидокаин при лечении судорог в неонатальном периоде: мониторинг уровней в плазме. Мониторинг наркотиков 1990 г.; 12: 316–20. [PubMed] [Google Scholar] 111. ван Рой Л.Г., Хеллстром-Вестас Л., де Врис Л.С.Лечение неонатальных судорог. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18: 209–15. [PubMed] [Google Scholar] 112. Бойлан ГБ, Ренни Дж. М., Чорли Г., Пресслер Р. М., Фокс Г. Ф., Фаррер К., Мортон М., Бинни К. Д. Противосудорожное лечение второй линии неонатальных судорог: исследование видео-ЭЭГ-мониторинга. неврология 2004 г.; 62: 486–8. [PubMed] [Google Scholar] 113. Shany E, Benzaquen O, Friger M, Richardson J, Golan A. Влияние противоэпилептических препаратов на амплитудно-интегрированную электроэнцефалографию. Педиатр Нейрол 2008 г.; 39: 387–91.[PubMed] [Google Scholar] 115. Touw DJ, Graafland O, Cranendonk A, Vermeulen RJ, van Weissenbruch MM. Клиническая фармакокинетика фенобарбитала у новорожденных. Евр Дж Фарм Науки 2000 г.; 12: 111–6. [PubMed] [Google Scholar] 117. Yukawa E, Suematsu F, Yukawa M, Minemoto M. Популяционное фармакокинетическое исследование фенобарбитала путем моделирования смешанного эффекта с использованием обычных клинических фармакокинетических данных у новорожденных и младенцев в Японии. Джей Клин Фарм Тер 2005 г.; 30: 159–63. [PubMed] [Google Scholar] 118. Ли С.М., Чанг Дж.И., Ли Ю.М., Пак М.С., Намгунг Р., Пак КИ, Ли С.Влияние полиморфизмов цитохрома P450 (CYP) 2C19 на фармакокинетику фенобарбитала у новорожденных и младенцев с судорогами. Арка Дис Чайлд 2012 г.; 97: 569–72. [PubMed] [Google Scholar] 119. ван ден Брук М.П., ​​Грюнендал Ф., Тот М.С., ван Страатен Х.Л., ван Хасселт Дж.Г., Хуйтема А.Д., де Врис Л.С., Эгбертс А.С., Радемакер К.М. Фармакокинетика и клиническая эффективность фенобарбитала у новорожденных с асфиксией, получавших гипотермию: термофармакологический подход. Клин Фармакокинет 2012 г.; 51: 671–679. [PubMed] [Google Scholar] 120.Броди М.Дж., Кван П. Текущее положение фенобарбитала при эпилепсии и его будущее. Эпилепсия 2012 г.; 53: 40–6. [PubMed] [Google Scholar] 121. Кастро Конде Дж. Р., Эрнандес Борхес А. А., Доменек Мартинес Э., Гонсалес Кампо С., Перера С. Р. Мидазолам при судорогах у новорожденных, не реагирующих на фенобарбитал. неврология 2005 г.; 64: 876–879. [PubMed] [Google Scholar] 122. Marsot A, Brevaut-Malaty V, Vialet R, Boulamery A, Bruguerolle B, Simon N. Фармакокинетика и абсолютная биодоступность фенобарбитала у новорожденных и детей раннего возраста, подход к популяционному фармакокинетическому моделированию.Фундам Клин Фармакол 2014; 28: 465–71. [PubMed] [Google Scholar] 123. Бхагат Х., Битхал П.К., Чоухан Р.С., Арора Р. Безопасно ли введение фенитоина у детей с гипотермией? Джей Клин Нейроски 2006 г.; 13: 953–955. [PubMed] [Google Scholar]

Развитие вегетативной нервной системы и его влияние на психоневрологический исход

Abstract

Центральная вегетативная нервная система (ВНС) необходима для поддержания сердечно-сосудистого и дыхательного гомеостаза у новорожденных и играет решающую роль в поддержании высшие корковые функции.При рождении центральная ВНС созревает и становится уязвимой для неблагоприятных экологических и физиологических воздействий. Критические связи между ВНС и лимбической системой формируются на ранних этапах развития для интеграции психологических реакций и реакций организма. Теория Polyvagal Theory , разработанная Стивеном Поргесом, описывает, как модуляция вегетативной вагусной импульсации контролирует социальные реакции и что широкий спектр нейропсихиатрических расстройств может быть связан с нарушением баланса блуждающего нерва, либо с недостаточным тонусом блуждающего нерва, либо с чрезмерной реактивностью блуждающего нерва.При дополнительных обстоятельствах, таких как недоношенность, задержка роста и стресс окружающей среды у плода и новорожденного, незрелая ВНС может подвергнуться дисзрелости . Материнский стресс и здоровье, а также внутриутробная среда также весьма важны и могут вызывать изменения ВНС у младенцев и нервно-психические заболевания у детей. В этом обзоре будут рассмотрены аспекты развития и созревания ВНС, связанные с нервно-психическими расстройствами у детей.

Введение

Вегетативная нервная система (ВНС) необходима для поддержания физиологических функций сердечно-сосудистой, дыхательной и желудочно-кишечной систем, но она также неразрывно связана с высшими системами мозга, участвующими в эмоциональных и психологических аспектах жизни, которые делают нас уникальными людьми. . В зрелом мозге центральная ВНС поддерживает фоновый уровень функционирования со связями с лимбическими структурами мозга, которые участвуют в регуляции настроения, воспоминаний и эмоционального состояния.Различия в детской и взрослой психологической заболеваемости и стрессоустойчивости могут быть связаны с различиями в функции центральной ВНС (1–3). Нарушение интеграции между центральной вегетативной и лимбической системами играет роль в развитии нервно-психических расстройств у детей (1). эпигенетические факторы в раннем предзачаточном и внутриутробном периодах начинают формировать развитие ВНС (4). так и в младенчестве и детстве.Действуя через пластичность развития лимбической системы, эти факторы могут влиять на развитие нервно-психических расстройств в детском возрасте.

Основа развития межиндивидуальных различий в функции ВНС частично связана с пренатальным, внутриутробным и неонатальным опытом. ВНС подвергается длительному периоду развития и созревания, в течение которого она остается уязвимой для нарушения развития из-за различных воздействий. Раннее нарушение вегетативного развития может значительно влиять на траекторию развития системы ВНС, ограничивать ее способность реагировать на физиологические изменения и на окружающую среду и быть вовлеченным в более поздние нервно-психические расстройства.(1, 4) В этом обзоре мы обсуждаем эпидемиологические связи между детскими нервно-психическими расстройствами и более ранней ВНС « дисзрелостью» . Затем мы описываем внутриутробные и постнатальные состояния, которые могут нарушать раннее созревание центральной ВНС. Наконец, мы изучаем возможные вмешательства для поддержания нормального или улучшенного развития центральной ВНС у младенцев из группы высокого риска.

Эпидемиология нервно-психических расстройств у детей

За последнее десятилетие увеличилась частота зарегистрированных случаев нервно-психических расстройств в детском возрасте.(5) Хотя причины этой тенденции неясны, она, вероятно, является многофакторной и потенциально связана с факторами, которые изменяют созревание ВНС и функцию лимбической системы. (4, 6) Многие психоневрологические расстройства начинаются в детстве, включая депрессию, тревогу, поведенческие дисфункцию, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутистического спектра и другие. (5) Депрессия встречается примерно у 5% детей и взрослых в возрасте 12 лет и старше. (7) Точно так же распространенность СДВГ составляет около 5%. 10% (и увеличивается) в детстве и подростковом возрасте (8, 9) и связано с неблагоприятным детским опытом.(10) У двух третей детей с СДВГ расстройство усугубляется дополнительными психическими, эмоциональными или поведенческими расстройствами. (8) СДВГ в детстве может перейти в инвалидизирующие интернализирующие психологические расстройства во взрослом возрасте. (11)

Риски для Развитие нервно-психических расстройств в детском возрасте изучено недостаточно. Причины нервно-психических расстройств включают нейробиологические, генетические, эндокринологические (функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы) и психосоциальные факторы с различным вкладом.Конкретные дети с повышенным риском включают детей с недоношенностью в анамнезе и другими неонатальными состояниями, такими как врожденный порок сердца, задержка роста плода, неонатальный абстинентный синдром и материнский стресс/психиатрическое заболевание (12–15). Например, взрослые, рожденные недоношенными, с повышенным риском психических расстройств, включая тревогу, депрессию и снижение социальной активности. (11) Эпигенетические механизмы плода и матери, вероятно, способствуют риску депрессии, биполярного расстройства и шизофрении в этих условиях раннего периода жизни.(4) Питание также может влиять на психическое заболевание. (16) У восприимчивого человека риски могут действовать кумулятивно, приводя к психоневрологическим проявлениям, превышающим заданный порог. При определенных обстоятельствах и в зависимости от таких факторов, как эпигенетические влияния, фенотип может включать нервно-психические расстройства различной степени тяжести.

Центральная ВНС и лимбические связи

Это сложное взаимодействие между центральной ВНС (стволом мозга) и лимбической системой, которое создает платформу, на которой физические и эмоциональные переживания могут формировать поведение, эмоциональное и нейропсихиатрическое здоровье с пренатального периода до совершеннолетие.(2, 6, 17) Центры ВНС, участвующие в нейропсихиатрическом здоровье/заболевании и физиологических реакциях организма, расположены в стволе мозга и лимбической системе. Центральная ВНС состоит из двух основных компонентов: симпатической нервной системы, отвечающей за хорошо известную реакцию «бей или беги», которая активируется при чувстве опасности или повышенного стресса, и парасимпатической нервной системы, участвующей в вегетативных функциях и регулирующей симпатическую нервную систему. деятельность. Это довольно упрощенный взгляд на конкурирующие роли этих систем, так как их взаимосвязь довольно сложна, с множественными взаимосвязями и модуляцией со стороны высших мозговых центров, включая лимбическую систему (4).Сложные функции и отзывчивость ВНС зависят от множественных уровней взаимодействия между двумя ветвями. (18) Ядро солитарного тракта и паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса являются основными регуляторами симпатической и парасимпатической активности ВНС. (18)

Анатомия связей центральной вегетативной нервной системы (ВНС) и лимбической системы

Вместе центры лимбической системы и ствола головного мозга ВНС регулируют эмоциональные, усвоенные и физиологические реакции организма на окружающую среду.Лимбическая система включает миндалевидное тело, таламус, свод, гиппокамп, гипоталамус и поясную извилину. Парасимпатический тонус и активность блуждающего нерва генерируются дорсальным моторным ядром блуждающего нерва (DMV) и двойным ядром (NA). Ядро солитарного тракта (NTS) является важным центром ВНС в стволе головного мозга, в котором функционируют как симпатическая, так и парасимпатическая системы. Он получает периферический афферентный сигнал от периферических хеморецепторов и легочных механорецепторов для контроля функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.Поведенческая реакция или стресс заставляют лимбическую систему воздействовать на тонус ВНС, что приводит к физиологическим воздействиям на частоту сердечных сокращений, частоту дыхания и кровяное давление.

Лимбическая система включает миндалевидное тело, таламус, свод, обонятельную кору, гиппокамп, гипоталамус и поясную извилину (). В начале развития головного мозга эти структуры образуют множественные взаимосвязи и связи с центрами ВНС ствола мозга. (19) Диэнцефальные/переднемозговые лимбические центры более высокого уровня соединяются с центрами ВНС ствола мозга, чтобы модулировать изменения в функциях сердечно-сосудистой, дыхательной и желудочно-кишечной систем.На протяжении всей жизни связи лимбической системы усиливаются или ослабевают в зависимости от окружающей среды, стресса и других воздействий. (20, 21) На раннюю структуру/объем развивающейся лимбической системы может влиять «внутриутробная среда», включая здоровье матери до зачатия. уровни гормонов стресса и во время беременности. (4) Эта пластичность важна для человека, а изменения окружающей среды могут влиять на лимбическую структуру и связи даже у зрелого человека. (14)

Миндалевидное тело — это лимбический центр, выполняющий важные функции, связанные с развитие нервно-психических расстройств.Это важно для ассоциации памяти, инстинктов выживания и настроения и «записывает» эмоции памяти, чтобы позволить человеку реагировать полезным образом в случае повторного воздействия. Миндалевидное тело получает сенсорную информацию от таламуса и коры головного мозга. Стресс или воспоминание о негативном событии активируют связи с симпатическими центрами ствола мозга, которые увеличивают частоту сердечных сокращений, кровяное давление и мышечную реакцию. Парасимпатические центры могут подавлять физиологическую реакцию, функционируя как «тормоз блуждающего нерва».(6, 17)

Ядра миндалевидного тела также связаны с корой головного мозга, гиппокампом, таламусом и стволом мозга. Гиппокамп важен для памяти, регуляции настроения и может при необходимости отключать реакцию на стресс. Хронический стресс связан с увеличением объема миндалевидного тела и связан с расстройствами настроения и агрессией. (22) И наоборот, хронический стресс связан с уменьшением объема в других лимбических структурах, таких как гиппокамп и префронтальная кора. (14, 21) Депрессия связана при избыточной кортизольной стимуляции миндалевидного тела с активацией гипоталамуса и ингибирующим действием на активность гиппокампа.(14) Аномалии в работе миндалевидного тела и лимбической системы могут проявляться в виде тревожных расстройств. (23)

Развитие центральной ВНС от внутриутробного периода до детства

ВНС созревает на протяжении всего внутриутробного периода и в младенчестве (24, 25). ) Немиелинизированный, более примитивный, блуждающий нерв является первой вегетативной ветвью, которая развивается в жизни плода, но не имеет значительной функции до рождения. фетальный период.(27) Во время внутриутробного развития и у недоношенных новорожденных естественная вариабельность симпатического тонуса, в отличие от парасимпатического, играет важную роль в вариабельности частоты сердечных сокращений и артериального давления. (28) С другой стороны, парасимпатический отдел ВНС , включая миелинизированный блуждающий нерв (отходящий от двойного ядра), развивается позже в плодном периоде. (26) Парасимпатический отдел не оказывает большого влияния до 25–30 недель беременности; нормальное резкое повышение тонуса блуждающего нерва происходит около 37–38 недель, в то время, когда недоношенные новорожденные, возможно, уже какое-то время находились во внеутробной среде.(27, 29) У таких недоношенных детей это нормальное повышение парасимпатического тонуса в третьем триместре может быть ослаблено в среде ex utero по сравнению с таковой у плода в третьем триместре in utero (30). при стрессе плода и гипоксии примитивные немиелинизированные системы блуждающего нерва способствуют брадикардии, поскольку, в зависимости от гестационного возраста, новое двойное ядро ​​еще не полностью развилось, чтобы обеспечить более точно настроенный «тормоз блуждающего нерва» (2, 31). Парасимпатический тонус проявляется в повышенной высокочастотной вариабельности сердечного ритма (ВСР, см. ниже) у доношенных детей.(32) С увеличением постнатального возраста и созреванием ВНС наблюдается прогрессивное парасимпатическое влияние на частоту сердечных сокращений в покое. (28) Внеутробное развитие в третьем триместре беременности у недоношенных новорожденных может привести к изменению вегетативного развития с потенциальным коротко- и долговременным развитием. значение термина для здоровья. (33)

Оценка ВНС с использованием вариабельности сердечного ритма (ВСР)

Вегетативную функцию можно измерить неинвазивно по физиологическим сигналам частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и артериального давления.ВСР, или колебания времени между сердечными сокращениями (интервалы RR), обеспечивает меру симпатического и парасимпатического взаимодействия и, следовательно, функциональное созревание ВНС. (24, 34) Высокочастотная вариабельность отражает парасимпатическую функцию и находится под влиянием частота дыхания, в то время как низкочастотная вариабельность обусловлена ​​комбинацией симпатических и парасимпатических входов и барорефлекс-индуцированных изменений частоты сердечных сокращений (35). блокирует почти всю ВСР.(36) По мере созревания ВНС должна усиливаться парасимпатическая функция и, следовательно, повышаться высокочастотная вариабельность. (37) Таким образом, ВСР может использоваться в качестве маркера вегетативной функции у новорожденных и может быть связана с исходом развития нервной системы (38–38). 40) Функция миелинизированных путей блуждающего нерва (высокочастотная ВСР) наиболее точно отражается при количественной оценке дыхательной синусовой аритмии (ДСА). (2) ДСА представляет собой амплитуду колебаний, вызванных спонтанным дыханием, в вариабельности сердечного ритма от одного удара к другому. частота сердечных сокращений.(2)

Теория поливагуса и нарушение баланса блуждающего нерва

Теория поливагуса была впервые предложена Поргесом в 1995 г. и связывает развитие вагусной системы с социальным/эмоциональным развитием. (2, 17, 26) Теория фокусируется на роли двух основных ветвей блуждающего нерва (черепной нерв X). Старая ветвь отходит от немиелинизированного дорсального двигательного ядра блуждающего нерва, а более новая ветвь — от миелинизированного двойного ядра (2). Социальные реакции на окружающую среду опосредованы либо входом, либо выходом блуждающего нерва через компоненты лимбической системы.(41) В возрасте шести месяцев и старше развитие блуждающего нерва начинает влиять на социальное поведение и регуляцию настроения поведенческого состояния. (2) У младенца развивается связь «лицо-сердце» или система социальной активности, посредством которой он/она задействует мышечную активность. лица/шеи для передачи чувств и поведенческих реакций в сочетании с опосредованными стволом мозга ответами на сердечно-сосудистую функцию. (2) Эти мышцы иннервируются особыми висцеральными эфферентными путями, связанными с миелинизированным блуждающим нервом, и позволяют младенцу демонстрировать социальные сигналы и формировать родительские /пристрастие к опекуну.Это поэтапное созревание как структур коры головного мозга, так и ВНС, которое позволяет развивать систему социальной активности человека.

Как обсуждалось выше, на широкий спектр нейропсихиатрических расстройств может влиять нарушение баланса блуждающего нерва с недостаточным тонусом блуждающего нерва или чрезмерной реактивностью блуждающего нерва. -травматическое стрессовое расстройство и шизофрения.(6) В этих условиях симпатически-опосредованные реакции миндалевидного тела и префронтальной коры на стрессоры/страх могут быть недостаточно противостоят парасимпатической системе. (6) У недоношенных детей незрелость системы социальной активности снижение активности блуждающего нерва может привести к отсутствию надлежащих социальных сигналов, запускающих нормальную совместную регуляцию с родителями/опекунами. (2)

В большинстве случаев организм стремится установить гомеостаз, поддерживая стабильное функционирование. (42) В меняющейся среде организму может потребоваться адаптация для оптимального функционирования, явление, известное как аллостаз .(42, 43) Аллостаз описывает попытку сохранить оптимальное функционирование, несмотря на различные физиологические и экологические требования. (42) Например, в состоянии хронического стресса организм может предвидеть изменение окружающей среды и может войти в аллостатическое состояние, в котором он поддерживает определенного уровня функционирования (44, 45). Также может существовать возможность «гомеостатической» пластичности, при которой нервная система сохраняет способность возвращаться в прежнее состояние, когда окружающая среда возвращается к более сбалансированному/нормальному состоянию (до стрессового воздействия). ) состояние.(46)

Пренатальное программирование и потенциальная возможность нарушения созревания ВНС

Растет наше понимание того, как материнское предзачатие, физическое и психическое здоровье, генетические влияния и эпигенетические факторы внутриутробной среды формируют долговременное здоровье во взрослой жизни. Даже до зачатия эти факторы могут влиять на функцию ВНС у потомства посредством пренатального программирования (4, 47). Алан Лукас, доктор философии, ввел термин «программирование» в 1991 году для описания долгосрочных последствий для здоровья раннего воздействия питания на младенцев.(47, 48) Точно так же «пластичность развития» — это средство, с помощью которого воздействие окружающей среды в раннем возрасте в критические периоды может влиять на развитие до такой степени, что это постоянно влияет на взаимодействие с окружающей средой. (47) Пластичность развития также можно рассматривать как явление. при этом один генотип может дать начало более чем одному фенотипу. (47) Нейропсихиатрические расстройства гетерогенны и имеют умеренную наследуемость, поэтому фенотип изменчив и зависит от многих других факторов.(49)

Поскольку ВНС тесно взаимодействует с лимбической системой и обеспечивает физиологический выход эмоций, счастья и страха, ВНС поддается изменениям в процессе развития и пренатальному программированию. Считается, что эпигенетические изменения лежат в основе изменения фенотипа программирования. Эти изменения могут быть вызваны материнскими факторами, такими как дефицит питательных веществ (цинк, железо), токсиканты (алкоголь, загрязнители окружающей среды), материнский стресс, материнские заболевания (депрессия, диабет, ожирение) и плацентарная дисфункция (4).(4) В исследовании материнской депрессии и ее влияния на потомство Т-лимфоциты пуповинной крови новорожденных, чьи матери сообщили о депрессии, имели отчетливый паттерн метилирования ДНК. (50) Эти изменения в метилировании ДНК, по-видимому, сохранялись в гиппокампе взрослых. 50) Фетальные и неонатальные факторы, которые также могут приводить к эпигенетическим изменениям вследствие хронической гипоксемии, что может наблюдаться при врожденных пороках сердца и задержке роста плода, недоношенности, соматических заболеваниях и недостаточности питания (4). Тонус ВНС также зависит от нисходящим образом префронтальной корой и мозговым нейротрофическим фактором, который связан со стрессоустойчивостью.(51) В популяционной когортной оценке высушенных пятен крови новорожденных недоношенные новорожденные с более высоким уровнем нейротрофического фактора головного мозга показали улучшение развития нервной системы. (52)

Поскольку ВНС созревает на протяжении всей жизни плода и в сложные взаимодействия с лимбической системой, которые участвуют в многочисленных связях между мозгом и телом для развивающегося человека, он имеет устойчивую уязвимость к условиям, которые могут нарушить его нормальное развитие (т.е. программирование развития или пластичность). Одним из таких условий, которые могут негативно повлиять на развитие ВНС, являются преждевременные роды. При преждевременных родах ВНС «вступает в контакт» с внематочной средой в незрелом состоянии, когда парасимпатический тонус обычно недоразвит. Таким образом, преждевременное вовлечение ВНС в условиях преждевременных родов может привести к дисзрелости или сдвигу временной программы созревания ВНС из-за аберрантного программирования. При вегетативной дисзрелости нормальная траектория развития симпатического и парасимпатического отделов изменяется из-за аномальных или неожиданных воздействий/опытов в критические периоды развития.Дисформацию ВНС можно измерить по функциональным, физиологическим и анатомическим параметрам путем оценки психологических/поведенческих/стрессовых реакций, влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление и частоту дыхания, а также по изменениям объема ствола и структур головного мозга соответственно. Одним из примеров такого нарушения развития вегетативной нервной системы у бывших недоношенных детей является развитие явных угрожающих жизни событий (ALTE) в более поздние сроки (53). было парадоксальным повышением парасимпатического тонуса и снижением симпатического тонуса по анализу ВСР за несколько недель до выписки из отделения интенсивной терапии, что, вероятно, ограничивало способность этих детей к самореанимации за счет увеличения частоты сердечных сокращений и артериального давления в ответ на ALTE.(54) Несмотря на то, что незрелость сама по себе является основной причиной нарушения созревания ВНС у недоношенных детей, множество «неестественных» раздражителей в отделении интенсивной терапии новорожденных могут создать сложную среду для созревания ВНС (). Показатели ВСР функции ВНС могут прогнозировать неврологический исход у недоношенных новорожденных. В исследовании 30 недоношенных новорожденных ВСР и тонус сердечного блуждающего нерва были положительно связаны с улучшением неврологических исходов в трехлетнем возрасте в области умственной обработки, социальных навыков, двигательного развития, и у этих детей было меньше сообщений о поведенческих проблемах.(55) У недоношенных подростков наблюдается дисфункция ВНС по сравнению с подростками, родившимися в срок, что указывает на давнюю разницу в тонусе блуждающего нерва. (56)

Хотя недоношенность является распространенной причиной нарушения созревания ВНС, она часто сочетается с другими заболеваниями матери, плода, и неонатальные состояния, которые нарушают нормальное созревание ВНС (). Одним из таких состояний является дефицит питания матери во время беременности. Например, было показано, что цинк поддерживает нормальное развитие ВНС, а дефицит цинка у матери в модели на животных связан с повышенной тревожностью и нарушением социального поведения у потомства.(57, 58) Врожденный порок сердца и задержка роста плода осложняются внутриутробной хронической гипоксемией, которая может повлиять на созревание ВНС, о чем свидетельствуют различия в ВСР (12, 13). пораженные новорожденные. У плодов с врожденными пороками сердца ранние различия в тонусе ВНС связаны с моторными и когнитивными исходами на 18-м месяце жизни. (59) Материнский стресс также может оказывать сильное влияние на развитие ВНС плода/неонатального и его лимбических связей.(14)

Модель дисзрелости ВНС, ведущей к нервно-психическим расстройствам, также подтверждается дефицитом регуляции ВНС у пожилых людей с психоневрологическими диагнозами. Например, сниженная ВСР у взрослых является чувствительным маркером большого депрессивного расстройства (60). Эти клинические группы также имеют низкую амплитуду RSA (или высокую частоту ВСР) и дефицит функции мышц, регулируемый особыми висцеральными эфферентными путями, которые регулируют сосание, глотание, вокализацию и в координации этих действий с дыханием.В соответствии с предложенной моделью и поливагальной теорией недоношенные дети испытывают трудности в этих функциональных областях, которые обычно играют важную роль в системе социальной активности и влияют на социальное поведение. (2)

Другие причины дисформации ВНС вегетативной функции у недоношенных новорожденных, те дети, чьи матери курили во время беременности, показали более высокую симпатическую функцию, более низкую парасимпатическую функцию и меньшую вегетативную адаптацию сердца по сравнению с контрольными новорожденными, матери которых не курили во время беременности.(61) Младенцы, подвергшиеся пренатальному воздействию опиатов, имели на 90 330 более высокую 90 330 ВСР и более высокий симпатический и парасимпатический тонус по сравнению с контрольными, не подвергавшимися воздействию, новорожденными во время кормления (15), однако продолжительность этой разницы в вегетативном тонусе из-за пренатального воздействия опиатов не полностью известно. В другом исследовании у детей, подвергшихся воздействию опиатов

внутриутробно , социальная зрелость в возрасте трех лет была снижена по сравнению с детьми, не подвергавшимися воздействию опиатов. (62) Дети, рожденные от матерей, зависимых от опиатов, также демонстрируют повышенную гиперактивность, и СДВГ в школьном возрасте.(63) ВНС и лимбические структуры находятся под сильным влиянием окружающей среды, поэтому эта разница в социальных навыках, вероятно, связана с сочетанием окружающей среды и нарушениями созревания ВНС. Внутриутробное и внеутробное воздействие окружающей среды в раннем возрасте может быть причиной заболеваний взрослых, для проявления которых требуются годы. (3)

Материнский и младенческий стресс, ВНС и нейропсихиатрический исход окружающей среды и влияет на мозг плода и созревание ВНС.Стрессовые состояния, которые вызывают нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси матери, могут, в свою очередь, повлиять на развивающуюся гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось плода и привести к изменениям в путях, важных для регуляции настроения, развития вегетативной нервной системы, роста, метаболизма. , и сердечно-сосудистая функция у младенца, которая может длиться всю жизнь. Было обнаружено, что это «пренатальное программирование иммунитета к стрессу» увеличивает риск депрессии и ожирения. (64) Неудивительно, что нарушение функции ВНС вовлечено в патофизиологию ожирения, а снижение веса может улучшить вегетативный баланс.(65)

Во время беременности токсический стресс матери может повлиять на уровень кортизола плода, что может повлиять на реакцию новорожденного на стресс после рождения и связано с изменениями объема серого вещества. (66) Матери с токсическим стрессом в анамнезе находятся в более высокий риск спонтанных преждевременных родов, а также у младенцев с меньшей массой тела при рождении и более низким гестационным возрастом по сравнению с беременными женщинами без высокого стресса в анамнезе. (66) Уровни кортизола в волосах у матерей, родивших преждевременно, по сравнению с доношенными, были ниже при родах, что указывает на снижение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы само по себе может быть связано с преждевременными родами.(67) В проспективном когортном исследовании беременных женщин восприятие стресса на 16-й неделе беременности коррелировало с уровнем кортизола в волосах во втором триместре и последующими преждевременными родами. (68)

ОИТН для понимания реакции матери и ребенка на стресс (26, 66). Как для матери, так и для ее новорожденного стрессоры в этот период включают материнскую тревогу, отсутствие физической близости, ятрогенные факторы и соматические заболевания.Родители недоношенных детей сообщают о более высоком уровне депрессии и социальной изоляции, и этот стресс может негативно повлиять на связь с их ребенком (69, 70), а также на развитие у младенцев их системы социальной активности (2). объем миндалины у потомства. (14)

Младенцы, нуждающиеся в уходе в отделении интенсивной терапии новорожденных, могут испытывать стресс, который может повлиять на развитие ВНС. Младенцы, рожденные очень недоношенными, подвержены риску нарушения роста головного мозга, поскольку поздний внутриутробный период — это время значительного увеличения объема головного мозга.(71) Они также подвержены травмам головного мозга и нарушению развития нервной системы, что может усложнить реакцию младенцев на стресс. (38) Стрессовые факторы в отделении интенсивной терапии новорожденных у глубоко недоношенных детей могут влиять на метилирование ДНК (эпигенетическую регуляцию) гена переносчика серотонина (SLC6A4). (72) Более высокое метилирование SLC6A4 наблюдалось в доношенном возрасте у бывших очень недоношенных детей, и это было связано с уменьшением объема передней височной доли и более низкими значениями шкалы умственного развития Гриффита в скорректированном возрасте 12 месяцев.(72) Эти результаты свидетельствуют о том, что стресс раннего младенца, вызванный преждевременными родами, может способствовать изменению программирования социально-эмоционального развития у глубоко недоношенных детей за счет механизмов эпигенетической модификации и структурных изменений в развивающемся мозге. (72) Специализированные программы в отделениях интенсивной терапии для решения этой проблемы стресс у недоношенных новорожденных может оказывать долговременное воздействие на объемы головного мозга и реакцию на стресс в более позднем детстве. (66)

Влияние недоношенности на развитие ВНС и долгосрочное нейропсихиатрическое здоровье можно наблюдать во взрослом возрасте.Низкий вес при рождении увеличивает риск депрессии и расстройств настроения. (73) В метаанализе взрослых, рожденных очень недоношенными, были обнаружены более высокие уровни интернализирующих и избегающих личностных проблем с меньшим количеством экстернализирующих, нарушающих правила, антисоциальных проблем личности по сравнению с для доношенных взрослых. (11) Взрослые, рожденные недоношенными, подвержены повышенному риску психических расстройств, включая тревогу, депрессию и снижение социальной активности. (11) Детские проблемы, такие как внимание / СДВГ, могут перейти в эти другие интернализирующие психологические расстройства во взрослом возрасте. .(11)

Питание для развития ВНС и психоневрологического исхода

Период развития мозга плода не получил должного внимания для клинических вмешательств, направленных на улучшение развития мозга, за исключением рутинной дородовой помощи и стандартных дородовых добавок с витаминами. (16) Появляются данные о том, что индикаторы здоровья матери, такие как злоупотребление психоактивными веществами и курение, качество питания и запасы питательных веществ в организме, а также психическое здоровье могут влиять на развитие мозга плода и риск долгосрочных нервно-психических расстройств у потомства.

Микронутриенты имеют решающее значение для развития мозга, включая вегетативную и лимбическую системы. (74) Некоторым питательным микроэлементам уделялось особое внимание, и они были изучены в отношении материнских уровней и связанных с ними исходов у детей. Широко известно, что фолиевая кислота снижает риск дефектов нервной трубки (75, 76), однако прием фолиевой кислоты до 10 недель беременности может также улучшить внимание, социальные навыки и поведение ребенка в возрасте 18 месяцев по сравнению с детьми, матери которых не принимали добавки фолиевой кислоты до 10 недель беременности.(16) Низкий уровень фолиевой кислоты у матери связан с нарушением эмоционального развития ребенка. (16) Таким образом, прием фолиевой кислоты может улучшить функцию лимбической структуры и тонус блуждающего нерва, что важно для социальной и эмоциональной активности ребенка. (2) Цинк также был установлено, что он важен для регуляции ВНС, развития гиппокампа и мозжечка. (57) Фосфатидилхолин может улучшать эмоциональное развитие и внимание ребенка за счет воздействия на лимбическую структуру и функцию (16, 77). тонус может быть снижен фосфатидилхолином, хотя необходимы проспективные рандомизированные исследования.(16) Добавки витаминов А и D во время беременности также, по-видимому, снижают риск шизофрении и были изучены более широко. (78) Интересно, что добавки жирных кислот показывают неоднозначные результаты. В исследовании беременных женщин уровни жирных кислот на 36-й неделе беременности были положительно связаны с вегетативной функцией ребенка в возрасте четырех месяцев (79). те женщины, рандомизированные для приема ДГК, сообщили о 90 330 более серьезных поведенческих проблемах и исполнительной дисфункции у своих детей.(16, 80) Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние этих микронутриентов на вегетативное развитие, а также необходимую дозировку и следует ли их включать в текущие рекомендации по питанию беременных женщин для улучшения нейропсихологического здоровья их потомства.

Питание новорожденных также играет важную роль в поддержке развития ВНС. Физический акт кормления грудью улучшает социальное развитие младенца, вероятно, за счет зрительного, обонятельного и сенсорного опыта, а также за счет ранней способности регулировать кормление, контролируя приток молока и продолжительность кормления.(81) Опыт кормления, в свою очередь, способствует укреплению комплекса блуждающего нерва для регулирования состояния посредством социальной активности. (2) Питательный компонент молока/смеси также важен. Недоношенные новорожденные, которых кормили специализированной смесью, обогащенной питательными веществами, продемонстрировали лучшую социальную зрелость и двигательную функцию в возрасте 18 месяцев по сравнению с теми, кто получал стандартную смесь для доношенных новорожденных. причиной длительных нервно-психических расстройств и нарушений здоровья у детей.(48, 83)

Долгосрочный результат, связанный с дисформацией ВНС

Дошкольные годы представляют собой критический период времени для развития нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, дофаминергической), которые важны для контроля поведения. Внеплановые исследования анализа ВСР у бывших недоношенных новорожденных показывают разные результаты в зависимости от возраста, в котором исследуются дети. В исследовании, оценивающем раннюю активность ВНС у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными новорожденными, первоначальная более низкая активность ВНС, наблюдаемая у недоношенных новорожденных в доношенном гестационном возрасте, разрешилась к двухлетнему возрасту.(84) Возможные объяснения этого включают чрезмерный ранний симпатический тонус у недоношенных новорожденных из-за сильного стресса, связанного с недоношенностью, сенсорной стимуляции в отделении интенсивной терапии, неадекватного питания, вентиляции и пренатального воздействия табака. (84) Парасимпатический тонус, по-видимому, созревает намного позже рождение у недоношенных новорожденных и к двум годам может « псевдо -нормализоваться». (84)

Различия в функции ВНС могут быть легче выявлены у детей старшего возраста. В исследовании бывших недоношенных подростков по сравнению с подростками, родившимися в срок, у недоношенных подростков был более низкий вегетативный тонус и более длительное восстановление частоты сердечных сокращений после физической нагрузки по сравнению с доношенными подростками, у которых наблюдалась длительная вегетативная дисфункция из-за недоношенности.(56) Также было показано, что взрослые, рожденные недоношенными, более склонны к развитию сердечно-сосудистых заболеваний в более раннем возрасте (85) и имеют повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в среднем возрасте по сравнению со взрослыми, родившимися в срок (86)

.

Вмешательства для поддержки развития ВНС и улучшения психоневрологических исходов

Учитывая сложность и многофакторный характер нейропсихиатрических расстройств у детей, не существует универсального вмешательства, которое позволило бы резко снизить частоту этих расстройств.Однако существуют вмешательства, которые могут способствовать вегетативному развитию (57, 87, 88). Как обсуждалось выше, тесная связь матери и младенца играет важную роль в развитии нейропсихологического фенотипа младенца. Следовательно, любое вмешательство, направленное на поддержку вегетативного развития младенца, должно включать меры, способствующие психическому и физическому здоровью матери, начиная с пренатального периода. Потенциально поддающиеся изменению факторы включают питание, окружающую среду и психологическое благополучие.

Беременные женщины должны получать оптимальное питание, которое выходит за рамки поливитаминов для беременных. В будущем пренатальная оценка дефицита микронутриентов может дать информацию о пищевых добавках, снижающих риск неблагоприятных вегетативных и нейропсихологических исходов. (16) Стресс во время беременности может увеличить риск преждевременных родов; следовательно, устранение пренатального токсического стресса может иметь дополнительный эффект улучшения вегетативно-лимбической регуляции за счет снижения частоты недоношенности.(68) Таким образом, стратегии эффективного снижения пренатального стресса могут улучшить развитие ВНС и лимбической системы у младенцев. Например, было показано, что медитация, основанная на осознанности, помогает снизить стресс у матерей недоношенных детей и благотворно влияет на развитие мозга младенцев. , также расширяет окно, в течение которого пластичность развития может быть использована для ускорения выздоровления и оптимизации нормального/улучшенного развития ВНС в раннем младенчестве.Такие вмешательства могут быть относительно простыми, включая изменения в уходе и условиях в детском саду. (88) Например, контакт кожа к коже с помощью кенгуру у недоношенных новорожденных улучшает тонус блуждающего нерва и вегетативную функцию в детском возрасте (66, 89). Младенцы рандомизированы. к пению матери во время ухода по методу кенгуру по сравнению с уходом по методу кенгуру без пения, продемонстрировали даже большее улучшение вегетативной регуляции. (90) В качестве вторичного преимущества материнское беспокойство уменьшилось (90), что снова поддерживает связь между матерью и ребенком.Младенцы рождаются, зная голос матери (91), поэтому неудивительно, что материнский голос влияет на вегетативную регуляцию. Даже у недоношенных новорожденных материнский голос снижает частоту сердечных сокращений во время ухода и способствует расслаблению младенца. (92) Использование пустышки у недоношенных новорожденных также изменяет тонус ВНС и улучшает артериальное давление и частоту сердечных сокращений младенца (87). Использование пустышки для развития ВНС остается неизвестным.

После выписки из отделения интенсивной терапии вмешательства для матери и ребенка в младенчестве могут улучшить психоневрологические исходы.Детские психосоциальные вмешательства могут быть успешными в профилактике СДВГ и расстройств поведения у уязвимых детей с наследственным риском. (41) В дошкольном возрасте вмешательства, направленные на улучшение реакции родителей, могут помочь детям лучше регулировать эмоции и исполнительные функции в более старшем возрасте. (41)

Информация для авторов

Сара Б. Малки, доцент кафедры педиатрии и неврологии, Школа медицины и здравоохранения Университета Джорджа Вашингтона, фетальный и неонатальный невролог, отделение фетальной и переходной медицины, Детская национальная система здравоохранения, Вашингтон, округ Колумбии.

Adre J. du Plessis, профессор кафедры педиатрии и неврологии Школы медицины и здравоохранения Университета Джорджа Вашингтона, заведующий отделением фетальной и переходной медицины Национальной системы здравоохранения детей, Вашингтон, округ Колумбия.

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА НОВОРОЖДЕННЫХ | Британский медицинский бюллетень

Получить помощь с доступом

Институциональный доступ

Доступ к контенту с ограниченным доступом в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок.Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту следующими способами:

Доступ на основе IP

Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов. Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с проверкой подлинности IP.

Войдите через свое учреждение

Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения.

Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

  1. Щелкните Войти через свое учреждение.
  2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа.
  3. При посещении сайта учреждения используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением.Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

Вход с помощью читательского билета

Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

Члены общества

Многие общества предлагают своим членам доступ к своим журналам с помощью единого входа между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Из журнала Oxford Academic:

  1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
  2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для своих членов.

Личный кабинет

Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

Некоторые общества используют личные учетные записи Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

Институциональная администрация

Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью. Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

Просмотр ваших зарегистрированных учетных записей

Вы можете одновременно войти в свою личную учетную запись и учетную запись своего учреждения.Щелкните значок учетной записи в левом верхнем углу, чтобы просмотреть учетные записи, в которые вы вошли, и получить доступ к функциям управления учетной записью.

Выполнен вход, но нет доступа к содержимому

Oxford Academic предлагает широкий ассортимент продукции. Подписка учреждения может не распространяться на контент, к которому вы пытаетесь получить доступ. Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому контенту, обратитесь к своему библиотекарю.

Неврологические заболевания у новорожденных | Детская больница CS Mott

Существует ряд причин, по которым у новорожденного могут возникнуть неврологические проблемы.Он может быть врожденным (присутствовать при рождении) или быть следствием преждевременных или тяжелых родов. В Программе исследований мозга и инновационной неврологической помощи новорожденным, также известной как B.R.A.I.N. Уход — в Мичиганском университете мы оказываем комплексный уход за новорожденными. Мы используем многопрофильную команду преданных своему делу специалистов и предлагаем новейшие доступные методы лечения, многие из которых не широко доступны в других учреждениях.

Наша команда оценивает и лечит различные неврологические проблемы и состояния, в том числе:

  • Родовая асфиксия – когда ребенок не получает достаточного количества кислорода до, во время или сразу после рождения
  • Неонатальные судороги – судороги, возникающие в течение первого месяца жизни
  • Внутричерепное кровоизлияние – кровотечение в мозг или вокруг него
  • Ход
  • Дефекты нервной трубки – врожденные дефекты головного и спинного мозга, включая расщепление позвоночника
  • Пороки развития головного мозга
  • Цереброваскулярные мальформации – такие как вена Галена (расположенная в основании головного мозга) мальформации
  • Гипотония – аномально низкий мышечный тонус
  • Артрогрипоз – множественные контрактуры суставов (постоянное укорочение сустава) при рождении
  • Врожденные нервно-мышечные заболевания, такие как врожденная миастения и врожденная мышечная дистрофия
  • Инфекции нервной системы
  • Гидроцефалия – скопление жидкости внутри головного мозга
  • Неврологические нарушения, требующие, чтобы новорожденные были зависимы от ИВЛ

Этот командный подход опирается на опыт неонатологов, неонатальных медсестер, детских неврологов, детских нейрохирургов, нейрорадиологов, детских пульмонологов (программа ИВЛ на дому), педиатрических узких специалистов (например,г., гематология, инфекционные заболевания, генетика), детские хирурги-ортопеды, детские пластические хирурги (черепно-лицевые) и полный спектр услуг, включая: аудиологию, логопедию, трудотерапию и физиотерапию.

Мы лечим младенцев из группы высокого риска, используя инновационные процедуры и технологии, которые широко не доступны в других учреждениях, например:

  • Терапевтическая гипотермия – снижение температуры тела для замедления неврологического повреждения у новорожденных, которые, возможно, страдали кислородным голоданием до или вскоре после рождения (см. рекомендации по направлениям)
  • МРТ головного мозга новорожденных в инкубаторе, совместимом с МРТ, оснащенном кардиомонитором и аппаратом ИВЛ, совместимым с МРТ
  • Интервенционная нейрорадиология – минимально инвазивные методы лечения заболеваний головного мозга или его кровоснабжения под контролем УЗИ, рентгена, КТ или МРТ
  • Круглосуточная доступность амплитудно-интегрированной ЭЭГ — используется для прогнозирования исхода развития нервной системы после родовой асфиксии, диагностики судорог и т. д.
  • Доступность интенсивного видео-ЭЭГ-мониторинга для младенцев с судорогами или подозрением на судороги
  • Если ваш акушер подозревает, что у вашего ребенка может быть неврологическое заболевание, мы можем предложить скоординированную помощь с нашим Центром диагностики и лечения плода, который предлагает комплексные фетальные услуги с использованием последних технологических достижений в области диагностики, минимально инвазивных операций и открытых операций

Мы знаем ценность клинических исследований.Мы участвовали в первом из нескольких крупных испытаний терапевтической гипотермии при гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ). Постоянные возможности для семей участвовать в клинических испытаниях помогают гарантировать, что у них есть доступ к новейшим концепциям, стратегиям, лекарствам и оборудованию, которые могут дать шанс улучшить долгосрочные результаты и минимизировать любую остаточную заболеваемость на наиболее уязвимой начальной стадии. жизни.

Медицинские работники могут запросить перевод пациента или консультацию, позвонив в отделение интенсивной терапии новорожденных по телефону 734-763-4111.

  Запишитесь на прием в нашу клинику послеоперационного наблюдения за развитием нервной системы, позвонив нам по телефону 734-936-4220.

Неврологические расстройства у новорожденных

В Центре здоровья детей наша команда экспертов различных специальностей может оценить и лечить вашего ребенка от различных неврологических заболеваний. Мы являемся единственной больницей в Северном Техасе, где работают неонатальные неврологи, специализирующиеся на состояниях, поражающих мозг новорожденных.

Что такое неврологические расстройства у новорожденных?

Неврологические заболевания у новорожденных связаны с проблемами нервной системы, которая контролирует такие функции, как движение и кормление.Эти расстройства могут быть серьезными, с долгосрочными побочными эффектами.

Некоторые неврологические состояния, такие как расщелина позвоночника, присутствуют при рождении ребенка (врожденные). Другие связаны с родовыми травмами, такими как потеря крови и кислорода в мозгу. Некоторым детям помогает терапия, назначаемая сразу после рождения, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение головного мозга. В чем бы ни нуждался ваш ребенок, наша команда имеет большой опыт ухода за новорожденными с такими заболеваниями и делает все возможное, чтобы помочь вашему ребенку обрести более здоровое будущее.

Какие существуют типы неврологических расстройств у новорожденных?

Новорожденные могут испытывать широкий спектр неврологических расстройств, в том числе:

Судороги/эпилепсия

При судорогах и эпилепсии электрические сигналы в мозгу работают неправильно. У младенцев, страдающих судорогами или эпилепсией, могут быть внезапные изменения в движениях или поведении.

Неонатальная энцефалопатия

Это общий термин для обозначения проблем с головным мозгом у новорожденных.Нарушается неврологическая функция, что приводит к изменениям в поведении, питании и движениях.

Наиболее распространенным типом неонатальной энцефалопатии является гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ). ГИЭ — это родовая травма, которая возникает, когда ребенок не получает достаточного количества кислорода и крови к мозгу во время родов. Ее также называют родовой или перинатальной асфиксией. Когда мозг не получает достаточного количества кислорода и крови, это может вызвать что угодно, от легких проблем со здоровьем до тяжелой инвалидности.

Аномальный мышечный тонус

При аномальном мышечном тонусе руки и ноги вялые (гипотония) или мышцы могут быть скованными (гипертония).

Дефекты нервной трубки

В этих условиях головной мозг, позвоночник или спинной мозг не развиваются должным образом. Spina bifida — наиболее распространенный дефект нервной трубки.

Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)

ПВЛ обычно ассоциируется с осложнениями недоношенности, приводящими к травме головного мозга. Симптомы могут сильно различаться, но дети чаще всего испытывают двигательную инвалидность. Ожидается, что это состояние не ухудшится со временем.

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК)

ВЖК включает кровотечение в области головного мозга, заполненные жидкостью (желудочки).Чаще встречается у новорожденных, рожденных очень рано.

Каковы признаки и симптомы неврологических расстройств у новорожденных?

Различные типы неврологических расстройств у младенцев имеют разные симптомы. Общие признаки и симптомы включают:

  • Судороги или ненормальные движения
  • Задержка развития
  • Трудности с физической подвижностью
  • Проблемы с подачей
  • Раздражительность, вялость, высокая или низкая настороженность

Как диагностируются неврологические расстройства у новорожденных?

Наша команда проводит полное неврологическое обследование, чтобы посмотреть, как ребенок двигается и реагирует.Мы также посмотрим на мышечный тонус и проверим рефлексы вашего ребенка. Мы можем использовать УЗИ или МРТ, которые позволяют нам заглянуть внутрь мозга и позвоночника вашего ребенка, чтобы лучше понять, что может быть причиной их симптомов. Наша команда также может использовать электроэнцефалограмму (ЭЭГ) для мониторинга электрической активности мозга вашего ребенка.

Что вызывает неврологические расстройства у новорожденных?

Эти расстройства имеют разные причины, в том числе:

  • Травмы во время родов, включая потерю кислорода и крови (асфиксия)
  • Скопление жидкости в головном мозге (гидроцефалия)
  • Обильное кровоизлияние в мозг (кровоизлияние)
  • Вирусная или бактериальная инфекция во время беременности, родов или после рождения
  • Некоторые нарушения присутствуют при рождении (врожденные)
  • Определенные генетические состояния связаны с неврологическими расстройствами
  • Употребление алкоголя или наркотиков во время беременности

Как лечат неврологические расстройства у новорожденных?

Лечение неврологических нарушений у новорожденных зависит от диагноза каждого конкретного ребенка.Для новорожденных с судорогами/эпилепсией используются лекарства для контроля судорог. При некоторых формах эпилепсии может потребоваться более одного лекарства для контроля приступов. Новорожденным с гидроцефалией (избыточным скоплением жидкости в головном мозге) может потребоваться хирургическое вмешательство.

Физическая, трудовая и логопедическая терапия очень важны для развития мозга и тела ребенка. Рутинная терапия улучшает долгосрочные результаты развития.

Для новорожденных с умеренной или тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ) важно защитить их мозг от дальнейшего повреждения.Мы предлагаем клиническое лечение, называемое терапевтической гипотермией, при котором температура тела ребенка умеренно снижается, чтобы предотвратить дополнительное повреждение головного мозга. Эта терапия может улучшить долгосрочные неврологические исходы.

Каковы неврологические признаки и симптомы неонатального сепсиса?

  • Клингер Г., Леви И., Сирота Л. и др. для Израильской неонатальной сети. Эпидемиология и факторы риска раннего развития сепсиса у детей с очень низкой массой тела при рождении. Am J Obstet Gynecol .2009 июль 201 (1): 38.e1-6. [Медлайн].

  • ван ден Хуген А., Джерардс Л.Дж., Вербун-Мациолек М.А., Флеер А., Кредитит Т.Г. Многолетние тенденции в эпидемиологии неонатального сепсиса и антибиотикочувствительности возбудителей. Неонатология . 2010. 97 (1): 22-8. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Verani JR, McGee L, Schrag SJ, для Отдела бактериальных заболеваний, Национального центра иммунизации и респираторных заболеваний, Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Профилактика перинатальной стрептококковой инфекции группы В — пересмотренные рекомендации CDC, 2010 г. MMWR Recomm Rep . 2010 19 ноября. 59 (RR-10): 1-36. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Берарди А., Росси С., Спада С. и др. для Рабочей группы по профилактике СГБ Эмилии-Романьи. Стратегии профилактики сепсиса с ранним началом и ведения новорожденных из группы риска: широкое разнообразие в шести западных странах. J Matern Fetal Neonatal Med . 2019 32 сентября (18): 3102-8. [Медлайн].

  • Лин Ф.Ю., Вейсман Л.Е., Азими П. и др. Оценка интранатальной антибиотикопрофилактики для предупреждения стрептококковой инфекции группы В с ранним началом. Pediatr Infect Dis J . 2011 30 сентября (9): 759-63. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Уэстон Э.Дж., Пондо Т., Льюис М.М. и др. Бремя инвазивного неонатального сепсиса с ранним началом в США, 2005–2008 гг. Pediatr Infect Dis J . 2011 30 ноября (11): 937-41. [Медлайн].

  • Моралес В.Дж., Дики С.С., Борник П., Лим Д.В.Изменение антибиотикорезистентности стрептококков группы В: влияние на интранатальное ведение. Am J Obstet Gynecol . 1999 авг. 181 (2): 310-4. [Медлайн].

  • Странк Т., Ричмонд П., Симмер К., Карри А., Леви О., Бургнер Д. Неонатальные иммунные реакции на коагулазонегативные стафилококки. Curr Opin Infect Dis . 2007 авг. 20 (4): 370-5. [Медлайн].

  • Power Coombs MR, Kronforst K, Levy O. Защита новорожденных от стафилококковых инфекций. Клин Дев Иммунол . 2013. 2013:826303. [Медлайн].

  • Шринивасан Л., Кирпалани Х., Коттен С.М. Выяснение роли геномики в неонатальном сепсисе. Семин Перинатол . 2015 Декабрь 39 (8): 611-6. [Медлайн].

  • Гроер М.В., Грегори К.Е., Луи-Жак А., Тибо С., Уокер В.А. Микробиом младенцев с очень низкой массой тела при рождении и здоровье детей. Врожденные дефекты Res C Эмбрион сегодня . 2015 Декабрь 105 (4): 252-64. [Медлайн].

  • Кениг Дж.М., Йодер М.С. Неонатальные нейтрофилы: хорошие, плохие и уродливые. Клин Перинатол . 2004 31 марта (1): 39-51. [Медлайн].

  • Weinberg AG, Rosenfeld CR, Manroe BL, Browne R. Количество клеток крови новорожденных в норме и при патологии. II. Значения для лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. J Педиатр . 1985 март 106 (3): 462-6. [Медлайн].

  • Ландор М. Перенос иммуноглобулинов от матери к плоду. Энн Аллергия Астма Иммунол . 1995 апр. 74 (4): 279-83; викторина 284. [Медлайн].

  • Griffiths PD, Stagno S, Pass RF, Smith RJ, Alford CA Jr. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: диагностическое и прогностическое значение обнаружения специфических антител иммуноглобулина М в сыворотке пуповины. Педиатрия . 1982 май. 69 (5): 544-9. [Медлайн].

  • Колер П.Ф. Созревание системы комплемента человека. I. Время начала и места синтеза C1q, C4, C3 и C5 у плода. Дж Клин Инвест . 1973 март 52 (3): 671-7. [Медлайн].

  • Стокер Дж., Денер Л., ред. Детская патология. Том 2 . Филадельфия, Пенсильвания: Дж. Б. Липпинкотт; 1992.

  • Арнон С., Литмановиц И. Диагностические тесты при неонатальном сепсисе. Curr Opin Infect Dis . 2008 21 июня (3): 223-7. [Медлайн].

  • Симонсен К.А., Андерсон-Берри А.Л., Делайр С.Ф., Дэвис Х.Д. Ранний неонатальный сепсис. Clin Microbiol Rev .2014 27 января (1): 21-47. [Медлайн].

  • Graham PL 3rd, Begg MD, Larson E, Della-Latta P, Allen A, Saiman L. Факторы риска грамотрицательного сепсиса с поздним началом у младенцев с низкой массой тела при рождении, госпитализированных в отделение интенсивной терапии новорожденных. Pediatr Infect Dis J . 2006 25 февраля (2): 113-7. [Медлайн].

  • Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ и др. для Сети неонатальных исследований Национального института детского здоровья и развития человека имени Юнис Кеннеди Шрайвер.Неонатальный сепсис с ранним началом: продолжается бремя стрептококковой инфекции группы В и кишечной палочки. Педиатрия . 2011 май. 127 (5): 817-26. [Медлайн].

  • Американская академия педиатрии. Красная книга 2003 г.: Отчет Комитета по инфекционным заболеваниям . 26-е изд. Элк-Гроув-Виллидж, Иллинойс: Американская академия педиатрии; 2003. 117-123, 237-43, 561-73, 584-91.

  • Американская академия педиатрии. Красная книга 2018-2021: Отчет Комитета по инфекционным заболеваниям .31-е изд. Элк-Гроув-Виллидж, Иллинойс: Американская академия педиатрии; 2018.

  • Комитет по акушерской практике Американского колледжа акушеров и гинекологов. Заключение Комитета ACOG №. 485: Профилактика ранней стрептококковой инфекции группы В у новорожденных (подтверждено в 2016 г.). Акушерство Гинекол . 2011 Апрель 117 (4): 1019-27. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Профилактика перинатальной стрептококковой инфекции группы B.Пересмотренные рекомендации от CDC. MMWR Recomm Rep . 2002 16 августа. 51 (RR-11): 1-22. [Медлайн].

  • Мухопадхьяй С., Либерман Э.С., Пуополо К.М., Райли Л.Э., Джонсон Л.С. Влияние ранней оценки сепсиса на практику грудного вскармливания в больнице среди бессимптомных доношенных новорожденных. Хосп Педиатр . 2015 5 апреля (4): 203-10. [Медлайн].

  • Kermorvant-Duchemin E, Laborie S, Rabilloud M, Lapillonne A, Claris O. Исход и прогностические факторы у новорожденных с септическим шоком. Pediatr Crit Care Med . 2008 9 марта (2): 186-91. [Медлайн].

  • Адамс-Чепмен I, Столл Б.Дж. Неонатальная инфекция и долгосрочные исходы развития нервной системы у недоношенных детей. Curr Opin Infect Dis . 2006 19 июня (3): 290-7. [Медлайн].

  • Вольпе Дж.Дж. Постнатальный сепсис, некротический энтероколит и решающая роль системного воспаления в повреждении белого вещества у недоношенных детей. J Педиатр . 2008 авг.153 (2): 160-3. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al, для Сети неонатальных исследований Национального института детского здоровья и развития человека. Нарушение развития нервной системы и роста у детей с экстремально низкой массой тела при рождении с неонатальной инфекцией. ЯМА . 2004 17 ноября. 292 (19): 2357-65. [Медлайн].

  • Seaward PG, Hannah ME, Myhr TL, et al. Международное многоцентровое исследование доношенного PROM: оценка предикторов неонатальной инфекции у детей, рожденных от пациентов с преждевременным излитием плодных оболочек в срок.Преждевременный разрыв мембран. Am J Obstet Gynecol . 1998 г., сентябрь 179 (3 часть 1): 635-9. [Медлайн].

  • Комитет по акушерской практике. Заключение комитета №. 712: Интранатальное лечение интраамниотической инфекции. Акушерство Гинекол . 2017 авг. 130 (2): e95-e101. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Пэн К.С., Чанг Дж.Х., Лин Х.И., Ченг П.Дж., Су Б.Х. Внутриутробное воспаление, инфекция или и то, и другое (тройной I): новая концепция хориоамнионита. Педиатр Неонатол . 2018 июнь 59 (3): 231-7. [Медлайн].

  • Кузневич М.В., Уолш Э.М., Ли С., Фишер А., Эскобар Г.Дж. Разработка и внедрение калькулятора сепсиса с ранним началом для руководства назначением антибиотиков у поздних недоношенных и доношенных новорожденных. Jt Comm J Qual Patient Safe . 2016 май. 42 (5): 232-9. [Медлайн].

  • Пуополо К.М., Дрейпер Д., Ви С. и др. Оценка вероятности неонатальной инфекции с ранним началом на основе материнских факторов риска. Педиатрия . 2011 ноябрь 128 (5): e1155-63. [Медлайн].

  • Короткая МА. Руководство по систематической физической оценке новорожденных с подозрением на инфекцию и/или сепсис. Уход за новорожденными Adv . 2004 г., 4 июня (3): 141–53; викторина 154-7. [Медлайн].

  • Деланге Младший, Спикеерт ММ. Трансляционные исследования и биомаркеры при неонатальном сепсисе. Клин Чим Акта . 2015 г., 7 декабря. 451 (часть А): 46–64. [Медлайн].

  • Чан К.Ю., Лам Х.С., Чунг Х.М. и др.Быстрая идентификация и дифференциация грамотрицательных и грамположительных бактериальных инфекций кровотока с помощью количественной полимеразной цепной реакции у недоношенных детей. Крит Кеар Мед . 2009 37 августа (8): 2441-7. [Медлайн].

  • Эномото М., Мориока И., Морисава Т., Йокояма Н., Мацуо М. Новый диагностический инструмент для выявления неонатальных инфекций с использованием мультиплексной полимеразной цепной реакции. Неонатология . 2009. 96 (2): 102-8. [Медлайн].

  • Мухопадхьяй С., Пуополо К.М.Клинические и микробиологические характеристики сепсиса с ранним началом у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении: возможности управления антибиотиками. Pediatr Infect Dis J . 2017 май. 36 (5): 477-81. [Медлайн].

  • Кэрролл, РД Кристенсен. Новое и малоиспользуемое использование пуповинной крови в неонатальной помощи. Материнское здоровье для новорожденных Перинатол . 2015. 1:16. [Медлайн].

  • Хашу М., Осиович Х., Генри Д., Аль Хотани А., Солимано А., Спирт Д.П.Персистирующая бактериемия и тяжелая тромбоцитопения, вызванные коагулазонегативным стафилококком, в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия . 2006 фев. 117 (2): 340-8. [Медлайн].

  • Ньюман Т.Б., Пуополо К.М., Ви С., Дрейпер Д., Эскобар Г.Дж. Интерпретация общего анализа крови вскоре после рождения у новорожденных с риском развития сепсиса. Педиатрия . 2010 ноябрь 126 (5): 903-9. [Медлайн].

  • Hawk M. С-реактивный белок при неонатальном сепсисе. Сеть для новорожденных . 2008 март-апрель. 27 (2): 117-20. [Медлайн].

  • Ng PC, Lam HS. Диагностические маркеры неонатального сепсиса. Curr Opin Pediatr . 2006 18 апреля (2): 125-31. [Медлайн].

  • Boskabadi H, Zakerihamidi M. Оценка диагноза неонатального сепсиса путем измерения интерлейкинов: систематический обзор. Педиатр Неонатол . 2018 авг. 59 (4): 329-338. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Леаль Ю.А., Альварес-Немедьей Х., Лавадорес-Мэй А.И., Хирон-Каррильо Х.Л., Седильо-Ривера Р., Веласкес Х.Р.Цитокиновый профиль как диагностический и прогностический фактор при неонатальном сепсисе. J Matern Fetal Neonatal Med . 2019 32 сентября (17): 2830-6. [Медлайн].

  • ван Мальдегем I, Нусман К.М., Виссер Д.Х. Подтип растворимого CD14 (sCD14-ST) как биомаркер неонатального сепсиса с ранним и поздним началом: систематический обзор и метаанализ. ВМС Иммунол . 2019 3 июн. 20 (1):17. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мим М., Модак Дж. К., Мортуза Р., Моршед М., Ислам М. С., Саха С. К.Биомаркеры для диагностики неонатальных инфекций: систематический анализ их потенциала в качестве диагностики по месту оказания медицинской помощи. J Glob Health . 2011 Декабрь 1 (2): 201-9. [Медлайн].

  • Алтунхан Х., Аннагур А., Орс Р., Мехметоглу И. Измерение прокальцитонина в возрасте 24 часов может быть полезным для быстрой диагностики раннего неонатального сепсиса. Int J Infect Dis . 15 (12) декабря 2011 г.: e854-8. [Медлайн].

  • Шарма Д., Фарахбахш Н., Шастри С., Шарма П.Биомаркеры для диагностики неонатального сепсиса: обзор литературы. J Matern Fetal Neonatal Med . 2018 31 июня (12): 1646-59. [Медлайн].

  • Ng PC, Li K, Leung TF, et al. Раннее прогнозирование сепсис-индуцированного диссеминированного внутрисосудистого свертывания с помощью интерлейкина-10, интерлейкина-6 и RANTES у недоношенных детей. Клин Хим . 2006 июнь 52 (6): 1181-9. [Медлайн].

  • Garges HP, Moody MA, Cotten CM, et al. Неонатальный менингит: какова корреляция между культурами спинномозговой жидкости, культурами крови и параметрами спинномозговой жидкости?. Педиатрия . 2006 Апрель 117 (4): 1094-100. [Медлайн].

  • Дэвис К.Л., Шах С.С., Фрэнк Г., Эппс С.К. Почему младенцев проверяют на вирус простого герпеса? Детская неотложная помощь . 2008 24 октября (10): 673-8. [Медлайн].

  • Ting JY, Synnes A, Roberts A и др. для исследователей Канадской неонатальной сети. Связь между применением антибиотиков и неонатальной смертностью и заболеваемостью у младенцев с очень низкой массой тела при рождении без культурально доказанного сепсиса или некротизирующего энтероколита. JAMA Pediatr . 2016 1 декабря. 170 (12): 1181-7. [Медлайн].

  • Циалла С., Боргези А., Поцци М., Стронати М. Неонатальные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами: эпидемиология, современное лечение, новые терапевтические подходы и профилактика. Клин Чим Акта . 2015 г., 7 декабря. 451 (часть А): 71-7. [Медлайн].

  • Шипп К.Д., Чанг Т., Карасик С., Квик К., Нгуен С.Т., Кантей Д.Б. Проблемы рационального использования антибиотиков в реанимационном отделении интенсивной терапии новорожденных. Ам Дж Перинатол . 2016 33 апреля (5): 518-24. [Медлайн].

  • Кларк Р.Х., Блум Б.Т., Спитцер А.Р., Герстманн Д.Р. Эмпирическое использование ампициллина и цефотаксима по сравнению с ампициллином и гентамицином у новорожденных с риском сепсиса связано с повышенным риском неонатальной смерти. Педиатрия . 2006 янв. 117 (1): 67-74. [Медлайн].

  • Заиди А.К., Тикмани С.С., Варрейх Х.Дж. и др. Лечение серьезных бактериальных инфекций у новорожденных и детей раннего возраста на уровне общины: рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее три схемы антибиотикотерапии. Pediatr Infect Dis J . 2012 г. 31 июля (7): 667-72. [Медлайн].

  • Гарсия-Пратс Дж. А., Купер Т. Р., Шнайдер В. Ф., Стагер К. Э., Хансен Т. Н. Быстрое выявление микроорганизмов в культурах крови новорожденных с использованием автоматизированной системы гемокультур. Педиатрия . 2000 март 105 (3 pt 1): 523-7. [Медлайн].

  • Броклхерст П., Фаррелл Б., Кинг А. и др. для совместной группы INIS. Лечение неонатального сепсиса внутривенным иммуноглобулином. N Английский J Med . 2011, 29 сентября. 365 (13): 1201-11. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Профилактика перинатальной стрептококковой инфекции группы В: взгляд общественного здравоохранения. Центры по контролю и профилактике заболеваний. MMWR Recomm Rep . 1996 31 мая. 45 (RR-7): 1-24. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Американская академия педиатрии, Объединенный комитет по слуху младенцев. Заявление о позиции на 2007 год: Принципы и руководящие указания для программ раннего обнаружения слуха и вмешательства. Педиатрия . 2007 Октябрь 120 (4): 898-921. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [рекомендации] Американская академия аудиологии. Заявление о позиции Американской академии аудиологии и рекомендации по клинической практике: мониторинг ототоксичности. 2009 1-25 октября. [Полный текст].

  • Саркар С., Бхагат И., ДеКристофаро Д.Д., Уисвелл Т.Е., Спитцер А.Р. Изучение роли множественных культур крови в оценке неонатального сепсиса. Дж Перинатол .2006 1 января. 26 (1): 18-22. [Медлайн].

  • Geethanath RM, Ahmed I, Abu-Harb M, Onwuneme C, McGarry K, Hinshaw K. Интранатальные антибиотики при длительном разрыве плодных оболочек в сроке для предотвращения сепсиса, вызванного стрептококком группы B. J Obstet Gynaecol . 2019 39 июля (5): 619-22. [Медлайн].

  • Сойер Т., Биллимория З., Хэндли С. и др. Терапевтический плазмаферез при неонатальном септическом шоке: ретроспективное когортное исследование. Ам Дж Перинатол .8 июня 2019 г. [Medline].

  • Врожденные дефекты центральной нервной системы

    Врожденные дефекты центральной нервной системы называются дефектами нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают состояния, называемые расщеплением позвоночника, анэнцефалией и энцефалоцеле. Все они присутствуют при рождении и связаны с проблемами развития головного и/или спинного мозга у развивающегося ребенка (плода).

    Головной и спинной мозг растущего плода развиваются из простой структуры, называемой нервной трубкой .Нервная трубка «застегивается» по всей длине, закрывая и защищая головной и спинной мозг. Если нервная трубка не закрывается ни на одном участке по всей длине, у ребенка будет дефект нервной трубки. Типы дефектов нервной трубки (расщепление позвоночника, анэнцефалия и энцефалоцеле) связаны с незаращением участка нервной трубки, оставляющим открытыми части головного и/или спинного мозга.

    Считается, что причиной ДНТ является ряд генетических факторов и факторов окружающей среды, в том числе отсутствие у матери недостаточного количества витамина фолиевой кислоты и некоторых лекарств от эпилепсии.Прием фолиевой кислоты (фолиевой кислоты) до и во время ранней беременности может значительно снизить вероятность того, что у матери родится ребенок с таким врожденным дефектом.

    Центральная нервная система (ЦНС)

    Центральная нервная система состоит из головного и спинного мозга. Оба покрыты тонкой оболочкой, называемой мозговыми оболочками , и окружены жидкостью, называемой спинномозговой жидкостью . Головной мозг прикрепляется к спинному мозгу стволом головного мозга, расположенным в основании головного мозга.Спинной мозг проходит по всей длине позвоночника и защищен костями (позвонками) позвоночника. Нервы ответвляются от спинного мозга к частям тела.

    Развитие ЦНС плода

    Центральная нервная система растущего плода начинается с простой структуры, называемой «нервной бороздкой», которая изгибается, образуя «нервную трубку». Затем он развивается в спинной и головной мозг. К 28 дню после зачатия нервная трубка должна быть закрыта и сращена. Если он не закрывается, результатом является дефект нервной трубки.

    Во многих случаях эти дефекты можно диагностировать во время беременности с помощью ультразвукового сканирования и, реже, с помощью других тестов, таких как амниоцентез (анализ образца амниотической жидкости).

    Факторы риска и профилактика врожденных дефектов ЦНС

    Считается, что дефекты нервной трубки вызываются рядом генетических факторов и факторов окружающей среды, действующих в сочетании. Некоторые из этих факторов включают:

    • У матери дефицит фолиевой кислоты – если матери не хватает некоторых питательных веществ, особенно витамина группы B, называемого фолиевой кислотой (фолиевой кислотой), повышается вероятность рождения ребенка с ДНТ. .Если принимать фолиевую кислоту 90–100 до зачатия 90–101 и, по крайней мере, в течение первых четырех недель беременности, можно предотвратить около семи из 10 случаев ДНТ. Вам следует поговорить со своим врачом о том, сколько фолиевой кислоты вам следует принимать, если вы планируете забеременеть.
    • Генетика – точная генетическая связь неясна, но женщина подвергается повышенному риску рождения ребенка с дефектом нервной трубки, если у нее есть близкий родственник, у которого был ребенок с этим заболеванием (семейный анамнез).Женщина, которая уже родила ребенка с дефектом нервной трубки, также подвергается повышенному риску рождения последующих детей с аналогичным заболеванием.
    • Наличие в личном или семейном анамнезе ДНТ может влиять на количество фолиевой кислоты, необходимой для снижения вероятности рождения ребенка с дефектом нервной трубки. Вам следует поговорить со своим врачом о том, сколько фолиевой кислоты вам следует принимать, если вы планируете забеременеть.
    • Однако в некоторых случаях есть данные, позволяющие предположить, что некоторые формы дефектов нервной трубки вызваны специфическими генетическими изменениями (мутациями), не связанными с фолиевой кислотой.В этих случаях дефект нервной трубки вызван тем, что ребенок наследует дефектные копии генов от обоих родителей. Эти дефектные гены не позволяют ребенку использовать фолиевую кислоту, которая необходима для роста и развития во время беременности (даже если фолиевая кислота присутствует в нужном количестве). В этих случаях прием фолиевой кислоты до и во время беременности не предотвратит заболевание.
    • Лекарства – считается, что определенные лекарства, используемые для лечения и контроля эпилепсии, повышают риск дефекта нервной трубки.

    Расщепление позвоночника

    У ребенка с расщеплением позвоночника кости ( позвонки ) позвоночника не срастаются. Спинной мозг и нервы выпячиваются (или «выскакивают») через щель, образовавшуюся из-за нарушения закрытия нервной трубки. Это может повлиять на нервы, которые распространяются из этой области в брюшную полость и ноги. Spina bifida может возникать в любом месте по длине позвоночника, но чаще появляется в нижней части спины.

    Девять из 10 пораженных младенцев также имеют скопление спинномозговой жидкости в головном мозге.Это состояние называется гидроцефалией и иногда упоминается как «вода в мозгу». Заболеваемость расщелиной позвоночника в Виктории составляет около одного случая на каждые 1235 рождений.

    Spina bifida может быть легкой, средней или тяжелой степени и классифицируется в зависимости от степени дефекта на:

    • Occulta – кости (позвонки) срослись не полностью, но спинной мозг не поврежден. Характерный мягкий комок может отсутствовать, поэтому эта форма расщепления позвоночника иногда диагностируется в более позднем возрасте.
    • Менингоцеле – оболочка (мозговые оболочки), покрывающая спинной мозг, выпячивается или выпячивается через щель в позвоночнике.
    • Миеломенингоцеле – через щель выпячиваются мозговые оболочки, спинной мозг и кровеносные сосуды.

    Spina bifida неизлечима. Основным методом лечения является хирургическое вмешательство для герметизации разрыва. Если у ребенка гидроцефалия, в головной мозг вводят шунт для дренирования избыточной спинномозговой жидкости.

    Анэнцефалия

    Когда нервная трубка не смыкается в голове, это может привести к частичному или полному отсутствию самой верхней мозговой ткани, мозговых оболочек, верхней части черепа (свода черепа) и скальпа.По неизвестным причинам анэнцефалия встречается в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Примерно каждый десятый заболевший ребенок является одним из пары близнецов. В некоторых случаях у малыша возникают другие проблемы, такие как врожденный порок сердца и расщелина неба. Заболеваемость анэнцефалией в Виктории составляет примерно один случай на каждые 1370 рождений.

    Ребенок с анэнцефалией не может жить. Большинство из них рождаются мертвыми или умирают в течение нескольких дней после рождения.

    Энцефалоцеле

    При этой редкой форме дефекта нервной трубки мозговые оболочки и мозговая ткань выпячиваются через щель в черепе.В тяжелых случаях мозг выталкивается до такой степени, что пучок мозговой ткани, покрытый мозговыми оболочками (оболочками), может быть больше головы ребенка. Инфекция может произойти, если мембрана разрывается и обнажает ткань мозга. Другие проблемы, связанные с энцефалоцеле, могут включать расщелину губы или неба, дополнительные пальцы (полидактия) и аномалии половых органов. Заболеваемость энцефалоцеле в Виктории составляет около одного случая на каждые 6667 родов.

    При выталкивании значительного количества мозговой ткани хирургическое вмешательство может оказаться невозможным.Варианты лечения включают использование шунта для удаления скопления жидкости (лечение гидроцефалии), если это необходимо. Ребенок будет испытывать ряд трудностей, которые могут включать интеллектуальные нарушения, трудности с контролем мышц (спастичность) и припадки (судороги).

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.