Почему при беременности снижается иммунитет: Беременность и иммунитет / «Доктор тревел»

Содержание

Беременность и иммунитет / «Доктор тревел»

июнь 2009 год.

Нона Овсепян, врач гинеколог-эндокринолог Независимой лаборатории ИНВИТРО.

Ожидание малыша приносит только радость, если будущая мама заранее позаботится о своём здоровье и укрепит иммунитет. С наступлением беременности даже у здоровой женщины снижаются защитные силы организма. Иммунные механизмы включаются с момента зарождения жизни. От матери будущий ребенок получает пассивный иммунитет и одновременно развивает собственный. В то же время будущая мама поддерживает собственный иммунный потенциал, не отторгая при этом плаценту и плод. Между матерью и плодом формируется биологический барьер, функцию которого выполняет плацента. Через плаценту к малышу переходят материнские антитела (Ig G)- они защищают плод, а затем и ребенка, от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать.

Выделяют 2 критических периода, во время которых у будущей мамы происходит резкое снижение иммунитета. Первый — в 6-8 недель беременности, в этот период организм матери только приспосабливается к новому состоянию. Иммунная система начинает работать за двоих и не справляется с увеличившейся нагрузкой. Именно поэтому на ранних сроках беременности 80% будущих мам переносят легкие простудные заболевания. Второй критический период — 20-28 недель беременности. Между 20 и 28 неделями, когда у малыша формируется собственная система органов, мамы часто сталкиваются с проблемой анемии (снижение уровня железа). Из-за недостатка кислорода, поступающего в организм вместе с железом (при анемии), подавляется в первую очередь развитие иммунной системы. У анемичных мам, как правило, рождаются слабые и восприимчивые к различным инфекциям детишки.

Иммунодефицитное состояние, возникающее во время беременности, предрасполагает к бактериальной и вирусной инфекции. Среди заболеваний, приводящих к инфицированию плода, наиболее опасными являются урогенитальные инфекции и так называемые ТОРЧ-инфекции (токсоплазмоз, краснуха, герпес, цитомегаловирус). Обострение этих инфекций или первичное инфицирование во время беременности чревато осложнениями как для матери, так и для будущего ребенка. Кроме того, на фоне снижения защитных сил организма будущая мама больше подвержена простудным вирусным заболеваниям (ОРВИ, ОРЗ).

Лучше всего пройти обследование на все вышеперечисленные инфекции еще до наступления беременности. Но если беременность наступила незапланированно, нужно оперативно сделать анализы и при необходимости совместить процесс лечения с вынашиванием ребенка.

Все вышеперечисленные исследования можно выполнить в любом из медицинских офисов лаборатории ИНВИТРО в Москве и регионах. Кроме того, у нас вы можете получить бесплатную консультацию специалиста. С результатами анализов необходимо обратиться к своему лечащему врачу.

Как повысить иммунитет беременной | Энциклопедия Барьер

Во время вынашивания ребенка защитные свойства женского организма снижаются. Ухудшение здоровья будущей мамы может негативно влиять на малыша, поэтому женщине следует особенно тщательно подходить к вопросу, как поднять иммунитет беременной. В этот период, особенно на фоне пандемии коронавируса, очень важно следить за своим состоянием, заниматься профилактикой заболеваний и поддерживать иммунную систему на высоте. В таком случае и беременность будет протекать без осложнений.

Причины снижения иммунитета у беременных

Иммуносупрессия (угнетение иммунитета) во время беременности – это нормальный процесс, который предупреждает отторжение эмбриона. Женский организм воспринимает плод как чужеродное тело, поэтому если иммунные функции мамочки не снижаются, высокая вероятность, что беременность прервется сама собой. С другой стороны, иммунитет может ухудшаться в силу сторонних причин, которые делают женщину уязвимой к инфекциям. К ним относятся:

  • неправильное питание;
  • нарушение гормонального фона;
  • стрессы, тревожные состояния;
  • низкая физическая активность;
  • плохая экология;
  • недостаток минералов и витаминов;
  • неправильный режим сна;
  • плохая работа органов ЖКТ.

На фоне этих причин крайне важно позаботиться о поддержке иммунитета беременным, чтобы получить дополнительные силы для вынашивания ребенка и предупредить развитие различных заболеваний.

Признаки ухудшения иммунитета

При снижении защитных функций женщина испытывает общее недомогание, которое связано с гормональной перестройкой организма. Токсикоз хоть и вызывает некоторую тревогу, но является естественным состоянием, которое сопровождает процессы вынашивания. Другое дело, если у женщины иммунитет сильно снижается, что сопровождается следующими симптомами:

  • головные боли;
  • бледность, сухость кожи;
  • головокружение;
  • повышенная потливость;
  • подверженность простудам;
  • бессонница;
  • расслаивание ногтей;
  • ломкость волос;
  • кровоточивость десен.

Все эти признаки указывают на то, что женщине стоит задуматься об улучшении работы своей иммунной системы.

Беременность и коронавирус

Как показывает статистика, за весь период пандемии коронавируса не было зафиксировано ни одного случая смерти беременной. Однако это вовсе не означает, что женщинам можно забыть про меры предосторожности. Как и другие люди, они подвержены заражению, причем вирусная инфекция является дополнительным риском для малыша. Иммунитет беременных к коронавирусу до конца не изучен, а заболевание может обернуться самопроизвольным выкидышем, замершей беременностью, преждевременными родами. Поэтому будущим мамочкам необходимо соблюдать стандартную профилактику:

  • избегать контактов с заболевшими;
  • часто мыть руки, выполнять их обработку дезинфекторами;
  • свести к минимуму походы по магазинам и салонам красоты;
  • рационально питаться;
  • носить маску при посещении мест большого скопления людей.

Как поднять иммунитет у беременных

При беременности рекомендуется максимально ограничить прием лекарственных средств, поэтому в повышении защитных свойств женского организма могут помочь только общие способы укрепления здоровья.

Здоровое питание

Примерно на 70 % иммунитет зависит от правильной работы кишечника. По этой причине женщине очень важно поддерживать здоровый и питательный рацион, который содержит большое количество фруктов и овощей. При беременности лучше отказаться от консервации, жареной, жирной, копченой пищи. Предпочтение стоит отдавать нежирным сортам мяса, кисломолочной продукции, орехам, сыру, хлебу грубого помола. Питаться стоит чаще, но небольшими порциями, чтобы избежать чрезмерного повышения веса.

Витамины

Рассматривая, как повысить иммунитет беременной женщине, не стоит забывать про витамины. Помимо полезных веществ, которые входят в продукты питания, будущим мамам нужно употреблять витаминные комплексы для беременных, содержащие необходимые минералы, макро- и микроэлементы. Особенно важными при вынашивании ребенка являются фолиевая кислота, йод, цинк, железо, кальций, магний, витамины Е, С, группы В. О том, какие именно витамины принимать при беременности, расскажет лечащий врач.

Свежий воздух и физические нагрузки

Чтобы улучшить здоровье, женщине следует активно двигаться и чаще бывать на свежем воздухе. Будущим мамочкам рекомендуется регулярно выходить на прогулки в скверы или парки, а при возможности – выезжать за город на природу. Однако не стоит излишне усердствовать с физическими нагрузками. Чтобы поддерживать мышцы в тонусе, достаточно зарядки по утрам. Кроме того, существуют различные упражнения при беременности, которые не только повышают иммунитет, но и помогают будущей маме подготовиться к родам.

Питьевая вода

При беременности женщинам советуют потреблять больше жидкости. Но помните, что обычная водопроводная вода содержит много вредных примесей, поэтому перед приемом ее следует тщательно очищать. Помогут в этом фильтры «Актив Сила иммунитета» от производителя БАРЬЕР, которые специально разработаны для повышения защитных свойств организма. Системы фильтрации выполняют следующие функции:

  • удаляют из воды хлористые соединения и другие вредные вещества;
  • обогащают воду магнием и цинком;
  • убирают посторонние привкусы и запахи;
  • предупреждают образование накипи в чайниках.

Обогащение воды магнием помогает женщинам легче справляться со стрессами и нервозностью, поддерживает иммунную систему, улучшает работу легких и сердца. Цинк повышает способность иммунных клеток препятствовать угрозам извне, нормализует гормональный фон, снижает риски развития аллергических реакций и простудных заболеваний. Благодаря этому фильтры БАРЬЕР обеспечивают эффективное укрепление иммунитета беременным и позволяют легче переносить недомогания, связанные с вынашиванием малыша.

Здоровье и иммунитет во время беременности

В целом во время беременности, особенно в первом триместре, иммунитет будущей мамы снижается, чтобы ее организм не отторгал плод. Подобное изменение происходит и на 22 – 28-й неделе — это связывают с тем, что будущему малышу требуется больше питательных веществ, и в результате мама начинает испытывать их недостаток.

Однако иммунная система, которая в период ожидания ребенка состоит из женского организма, плаценты и плода, настолько сложно организована, что ученые не имеют точного объяснения тому, что многие заболевания при беременности могут проходить. При этом будущие мамы действительно становятся более уязвимыми для простуд. Вот почему стоит позаботиться о защите своего организма во время беременности, а переживать и тревожиться об иммунитете не нужно: спустя 3 месяца после родов он вернется в норму.

Как укрепить иммунитет во время беременности? Для этого нужно позаботиться о достаточном количестве сна, здоровом режиме дня, сбалансированном питании и отсутствии стрессов. Подробнее об устройстве иммунитета и правилах его укрепления мы рассказываем здесь.

Любая беременность связана с недомоганиями. Среди них нормальными являются:

  • эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность, апатия;
  • периоды умеренной слабости и вялости, легкое головокружение;
  • изменение пищевых предпочтений, сильный аппетит с эпизодами тошноты, которую могут вызвать запахи;
  • увеличение веса и размеров тела, смещение центра тяжести и изменившееся ощущение самой себя;
  • потливость, сонливость, повышенная утомляемость;
  • кровоточащие десны — во время беременности они становятся ослабленными и легко воспаляются;
  • молочница, которая при беременности возникает из-за изменения гормонального статуса и требует лечения;
  • изжога — из-за гормонального сдвига расслабляется клапан входа в желудок, и желудочный сок попадает в пищевод;
  • прерывистый сон и необходимость часто ходить в туалет.

Чувство голода, особенно на ранних сроках, может портить настроение будущей маме. Беременным рекомендуется всегда иметь при себе бутылку воды и легкий перекус, например фруктовые детские пюре и творожки «Агуша». Они содержат полезные минеральные вещества, пищевые волокна, белок и кальций.

Все вышеперечисленные симптомы, хотя и могут вызывать тревогу, относятся к естественным состояниям, сопровождающим процесс вынашивания ребенка на физическом уровне. Меняется физиология, химия и динамика тела, и будущая мама может принять эти изменения за симптомы того, что что-то идет не так.

В период ожидания ребенка женщине нужно прислушиваться к себе и своему самочувствию, но стоит сохранять спокойствие. Настоящие признаки проблемной беременности пропустить трудно — это кровотечение, обмороки и неудовлетворительные результаты анализов крови и мочи, выраженная головная боль, повышение артериального давления, повторяющаяся рвота, отеки, боли внизу живота (чаще тянущего характера). Появление указанных симптомов — повод для немедленного обращения к врачу.

Во время беременности в некоторых случаях развиваются депрессивные и психотические расстройства. Они могут явиться реакцией на страх изменений или на семейную, экономическую, социальную ситуацию, в которой находится будущая мама. Эти случаи довольно редки — по наблюдениям врачей, беременность благотворно влияет на психическое состояние женщины, если раньше у нее были какие-либо жалобы на настроение. В случае обострения нужно обратиться к психиатру и психотерапевту.

Температура в пределах от 37° до 37,4° совсем не обязательно является признаком простудного или инфекционного заболевания. При отсутствии насморка, кашля, болей в горле, ломоты в теле особых поводов для беспокойства нет. Указанная температура вполне естественна на ранних сроках беременности. Причиной такого состояния может быть:

  • усиленная выработка прогестерона — гормона, который оказывает влияние на процессы терморегуляции;
  • снижение иммунитета;
  • ускорение обмена веществ.

Так что если в целом вы чувствуете себя хорошо, можете не переживать. Через несколько недель организм приспособится к происходящим в нем изменениям, и температурные показатели постепенно нормализуются.

Мы подробно рассказываем о здоровом рационе в период ожидания ребенка здесь. От того, что ест беременная женщина, во многом зависит ее самочувствие и здоровье малыша на много лет вперед.Первый триместр

  • Добавьте в рацион большое количество овощей и фруктов.
  • Нужно отдавать предпочтение более здоровым способам приготовления пищи: готовить на пару, постепенно переставать есть жареное, слишком соленое и острое.
  • Покупайте продукты в «проверенных» местах.
  • Откажитесь от соусов, полуфабрикатов и консервов, содержащих всевозможные химические добавки.
  • Если будущая мама страдает от токсикозов, то ей стоит поменять режим питания. Теперь лучше есть чаще, но маленькими порциями.

Отличным подспорьем в этот период станет детское питание: кашки, творожки, йогурты, соки и фруктовые пюре. Детское питание — разумный выбор при беременности, ведь оно проходит серьезную проверку, прежде чем поступить на полки в магазины. При его производстве используются исключительно натуральные ингредиенты. Продукция, предназначенная для питания малышей, не содержит вредных консервантов, ГМО, искусственных красителей, а значит, отлично подходит и маме!

Второй триместр

  • Ребенок активно растет. Маме нужно есть рыбу, нежирные сорта мяса, запеченную, тушеную, приготовленную на пару пищу, много клетчатки.
  • В этот период повышается потребность организма будущей мамы в микро- и макроэлементах, которые крайне важны для нормального развития ребенка: железо, магний, цинк, селен, кальций, калий, — поэтому важно употреблять пищу, богатую ими.
  • Зачастую у женщин понижается уровень гемоглобина, который можно повысить, употребляя в пищу красное мясо, курицу, рыбу, сухофрукты, зелень, овощи и фрукты (в особенности цитрусовые).
  • Добавьте в рацион кальций, например детские творожки с разными вкусами. Их можно использовать и при приготовлении пищи.
  • Нужно употреблять больше жидкости, до 2 – 2,5 литров в день. Маме можно порекомендовать воду для детского питания, детский сок без сахара, который хорошо утолит жажду, а также натуральные компоты и морсы.

Третий триместр

В этот период случаются проблемы с пищеварением. Чтобы оно было комфортным, нужно правильно сочетать продукты: лучше есть небольшими порциями, но чаще. Это позволит избежать изжоги, несварения, метеоризма.

Как показывает статистика, беременные мамы чаще всего болеют ОРВИ, или простудой. Но хотя в большинстве случаев это не грозит осложнениями плоду, для самой женщины болезнь протекает намного тяжелее.

К сожалению, грипп — это далеко не единственная опасность, которая грозит будущим мамам. Сейчас стоит особенно ответственно отнестись к своему здоровью и пересмотреть многие привычки, касающиеся гигиены. Вот лишь несколько моментов, на которые необходимо обратить внимание.

1. Обязательно вымойте руки или очистите их дезинфицирующими салфетками, если вы:

1.1. потрогали свежее мясо, яйца или немытые фрукты;

1.2. прикасались к животным (особенно к кошкам), убирали их туалет;

1.3. посетили общественное место, подержались за поручни в метро;

1.4. заходили в общественный туалет;

1.5. играли со своими или чужими детьми;

1.6. снимали или надевали обувь, прикасались к земле, занимались садоводством;

1.7. меняли подгузники детям.

2. Откажитесь от опасной еды, по возможности питайтесь дома, а не в кафе и ни в коем случае не употребляйте следующие продукты в сыром виде:

2.1. свежее непастеризованное молоко, сливки;

2.2. сырое мясо, рыбу, яйца;

2.3. свежие, непастеризованные сыры, сыры с плесенью, домашний творог и т. п.

3. Постарайтесь, если это возможно, не посещать без нужды места, где толпится много народа и где могут быть люди, болеющие простудой:

3.1. выберите женскую консультацию поближе к дому — ни один самый знаменитый врач не стоит того, чтобы постоянно проделывать ради него путь через весь город, да еще и в час пик;

3.2. если есть возможность, попросите кого-то из близких отводить старших детей в садик или школу и забирать их оттуда, пока их братик или сестренка живет внутри вас; при необходимости посетить детскую поликлинику обратитесь за помощью к людям из вашего ближайшего окружения — к няне, бабушке, мужу, даже к подруге;

3.3. старайтесь ограничить путешествия на самолете и поездах — в замкнутом пространстве риск подхватить простуду возрастает.

4. Вовремя сдавайте анализы. В период ожидания малыша можно заразиться инфекциями и «бытовым путем». Вот какие правила важно соблюдать, чтобы этого избежать:

4.1. старайтесь не садиться на унитаз в общественных местах;

4.2. ежедневно обрабатывайте дезинфицирующим средством сантехнику у себя в доме;

4.3. старайтесь долго не находиться во влажном купальнике или просто в тугом синтетическом нижнем белье.

5. Советуем вам завести дома свои чашку и тарелку и пользоваться только ими. Также не стоит пить напитки из одной посуды с кем-то другим. 

6. Если в силу разных обстоятельств вам нужно подолгу находиться в помещении с большим количеством людей, особенно когда вы знаете, что среди них есть человек с простудой, лучше принять такие меры:

6.1. надевайте санитарную маску;

6.2. используйте аромалампу с маслами цитруса и кедра, это помогает обеззаразить воздух в помещении;

6.3. проветривайте комнату как можно чаще, откажитесь от кондиционера;

6.4. ежедневно проводите влажную уборку.

7. Ваш иммунитет помогает вам защитить организм от инфекций каждый день. Но во время беременности особенно важно ограждать себя от стрессов, правильно питаться, отдыхать и заниматься приятным для вас видом физической активности. Все это даст поддержку вашему иммунитету.

Важно также разобраться в том, нужно ли делать во время беременности прививку от гриппа. Тут мнения врачей расходятся. Кто-то считает, что это необходимо, а другие полагают, что это не так. Вам предстоит принять самостоятельное решение после консультации с вашим акушером-гинекологом.

Как бы ни старалась будущая мама уберечься от вирусов и переохлаждения, простуда все же может случиться.

Ее важно лечить, ведь это заболевание при беременности потенциально опасно для малыша на любом сроке: например, высокая температура мамы может замедлить передачу кислорода и питательных веществ через плаценту.

Чтобы этого не случилось, нужно обратиться к врачу. Не стоит волноваться: в период ожидания ребенка доктор сможет прописать вам безопасные лекарства. Помните, что самолечение чревато неприятными последствиями, поскольку большинство лекарственных препаратов беременным противопоказано. Только специалист сможет подобрать такую схему лечения, которая поможет вам быстро поправиться и не нанесет вреда малышу.

Помимо выполнения рекомендаций врача, во время простуды необходимо придерживаться нескольких основных правил.

  • Соблюдайте постельный режим. Переносить на ногах ОРВИ нельзя. Лежите, отдыхайте, отсыпайтесь.
  • Почаще проветривайте комнату, в которой находитесь.
  • Позаботьтесь о том, чтобы вам было тепло. Наденьте шерстяные носки и укройтесь пледом или одеялом. Только не забудьте, что парить ноги во время беременности запрещено.
  • Много пейте: горячий (но не обжигающий) чай с медом и лимоном, клюквенный морс, компот из сухофруктов.

Среди симптомов простуды кашель для женщин в положении является одним из наиболее опасных. Долгие его приступы грозят повышением тонуса матки и возникновением спазмов. Они, в свою очередь, нарушают кровоснабжение плода, а следствием этого могут быть различные осложнения — например, патологии в эндокринной системе ребенка.

Потому этот симптом обязательно нужно лечить. Обратитесь к врачу: какие-либо таблетки или сиропы от кашля можно принимать только с разрешения специалиста.

Вот безопасные способы уменьшить кашель при беременности:

  • пейте теплое молоко с натуральным пастеризованным медом и сливочным маслом;
  • при сухом кашле можно попробовать настой мать-и-мачехи или медуницы;
  • чтобы лучше отходила мокрота, рекомендуют делать ингаляции на основе лечебных трав;
  • согревающие компрессы на грудь также бывают достаточно эффективны;
  • полощите горло раствором соли, соды или других средств, рекомендованных доктором.

Даже если будущая мама никогда не замечала у себя проявлений герпеса, ей нужно знать о том, что это за вирус и как он может отразиться на здоровье малыша. Появление герпеса во время беременности не всегда представляет опасность. Он бывает двух типов: генитальный (локализуется в области половых органов) и оральный (появляется на лице). Второй вариант не так опасен.

А вот генитальный герпес — более серьезное заболевание, которое может навредить жизни ребенка в случае, если мама получила его во время беременности или если он находится в фазе обострения в момент родов. 

Его последствиями могут стать:

  • замершая беременность;
  • самопроизвольный аборт;
  • преждевременные роды.

Опасно также заражение ребенка вирусом во время родов — это может привести к угрозе для здоровья и жизни малыша. Это касается и орального герпеса.

Однако женщины, у которых был обнаружен вирус генитального герпеса еще до зачатия, не передают его ребенку, так как малыш временно получает материнские антитела к нему. Есть статистика, по которой около 25 – 30 % беременных женщин имеют этот вирус и соответствующие антитела, однако лишь 0,1 % малышей были заражены им во время родов.

В любом случае всем нужно помнить о том, что, если у человека, контактирующего с малышом, есть «простуда» на губе, ему следует быть очень осторожным и не допускать контакта вируса с кожей малыша.

Чтобы защитить ребенка, маме с вирусом генитального герпеса нужно:

  • не волноваться — в большинстве случаев малыш будет в безопасности;
  • сообщить об этом акушеру во время беременности;
  • рассказать доктору, если она ощущает боль, у нее наблюдаются высыпания или другие признаки обострения герпеса во время беременности и особенно накануне родов;
  • при обострении (а также если женщина получила этот вирус во время беременности и особенно в последнем триместре) доктор порекомендует кесарево сечение. В любом случае нужно обсудить план родов, чтобы убедиться в том, что не возникнет ситуаций, во время которых малыш может получить контакт с вирусом;
  • после родов нужно следить за малышом и консультироваться с врачом, чтобы убедиться, что ребенок здоров;
  • что касается приема антивирусных средств против герпеса, то многие врачи это практикуют, особенно в период приближения даты родов, однако нет установленных данных, позволяющих утверждать, что такая терапия полностью безопасна для будущего малыша.

Если у вас нет герпеса:

  • убедитесь в том, что вы и ваш партнер действительно не являетесь носителями вируса. Герпес может никак не проявлять себя — сдайте кровь на анализ;
  • используйте презервативы, а в последнем триместре лучше воздержаться от секса, если ваш партнер является носителем вируса;
  • воздержитесь от орального секса, если у партнера «простуда» на губе.

По статистике, от 50 до 70 % будущих мам сталкивается с болями в спине. Причин их возникновения несколько: растущий вес ребенка смещает центр тяжести в теле мамы, и одновременно с этим гормон релаксин расслабляет связки. Но хотя неприятные ощущения в пояснице, среднем отделе позвоночника, в области шеи и плечевого пояса — норма при беременности, это отнюдь не означает, что нельзя сделать так, чтобы названные симптомы проявлялись менее остро. Как этого добиться?

Проблемы со спиной могут проявлять себя совершенно по-разному: некоторые мамы ощущают постоянную тяжесть и дискомфорт в области позвоночника, другие жалуются на резкие и внезапные боли. Если вы занимались спортом до наступления беременности и если у вас не было хронических проблем со спиной, вероятность того, что вам удастся избежать этих симптомов в грядущие девять месяцев, намного выше. Но и в этом случае следующие советы наверняка не будут для вас лишними.

1. Следите за осанкой. Старайтесь держать спину прямой и по возможности разминаться в течение дня.

2. Не забывайте про упражнения (если нет врачебных противопоказаний). Зарядка для беременных, плавание, ходьба — все это поможет не только укрепить мышцы спины, но и предотвратить появление избыточного веса, который во многом провоцирует боли в этой проблемной области.

3. Избегайте стрессов. Переживания и волнения во время беременности так или иначе знакомы почти каждой женщине. Очень часто стресс отзывается спазмами и дополнительным напряжением в области спины. Наверняка у вас есть свой собственный способ борьбы с таким состоянием: для кого-то это прослушивание любимой музыки, медитация или молитва, для кого-то — разговор с подругой или же с профессиональным психологом. Боли в спине — это напоминание о том, что ваш внутренний мир сейчас требует такой же заботы, как и тело.

4. Сделайте массаж. Обсудите с доктором, наблюдающим вашу беременность, возможность массажных процедур. Если нет противопоказаний, это может оказаться очень эффективным способом борьбы с болью в спине. Конечно, для нас не всегда доступны услуги профессионального массажиста, но в этом случае можно воспользоваться массажером или же попросить кого-то из близких аккуратно растереть вам поясницу.

5. Купите бандаж. Решение о том, нужен ли вам этот специальный пояс, принимает врач. Бандаж позволяет более равномерно распределить нагрузку на пояснице и бедрах. Кроме того, он поможет предотвратить появление растяжек, так как снижает чрезмерное натяжение кожи на животе.

6. Устройтесь поудобнее. Если вам приходится часто и подолгу сидеть, не стесняйтесь устроить себе уютное «гнездышко» — в вашем положении это совершенно естественно. Подложите подушку под спину, чтобы обеспечить себе дополнительную опору. Вытяните ноги на табуретку или сядьте по-турецки.

7. Спите на боку. Когда вы лежите на спине, вес ребенка целиком приходится на внутренние органы, мышцы спины и на позвоночник. Используйте подушку для того, чтобы подложить ее под поясницу, бедра или плечи, тем самым как бы «подперев» свое тело сзади.

8. Купите удобную обувь. В период беременности высокие каблуки и слишком узкая колодка способны провоцировать проблемы с суставами, вызывать боль в мышцах и деформацию стопы. Так что удобные, ортопедические ботинки — это тоже своего рода лекарство для вашей спины.

При возникновении любых неприятных симптомов их следует обязательно обсудить с вашим врачом-гинекологом. И хотя в большинстве случаев это вовсе не повод для беспокойства, иногда — особенно если боль резкая или ритмичная — стоит подстраховаться и немедленно связаться со специалистом.

В период беременности с этой проблемой рано или поздно сталкиваются все будущие мамы. Кто-то замечает, что с трудом влезает в привычную обувь, кто-то ощущает тяжесть в руках и ногах или обнаруживает припухлости на лице…

Гормональные изменения во время беременности приводят к тому, что уже в первом триместре в тканях начинает активно накапливаться жидкость. Все очень просто: для того, чтобы малыш рос и развивался, требуется много воды. Это первый элемент в жизни маленького организма: в водной среде плод будет находиться до самых родов, с жидкостью он получает все нужные для роста вещества и избавляется от токсинов. Да и организм мамы создает себе «резерв» на будущее: ведь роды сопряжены с потерей крови, а в то же время телу нужно перестроиться и наладить грудное вскармливание — для всего этого требуется запас жидкости.

Давление на вены, вызванное увеличением матки, также может стать причиной отечности в руках и ногах. Уже во втором триместре вы можете заметить, что по утрам или вечерам возникает чувство онемения в конечностях, на коже появляется «сосудистая сеточка», а щиколотки и запястья заметно увеличиваются в объеме. Это совершенно естественный эффект: с одной стороны, возросло количество крови, с другой — циркуляция ее затруднена из-за давления плода.

Появление отеков обязательно нужно обсудить с врачом-гинекологом, наблюдающим вашу беременность. Если задержка жидкости сопровождается головной или мышечной болью, проблемами со зрением (нечеткость, искажение), если у вас появилась одышка и затруднения с дыханием — позвоните врачу немедленно. Еще один повод для беспокойства — несимметричное развитие отека (когда, например, сильно опухает только одна нога). Все это может говорить о более серьезных проблемах со здоровьем.

Если ни одного из перечисленных симптомов у вас нет, если вы регулярно сдаете анализы и они не показывают отклонений от нормы, нет причин переживать. Во-первых, все неприятности, связанные с задержкой жидкости, совсем скоро останутся позади: большинство женщин избавляется от этой проблемы через несколько дней после родов. Во-вторых, за время беременности у вас есть все шансы в совершенстве освоить искусство борьбы с отечностью.

 Для этого вам нужно:

1. Соблюдать здоровую диету. Отечность может быть связана с тем, что плоду недостает определенных питательных веществ, и плацента подает сигнал об этом, задерживая жидкость в тканях. Сейчас особенно важно следовать основным рекомендациям по питанию для беременных. Не забывайте, что хотя в период ожидания малыша и не стоит злоупотреблять солью, но ни в коем случае нельзя от нее отказываться совсем — она играет важную роль в обмене веществ;

2. Пить много воды. Как ни странно, именно недостаток воды нередко провоцирует ее задержку. Под рукой у вас постоянно должен быть стакан или бутылка со столовой негазированной водой или натуральными соком — как напоминание о том, что вам с малышом это сейчас особенно необходимо;

3. Следить за состоянием ног. Если вы ведете сидячий образ жизни, если продолжаете работать в офисе, обязательно заведите привычку делать перерывы для разминки ног (пройдитесь, повращайте ступнями или несколько раз перекатитесь с носка на пятку и обратно). Следите за своей позой: по возможности ставьте ноги выше уровня пола, не кладите одну на другую. Если ноги продолжают отекать, обсудите с доктором необходимость покупки компрессионных чулок;

4. Двигайтесь. Пусть в вашем ежедневном распорядке хотя бы полчаса будет отведено на движение. Это может быть неторопливая прогулка, плавание, гимнастика для беременных и даже банальная уборка. Помимо всего прочего, движение — это еще и отличный способ справиться с тревогами;

5. Массаж. Лимфодренажный массаж отлично помогает справиться с отеками. Можно выполнять ежедневный самостоятельный массаж жесткой мочалкой во время утреннего душа. Круговыми движениями массируйте руки и ноги, двигаясь от ладоней и ступней к туловищу, затем разотрите тело махровым полотенцем и снова помассируйте кожу, уже с питательным кремом или маслом;

6. Подберите удобную обувь. Конечно, ортопедические сандалии и мягкие ботинки на каучуковой подошве не всегда красивы, но ношение узкой неудобной обуви нередко провоцирует застой жидкости, а кроме того, это может обернуться проблемами с суставами и развитием «шпор».

Пусть ваша беременность пройдет легко!

Наша статья на канале Яндекс Дзен

Иммунитет беременных реагирует на пол ребенка

У женщин, беременных дочерьми, иммунная система острее реагирует на инфекции.

От женщин можно услышать, что во время беременности они чувствуют, кто у них внутри, мальчик или девочка. Это не выдумки: в некоторых медицинских исследованиях удалось показать, что известные и не очень приятные симптомы, сопутствующие беременности, могут быть сильнее или слабее в зависимости от пола будущего ребенка.

(Фото: TawnyNina / pixabay.com.)

Но в чем конкретная причина таких отличий? Аманда Митчелл (Amanda M. Mitchell) и ее коллеги из Университета штата Огайо предположили, что все дело в иммунитете. Плохое самочувствие часто начинается с воспаления, и вот исследователи решили проверить, как на протяжении беременности меняется воспалительный фон у восьмидесяти женщин.

Иммунитет управляет воспалением с помощью сигнальных белков цитокинов, и если в организме появляется, например, бактериальная инфекция, иммунные клетки выделяют много цитокинов, чтобы скоординировать атаку против патогена. С другой стороны, если иммунитет «перегрет», если он на пустом месте, без каких-то серьёзных причин поддерживает тлеющую воспалительную реакцию, то это можно узнать по фоновому уровню тех же самых цитокинов.

В статье в Brain, Behavior, and Immunity говорится, что фоновый уровень воспалительных цитокинов в крови беременных от пола ребенка не зависел. Но все менялось при появлении бактерий: у женщин, беременных девочками, иммунные клетки реагировали на инфекцию сильнее, генерируя больше воспалительных молекулярных сигналов. Бактерии в наш организм проникают постоянно, и иммунитет их атаки успешно отражает, не давая развиться полноценной инфекционной болезни.

Однако иммунный ответ должен быть соразмерен угрозе, и вот именно из-за чрезмерного усердия иммунитета беременные могут сильнее уставать, сильнее страдать от разных болей, кроме того, у них могут обостряться симптомы хронических заболеваний, вроде астмы, связанных с повышенной иммунной активностью. Наконец, не стоит забывать, что агрессивная иммунная система матери способна навредить самому ребенку.

Почему иммунитет становится таким активным «в присутствии девочек», пока не вполне ясно; возможно, виной тому специфические изменения в гормональном фоне, которые происходят именно при вынашивании ребенка женского пола. Но, как бы то ни было, и самим беременным, и врачам, у которых они наблюдаются, необходимо учитывать такие особенности поведения иммунной системы и своевременно предпринимать какие-то иммуноуспокаивающие меры.

Иммунитет и беременность Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 618.2:612.017.1

Т. Л. СМИРНОВА, ЕВ. ПОРТНОВА, В.Е. СЕРГЕЕВА ИММУНИТЕТ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Ключевые слова: хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген. матка, плацента.

В процессе развития беременности между организмом матери и плода формируются сложные иммунологические взаимоотношения. Толерантность обеспечивается рядом факторов.

При беременности происходит повышение лимфоцитов. Иммунодепрессивными свойствами обладают хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген. Подавлению реакций иммунитета материнского организма способствуют а-фетопротеин — белок, продуцируемый эмбриональными клетками печени; некоторые белки плаценты (а2-гликопротеин, трофобла-стический pi -гликопротеид.

Беременность приводит к активации симпатоадреналовой системы, сопровождающейся количественной и качественной перестройкой биоаминного обеспечения структур матки.

T.L. SMIRNOVA, E.V. PORTNOVA, V.E. SERGEEVA IMMUNITY AND PREGNANCY Key words: chorionic gonadotropin, placental lactogen, uterus, placenta.

During pregnancy progress complex immunological relations are formed between maternal organism and a fetus. Tolerance is provided by a number of factors. The rate of lymphocytes is increasing during pregnancy. Chorionic gonadotropin and placental lactogen possess immunodepressive characteristics. а-fetoprotein-protein produced by embryonic hepatic cells; some placental proteins: а2-glycoprotein, trophoblastic pi-glycoproteid add to the depression of maternal immunity. Pregnancy leads to activation of adrenal symptom system accompanied by qualitative ant quantitative rearrangement of biometabolic stabilization of uterus structures.

Состояние во время беременности иммунной системы матери и плода является важнейшей проблемой современного акушерства. Эмбрион и плод человека получают от отца 50% генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Плод рассматривается как генетически «полусовместимым трансплантатом» по отношению к организму беременной женщины [5].

В процессе развития беременности между организмом матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

Актуальность исследований иммунологических основ акушерской патологии обусловлена тем, что причиной большинства осложнений беременности является системное повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. В настоящей публикации мы систематизировали сведения о формировании и функционировании иммунной системы матери и внутриутробного плода.

Антигенная активность плода формируется и развивается постепенно [1]. Самым ранним иммунным барьером является блестящая оболочка, которая образует защитный слой вокруг яйцеклетки и в дальнейшем сохраняется от момента оплодотворения почти до стадии имплантации. Установлено, что блестящая оболочка непроницаема для иммунных клеток, вследствие чего антитела матери, которые могли бы образоваться в оплодотворенной яйце-

клетке и эмбрионе на ранних стадиях развития, не могут пройти через этот барьер. В дальнейшем иммунная защита эмбриона и плода начинает осуществляться другими сложными механизмами, обусловленными изменениями в материнском организме и плаценте.

Антигены трофобласта возникают приблизительно на 5-й неделе внутриутробного развития, а антигены плода — на 12-й неделе. Именно с этого периода начинается и прогрессирует функционирование иммунной реакции плода. Вопросы реакции материнского организма на прогрессирующую иммунологическую реакцию, механизмы защиты плода от иммунной агрессии изучены до настоящего времени недостаточно.

Важнейшим фактором защиты плода является иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского происхождения, обусловленная различными механизмами.О через плаценту к плоду. Не претерпевает выраженных изменений во время беременности и такая важнейшая составляющая часть иммунной системы, как система комплемента. Следовательно, организм беременной не только адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода, но и вырабатывает антитела, связывающие антигены отцовского происхождения.

При анализе иммунограммы обнаружено, что во время беременности соотношение Т-, В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров существенно не меняется, хотя абсолютное количество этих клеток подвержено определенным колебаниям. Повышение количества лимфоцитов, характерное при беременности, не имеет существенного значения в процессах иммуномодуляции. Следовательно, при физиологической беременности характерна известная иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского происхождения. Эта толерантность обеспечивается рядом факторов. Большую роль играют гормоны и специфические белки плаценты.

Большое внимание уделяется изучению влияния гормонов беременности на иммунитет. Выраженным иммунодепрессивными свойствами обладает хорионический гонадотропин, который продуцируется трофобластом с самых ранних стадий беременности. Аналогичными свойствами обладает плацентарный лактоген. Наряду с этими гормонами известную роль в процессах иммуносупрессии играют также глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены, которые в возрастающем количестве вырабатываются плацентой на протяжении беременности. Кроме гормонов, подавлению реакций иммунитета материнского организма способствуют а-фетопротеин — белок, продуцируемый эмбриональными клетками печени, а также некоторые белки плаценты зоны беременности (а2-гликопротеин и трофобластический р1-гликопротеид). Эти белки плаценты в совокупности с хорионическим гонадотропином и плацентарным лактогеном создают как бы зону биологической защиты фетоплацен-

тарного комплекса от действия клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери.

Ассоциированный с беременностью а2-гликопротеин, синтезируемый клетками печени, лимфоцитами и моноцитами, имеет выраженные иммуно-депрессивные свойства. Известно, что белок способен блокировать рецепторы главного комплекса гистосовместимости. Биосинтез а2-гликопротеина увеличивается при беременности в 2-3 раза. Усиленный биосинтез его на ранних стадиях беременности, когда идет закладка трофобласта и иммуноре-гуляторные факторы плаценты еще не синтезируются, препятствует атаке трофобласта и эмбриона соответствующими клетками и антителами иммунной системы матери. Максимальная концентрация этого белка при неосложненном течении гестационного процесса варьирует от 0,05 до 5 г/л и коррелирует с динамикой концентрации эстрогенов в плазме крови. При гестозе характерно низкое содержание а2-гликопротеина в сыворотке крови. Отмечено, что снижение концентрации белка пропорционально тяжести преэк-лампсии. Так, при тяжелой преэклампсии концентрация а2-гликопротеина снижается вдвое. При внутриутробной гибели плода концентрация а2-глико-протеина резко снижается, что можно использовать в качестве прогностического критерия.

Значительная часть идиопатических спонтанных абортов может быть связана с иммунологической несовместимостью матери и плода. Доказана важная роль прогестерона в формировании адекватного иммунного ответа c ранних сроков беременности.

В присутствии прогестерона лимфоциты беременной женщины высвобождают протеин, названный прогестерон-индуцированным блокирующим фактором, который усиливает иммуномодулирующее и антиабортивное действие прогестерона. Иммунологическое распознавание беременности и последующая активация материнской иммунной системы ведут к активации прогестероновых рецепторов плацентарных лимфоцитов и клеток CD8+. При достаточном уровне прогестерона эти клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор. Данный фактор изменяет профиль секреции цитокинов активированными лимфоцитами, сдвигая баланс в сторону преобладания Т-супрессоров. Заместительная терапия прогестероном ликвидирует угрозу невынашивания за счет индукции иммунного ответа децидуальных Т-супрессоров. Восполнение прогестерона устраняет абортивное действие стресса за счет снижения синтеза №1 цитокинов по CD-8 зависимому пути.

Беременность приводит к активации симпатоадреналовой системы, сопровождающейся количественной и качественной перестройкой биоаминного обеспечения структур матки [4]. С помощью люминесцентно-гистохимических методов обнаружено, что в начальном периоде беременности (фаза развертывания иммунного конфликта) повышается содержание моноаминов в клеточных структурах эндометрия с одновременным увеличением количества люминесцирующих макрофагов, лимфоцитов и тучных клеток в базальном слое эндометрия, увеличением степени выявления адренергической иннерва-

ции миометрия и эластических волокон стенок сосудов. На среднем сроке беременности (фаза подавленного иммунного ответа) определяется дальнейший рост количества иммунорегуляторных клеток: макрофагов, лимфоцитов, тучных и пигментсодержащих клеток в базальном слое эндометрия. Во II триместре беременности отсутствует люминесценция эластических волокон, снижается плотность адренергической иннервации миометрия в зоне плацен-тации. Предродовый период (фаза напряженного иммунного конфликта) характеризуется уменьшением содержания катехоламинов и серотонина в клеточных структурах эндометрия, увеличением процента дегранулирующих форм тучных клеток, вытеснением медиаторов их адренергических нервных волокон, выраженной аргентаффинной реакцией миоцитов и клеток базального слоя эндометрия. Моноаминная перестройка обусловлена антигенным влиянием плода.

С помощью люминесцентно-гистохимических методов изучено состояние центральных и периферических лимфоидных органов при беременности. Исследованиями Д.С. Гордон с соавт. [2] обнаружено, что иммуноком-петентные субкапсулярные люминесцирующие гранулярные клетки тимуса визуализируются в I и III триместрах, премедуллярные люминесцирующие гранулярные макрофаги обнаруживаются во II триместре. В III триместре беременности выявлены глубокие корковые люминесцирующие гранулярные клетки. Субкапсулярные люминесцирующие гранулярные клетки экспрессируют Ы-антиген в I и III триместрах беременности.

В период беременности и лактации уменьшается масса вилочковой жле-зы за счет коркового вещества, возникает умеренное увеличение числа ШИК-положительных клеток, уменьшается количество флуоресцирующих нервов.

Большую роль в иммунной защите плода играет плацента [6, 7]. Наличие трофобластического, а затем и плацентарного барьеров, разделяющих организмы матери и плода, обусловливает выраженные защитные функции. Установлено, что трофобласт резистентен к иммунному отторжению. Кроме того, трофобласт со всех сторон окружен слоем аморфного фибриноидного вещества, состоящего из мукополисахаридов. Это слой надежно защищает плод от иммунологической агрессии организма матери. Известная роль в подавлении иммунных реакций в плаценте принадлежит также Т- и В-лимфоцитам, макрофагам, гранулоцитам и ряду других клеточных элементов, обнаруживаемых в тканях плаценты.

В первые недели беременности популяция лимфоцитов децидуальной оболочки представлена CD56+NK-клетками (80%), Т-лимфоцитами (CD3+ (10%) и CD14+макрофагами (10%). Эти клетки накапливаются в большом количестве в месте имплантации. Они обеспечивают модулирование иммунного ответа матери по отношению к плаценте в направлении цитотоксическо-го хелперного ответа I типа или стимулирующего рост хелперного ответа II типа.

Основной популяцией лимфоцитов децидуальной оболочки являются NK-клетки с фенотипом CD56+CD16″CD3″. Они имеют вид больших грану-

лярных лимфоцитов. В отличие от CD56+ периферической крови децидуальные CD56+ не имеют рецептора к фрагменту иммуноглобулинов III типа (CD16), а также значимых количеств Бс-рецепторов I (CD64) и II (CD32) типов. В отличие от CD56+ клеток периферической крови почти все CD56+ клетки децидуальной оболочки экспрессируют на поверхности молекулы 1-интегрина (CD49а, УЬЛ-1), характерные для активированных лимфоцитов.

Считается, что значительное повышение экспрессии цитокинов Т-хелперов может явиться причиной репродуктивных потерь. Следствием этого является недостаточная инвазия и повреждение трофобласта с ранних сроков беременности. У беременных группы высокого риска по невынашиванию беременности наблюдаются повышенная экспрессия интерлейкина !Ь-12 и низкая экспрессия прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и !Ь-10. Циркулирующие моноциты «запрограммированы» синтезировать Т-хелперный цитокин !Ь-12 при физиологической беременности. Однако феномен иммунной супрессии при беременности не является абсолютным.

У женщин с хроническими эндотелиотропными вирусными инфекциями (вирус простого герпеса I и II типов, персистирующая цитомегаловирусная инфекция, гепатит С, опоясывающий лишай, вирус Эпштейна-Барра, энтеро-вирусные инфекции) уже в I триместре беременности выявлено снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (СD3+), Т-лимфо-цитов-хелперов (СD4+) и секретируемых ими цитокинов !Ь-4, !Ь-10 и увеличение абсолютного и относительного количества CD8+-цитотоксических лимфоцитов и секретируемых цитокинов !Ь-2, IL-6, ТОТ-а.-6 соответствует 4,837±2,818 пг/мл, при норме 1,1-4,1 пг/мл, уровень TNF-a — 8,358±2,514 пг/мл при норме 0,1-8,1 пг/мл. Избыточное количество провоспалительных цитокинов вызывает развитие эндотелиопатии и активацию системы комплемента, что является начальным звеном в патогенезе синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности [3].

Во время беременности и раннего послеродового периода субпопуляции Т-клеток периферической крови меняются [9]. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-клеток (CD3) и их основных разновидностей (CD 4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество Т-клеток в крови повышается. Эти изменения отражают общую иммуносупрессию в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли можно, так как, несмотря на состояние иммуносупрессии, у беременной сохранен динамический антигенспецифический иммунный ответ Т-лим-фоцитов. Большое число пролиферирующих клонов Т-лимфоцитов в крови

беременной женщины четко определяется уже на 9-10-й неделе. Эти изменения достигают максимума во II триместре беременности. После 30 недель беременности все пролиферировавшие клоны исчезают. Во время беременности происходит сенсибилизация цитотоксических Т-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Нормальные гематологические показатели при беременности

Показатель Исследуемый контингент

небеременные женщины беременные женщины (триместр беременности)

I II III

Гемоглобин, г/л 139 131 120 112

(115-160) (112-165) (108-144) (110-140)

Гематокрит:

Артериальная кровь 0,35 0,33 0,36 0,34

Венозная кровь 0,40 0,36 0,33 0,32

Эритроциты, х1012/л 4,2-5,4 4,2-5,4 3,5-4,8 3,7-5,0

Лейкоциты, 109/л 7,4 10,2 10,5 10,4

Нейтрофилы, % 55 66 69 69,6

Базофилы, % 0,5 0,2 0,2 0,1

Эозинофилы, % 2,0 1,7 1,5 1,5

Лимфоциты, % 38,0 27,9 25,2 25,3

Моноциты, % 4,0 3,9 4,0 4,5

СОЭ, мм/ч 22 24 45 52

Во время беременности в матке содержится большое количество макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников, макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам. В процессе имплантации макрофаги перераспределяются в зоне взаимодействия трофобласта и эндометрия, причем одними из факторов хемотаксиса являются цитокины — КСФ-1, ГМ-КСФ, ФНО, интерлейкин-6. Интересно, что лимфоциты периферической крови не способны к продукции ГМ-КСФ. С помощью иммуногистохимических методов выявлена экспрессия рецепторсвязы-вающего ракового антигена-1 (ЯСЛ81), СБ3, СБ56, СБ69, СБ25 в децидуальной оболочке [10]. Нашими исследованиями с применением иммуноги-стохимических методов установлено, что при плацентарной недостаточности увеличивается количество СБ68-позитивных макрофагов в децидуальной оболочке [8].

Таким образом, иммунологические взаимоотношения системы мать-пла-цента-плод являются физиологическим процессом, направленным на создание и обеспечение необходимых условий для нормального развития плода. Нарушение этого процесса приводит к развитию осложнений беременности: невынашиванию, гестозу, иммуноконфликтной беременности.

Литература

1. Васильева З. Ф. Иммунологические основы акушерской патологии / З. Ф. Васильева, В.Н. Шабалин М.: Медицина, 1984. 191 с.

2. Гордон Д.С. Идентификация люминесцирующих гранулярных клеток тимуса с дендритными макрофагами / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, Т.Л. Петрова (Смирнова) и др. // Бюл.

эксп. биол. и мед. 2001. Т.123. С. 118-120.

3. Долгушина Н.В. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. 2008. № 4. С. 16-19.

4. Креймерман Г.М. Люминесцентно-гистохимический анализ моноаминного обеспечения матки при беременности и иммунологическом конфликте: авт. дис….канд. мед. наук / Г.М. Креймерман Ташкент, 1988. 18 с.

5. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. М.: Медицина, 1991. 276 с.

6. Серов В.Н. Гестоз — болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман и др. Новосибирск, 2001. 120 с.

7. Сидорова И.С. Молекулярные маркеры в оценке степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова, В.П. Чехонин, О.И. Гурина и др. // Акушерство и гинекология. 2008. № 4. С. 6-11.

8. Смирнова Т.Л. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности / Т.Л. Смирнова, Т.А. Алексеева, В.Е. Сергеева // Материалы общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» и весенней Сессии РАЕ. Москва, 2009 г. // Успехи современного естествознания. 2009. № 7. С. 62-63.

9. Соколов Д.И. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д.И. Соколов, А.В. Селютин, М.В. Лесничия и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 4. С. 17-23.

10. Wicherek L. RCAS1 decidual immunoreactivity in servere pre-eclampsia: Immune cell pre-cence and activity / L . Wicherek, P. Basta, J. Sikora at al.// Amer. J. Period. Immunol. 2007. V. 68, №4. P. 358-366.

СМИРНОВА ТАТЬЯНА ЛЬВОВНА — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected] mail.ru).

SMIRNOVA TATJANA LVOVNA — candidate of medical sciences, associative professor of obstetrics and gynaecology department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

ПОРТНОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА — ассистент кафедры акушерства и гинекологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected]).

PORTNOVA ELENA VLADIMIROVNA — assistant of Obstetrics and Gynaecology Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

СЕРГЕЕВА ВАЛЕНТИНА ЕФРЕМОВНА — доктор биологических наук, профессор кафедры медицинской биологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары ([email protected]).

SERGEEVA VALENTINA EFREMOVNA — doctor of biological sciences, Professor of Medical Biology Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

Повышение иммунитета при беременности

Будущих мам оберегают от любой инфекции, поскольку считается, что иммунитет при беременности сильно снижен, и женщина может моментально «подхватить» любую болезнь. Правда ли это? И да, и нет!

Причины снижения иммунитета

Почему природа снижает иммунитет у женщины, вынашивающей ребенка? Казалось бы, напротив, именно в этот момент организму требуется максимальная защита от любых внешних воздействий.

Но все не так просто, и процесс снижения иммунитета идет при беременности на пользу ребенку.

Дело в том, что плод на 50 % несет генетический материал женщины, но остальные 50 % – мужские. По теории «чужие» гены должны восприниматься иммунитетом как опасный организм и отторгаться. Как, например, это может произойти при трансплантации органов. Но между трансплантацией и беременностью есть существенная разница.

Беременность – это естественное состояние, поэтому организм с первого дня после зачатия начинает изменяться. С первых часов беременности гормоны запускают множество процессов в организме. Часть из них направлена именно на подавление иммунитета.

Именно поэтому иммунитет при беременности на ранних сроках начинает снижаться.

Ослабленный иммунитет позволяет организму беременной женщины не видеть в плоде «вражеский объект», проникший на ее территорию. Фактически у иммунной системы отбирают оружие, которым она могла бы атаковать и отторгнуть плод. Если же этот естественный механизм подавления иммунитета не включается, высока вероятность выкидыша, отторжения. Одной из причин преэклампсии можно считать именно иммунную реакцию организма беременной женщины на плод. Существует специальная область медицинских исследований иммунитета беременной женщины, она называется репродуктивной иммунологией.

Важно, что эмбрион и плацента имеют в организме иммунные привилегии. Это значит, что иммунная система старается не атаковать их, даже если в них появляется что-то, что может восприниматься отрицательно.

Но каким образом организм беременной женщины защищает себя? Удивительно, но с помощью иммунитета.

Механизм действия иммунитета комплексный и сложный. В нашем организме существует не один тип иммунитета. Есть несколько классификаций иммунитета и иммунных реакций, поскольку эта область все еще активно изучается учеными во всем мире.

Мы привыкли к делению иммунитета на неспецифический (предназначен для защиты от любых врагов) и специфический (может защищать от конкретного патогена – например, иммунитет к кори).

Однако более современной является классификация, которая делит иммунитет на естественный и искусственный. Естественный – это врожденный иммунитет, с которым мы рождаемся, а также полученный после перенесенного заболевания. Искусственный мы получаем после введения сыворотки или вакцины.

Совместная работа ученых Дугласа Фирона и Ричарда Локсли смогла доказать, что во время беременности у женщины уменьшается роль искусственного иммунитета, но активизирует естественный. То есть, при беременности снижается иммунитет, полученный при вакцинировании, но при этом повышается другой вид иммунитета. Однако через три месяца после родов искусственный иммунитет снова восстанавливается.

Почему беременным важно укреплять иммунитет

Если у женщины во время беременности все же есть иммунитет, почему все так стараются охранять их от всевозможных заболеваний? Почему поднимается вопрос об укреплении иммунитета? По множеству причин.

Прежде всего, естественный иммунитет не может защитить от всех инфекций и болезней – иначе мы бы никогда не болели. Кроме того, естественный иммунитет не обладает памятью о более ранних встречах с возбудителями и каждый чужеродный агент воспринимает как незнакомца. Поэтому беременные так часто сталкиваются с «простыми» болезнями, с которыми в обычном состоянии женский организм легко справляется.  

Второй важный аспект профилактики любых болезней во время беременности – невозможность применять многие схемы лечения и лекарственные средства. Заболев, беременная женщина может рассчитывать на самые мягкие, безопасные и потому далеко не самые эффективные препараты. А нередко приходится преодолевать болезнь собственными силами, вообще без лекарств.

И, наконец, еще один серьезный аспект укрепления иммунитета. Многие заболевания причиняют вред плоду или «вмешиваются» в процесс эмбрионального развития. К таким болезням относится, например, краснуха. Если беременная женщина заболеет краснухой, то это становится основанием для прерывания беременности даже на поздних сроках.

Как укреплять иммунитет при беременности

Начните еще до зачатия!  Если до наступления беременности иммунитет был слабым, это может повлечь за собой множество проблем, не говоря уже о том, что беременность может вовсе не наступить. Ослабленный иммунитет во время беременности может вызвать обострение хронических заболеваний, перетягивая на себя ресурсы организма, требуемые для формирования органов плода в первом триместре беременности.

Укрепление общего иммунитета при планировании зачатия – это обязательное условие для нормального протекания беременности. Именно поэтому врачи советуют вылечить хронические заболевания, перейти на здоровую пищу, отказаться от вредных привычек и малоподвижного образа жизни, больше спать и принимать антиоксиданты.

Антиоксиданты нужны для правильного протекания реакций иммунного ответа. Но у жителей больших городов, женщин старше 35 лет или принимавших контрацептивы, в организме наблюдается дефицит антиоксидантов. Прием антиоксидантного комплекса Синергин поможет исправить ситуацию.

Женщины, которые хотят повысить иммунитет во время беременности, могут продолжать прием Синергина, так как он разрешен для приема будущим мамам. В составе комплекса – витамины С и Е, коэнзинм Q10, ликопин, бета-каротин и рутин. Все они так или иначе играют роль в работе иммунной системы, а также помогают избежать таких осложнений беременности как отеки и преэклампсия.  

Когда беременность совпадает с «сезоном простуд», женщине стоит не только укреплять иммунитет, но и соблюдать другие правила, которые помогут ей сохранить здоровье:

  • Ограничить контакты с простуженными и заболевшими людьми. Будущей маме лучше отказаться от походов в кино, шопинга, походов в гости. Если рядом в общественном транспорте чихают или шмыгают носом, беременной стоит отойти от этого человека или пересесть на другое место. Многие стесняются так поступать, считая, что обидят простуженного, но в заботе о своем здоровье нет ничего позорного.
  • Важно соблюдать личную гигиену. Следует мыть руки после возвращения домой с улицы, перед едой. Желательно не прикасаться руками к лицу в общественных местах, не облизывать губы. Осенью и зимой перчатки не только греют руки, но и защищают от микробов, которые отлично себя чувствуют на ручках входных дверей, на перилах и даже на кнопках лифта. Хотя эти правила и кажутся очевидными, многие о них забывают.
  • Не надо переохлаждаться. Многие будущие мамы считают, что непременно должны гулять час или два в день. Но если погода не вызывает энтузиазма для прогулок, а сезон гриппа в разгаре, лучше остаться дома. Переохлаждение вызывает замедление иммунных реакций, поэтому риск заразиться гриппом или другими ОРИ повышается.
  • Обеспечьте себя свежим и чистым воздухом. Квартиру стоит проветривать хотя бы два раза в день. Вирусы и бактерии не любят холодный свежий, богатый кислородом воздух. Пылесосить тоже желательно не реже раза в неделю. Если будущей маме тяжело это делать, можно попросить домашних.

Задача беречь себя и свое здоровье всегда остается приоритетной для каждой будущей мамы. Но во всем надо знать меру: вместо иммуностимуляторов выбирать естественные антиоксиданты, вместо изнуряющих прогулок в мороз и метель – чистую и проветренную квартиру. Руководствуйтесь здравым смыслом!

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКЛАМОЙ. МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН ПРИ УЧАСТИИ ЭКСПЕРТОВ.

Другие статьи по теме

Причина бесплодия — иммунитет — Вспомогательные репродуктивные технологии — Отделения

Причина бесплодия — иммунитет

Статья была опубликована в журнале 9 месяцев №12 2004г.

Автор: Божедомов Владимир Александрович, Доктор медицинских наук, профессор, врач уролог-андролог высшей квалификационной категории.

Иммунной системе в обеспечении нормального репродуктивного процесса принадлежит важная роль. Нарушения в ее работе становятся причиной различных заболеваний: бесплодия, привычного выкидыша, патологии развития плода.

Функция иммунной системы — основные сведения.

Существование сложных многоклеточных организмов, в том числе человека, невозможно без нормальной работы иммунной системы. Иммунная система защищает от микроорганизмов, охотно паразитирующих внутри нашего тела, и собственных клеток, которые перестали выполнять свои функции и стали бесконтрольно размножаться. Такие клетки называют раковыми. Чтобы обеспечить эти задачи существуют специальные иммунокомпетентные клетки. Их делят на несколько классов: нейтрофильные гранулоциты, эозинофилы, макрофаги, Т-, В-, НК-лимфоциты и др. Они способны распознавать «чужаков» и убивать их. В борьбе с инфекциями участвуют так же иммуноглобулины (антитела). Они образуются после контакта иммунных клеток с микроорганизмом-паразитом и являются строго специфичными. Против каждого типа возбудителя образуются «свои» антитела, причем обычно нескольких видов.  Они связываются с поверхностью проникших в организм паразитов, препятствуют их прикреплению к нашим клеткам и способствуют их быстрому уничтожению клетками-фагоцитами (пожирателями).

Чтобы уничтожить «чужих» иммунные клетки должны уметь отличать их от «своих». В основе такого распознавания лежат различия в структуре антигенов1 клеток. Наиболее важным для такого распознавания являются антигены т.н. главного комплекса гистосовместимости, которые у человека названы лейкоцитарными или HLA. Каждый человек имеет уникальный набор HLA–антигенов. Все типы клеток организма, которые имеются у младенца на момент рождения, считаются «своими», иммунные клетки на них в норме не реагируют. Все, что отличается – чужим. «Чужими» являются проникшие в организм бактерии и глисты, «чужими» становятся и свои клетки, если в них проник вирус или бактерия с внутриклеточным циклом развития (например, хламидия), или произошла их злокачестванная трансформация. «Чужими» для мужчин иногда оказываются их собственные сперматозоиды, для женщин – сперматозоиды, проникшие в половые пути, и даже развивающийся внутри материнского организма плод. Почему так происходит?

Иммунологический контроль репродуктивной функции
Не все клетки организма доступны иммунным клеткам, циркулирующим в крови. Некоторые отделены специальными барьерами, например нейроны головного мозга – гемато-энцефалическим, клетки сперматогенеза в яичках – гемато-тестикулярным. Это связано с тем, что в процессе развития у некоторых клеток появляются белковые структуры (антигены), отсутствовавшие на момент рождения и в первые дни жизни. Например, сперматозоиды появляются у мальчиков в 11-13 лет и содержат элементы, необходимые для оплодотворения и ранее не контактировавшие с иммунными клетками. Поэтому на них может развиться иммунный ответ. Чтобы этого избежать, сперматозоиды развиваются в специальных трубочках – сперматогенных канальцах, — стенки которых пропускают кислород, гормоны, питательные вещества, но не позволяют  контактировать с циркулирующими в крови иммунными клетками. На развивающихся сперматогенных клетках и зрелых сперматозоидах отсутствуют антигены HLA-комплекса. Кроме того, специальные клетки яичка вырабатывают особое вещество – Fas — которое вызывает быструю смерть (апоптоз)2 лимфоцитов, проникших в паренхиму яичка. В обеспечении иммуносупрессии[3] участвуют и клетки яичка, продуцирующие мужской половой гормон тестостерон – известно, что андрогены, как и другие стероидные гормоны, способны ослаблять иммунный ответ.

Иммунная система регулирует и течение физиологической беременности.

Беременность на первый взгляд напоминает в иммунологическом плане ситуацию, возникающую при трансплантации, поскольку плод содержит как антигены матери, так и «чужие» антигены отца. Известно, что после пересадки (трансплантации) одному человеку органов другого развивается иммунологический ответ против донорского органа. В основе конфликта – несовпадение HLA-антигенов донора и реципиента (получателя органа). Чтобы сохранить функцию трансплантата приходится пожизненно применять препараты, подавляющие иммунитет. Однако наблюдения и многочисленные эксперименты показывают, что иммунологическое распознавание чужеродного плода при физиологической беременности, в отличие от трансплантации органа, обычно не приводит к его отторжению.

В чем причины иммунологической привилегированности плода?
Во-первых, эмбрион и образующийся после внедрения в матку трофобласт[4] не имеет на своей поверхности высокоиммуногенных антигенов HLA. Кроме того, поверхность зародыша покрыта специальным слоем из сиаломуцина, защищающим от иммунного распознавания. Во-вторых, в организме женщины происходят сложные перестройки, в результате которых иммунная система вырабатывает меньше тех клеток, которые способны убивать «чужие» клетки, в т.ч. клетки плода, и  вырабатывает больше антител. Многие из этих антител не только не повреждают развивающийся зародыш, но даже являются «блокирующими или защитными факторами», предотвращающими распознавание клетками-киллерами  тканей плода.

Особый интерес вызывает иммунокоррегирующая функция плаценты. Многоядерный слой плаценты традиционно считают своеобразным «щитом» для плода. Одной из особенностей трофобласта является то, что клетки его наружной части на ранних сроках беременности не имеют на своей поверхности HLA-антигенов, а внутренний слой содержит нетрадиционный HLA-G. Предполагают, что данная форм HLA выполняет функцию «универсальной карты идентичности», позволяя клетке плода быть распознанной как не чужеродная, и избежать атаки специальных НК-лимфоцитов, которые убивают клетки, лишенные HLA. Кроме того, большие гранулярные лимфоциты в присутствии HLA-G продуцируют существенно меньшее количество различных провоспалительных цитокинов[5] (ФНО-a, ИФН-g и др.). Одновременно трофобласт секретирует b-2-микроглобулин, человеческий плацентарный белок-14, лактоген, а печень плода – a-фетопротеин, так же угнетающие пролиферативную активность Т-клеток. Как и клетки яичка, клетки плаценты продуцируют Fas, приводящий к локальной гибели лейкоцитов. Большие гранулярные лимфоциты материнской части трофобласта вырабатывают трансформирующий фактор роста-b, подавляющий активацию и пролиферацию цитотоксических клеток. Эти и ряд других механизмов обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся плоду. Система антибактериального иммунитета, наоборот, активируется: увеличивается количество клеток-пожирателей (гранулоцитов и моноцитов) в периферической крови матери, наблюдаются признаки их активации. Это обеспечивает надежную защиту от микроорганизмов-паразитов в условиях снижения активности специфического клеточного иммунитета.

Важную роль выполняют стероидные гормоны. Более полувека назад описано увеличение содержания в крови беременных женщин надпочечникового гормона кортизола, который способствует переключению клеточного цитотоксического иммунитета, способного уничтожать клетки плода, на гуморальный, при котором вырабатываются антитела. Повышение содержания гормона желтого тела прогестерона так же не только подготавливает матку к прикреплению зародыша, но и создает необходимую для этого иммуносупрессию, в частности, препятствуя синтезу простогландинов[6].

Иммунопатология созревания половых клеток, оплодотворения и беременности
Несмотря на надежную защиту развивающихся половых клеток иногда возникают ситуации, когда они подвергаются иммунной атаке. У мужчин наиболее частой причиной этого являются острые и тупые травмы яичек, сопровождающиеся разрывом семенных канальцев и капилляров. При этом антигены попадают в кровь и вызывают иммунный ответ. Если травма была сильной, аутоиммунный воспалительный процесс в яичке – орхит, — обычно захватывает весь орган и заканчивается его соединительно-тканным перерождением. Если повреждение было субклиническим, то за счет естественных регенераторных процессов целостность гемато-тестикулярного барьера восстанавливается и сперматогенез продолжается. Но специфические антиспермальные антитела (АСАТ), которые начали образовываться после травмы, продолжают циркулировать в сперме и крови и нарушают функцию мужских половых клеток. При этом объектом иммунной атаки оказываются все сперматозоиды, образовавшиеся как в травмированном, так и в здоровом яичке. В присутствии АСАТ снижается подвижность, происходит их агглютинация, оказывается практически невозможным прохождение через цервикальный канал в матку, нарушается акросомальная реакция[7], без чего невозможно оплодотворение яйцеклетки даже «в пробирке». Такая ситуация получила название «аутоиммунное мужское бесплодие». По различным данным, от 5 до 40% мужчин из бесплодных пар имеют АСАТ; по результатам наших исследований более чем у 20% мужчин причиной бесплодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов. При этом нами было показано, что некоторые врожденные особенности строения половых органов, например варикоцеле[8], в несколько раз повышают риск развития иммунного бесплодия и орхита после субклинической травмы мошонки.

Другой причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции. Принято считать, что одним из механизмов образования АСАТ на фоне инфекций является способность многих бактериальных, вирусных и грибковых организмов прикрепляться к мембране сперматозоидов и вызывать перекрестные реакции. Среди наиболее значимых следует назвать хламидии, микоплазмы, вирусы герпеса и папилломавируса. При диагностике вирусных инфекций прогностически наиболее важным является обнаружение возбудителя непосредственно в сперматозоидах, в меньшей степени — в мазке и специфических антител в крови.

Следует подчеркнуть, что не все антитела, вырабатывающиеся против антигенов сперматозоидов, представляют угрозу для их функции. Из более чем 40 антигенов сперматозоидов и семенной плазмы лишь для нескольких установлена связь с нарушением оплодотворяющей способности. Имеет значение, какие классы АСАТ имеются в сперме. Показано, что сперматозоиды утрачивают подвижность, когда АСАТ имеются на их хвостах, проникновение сперматозоидов в цервикальную слизь (ЦС) нарушено в присутствии АСАТ класса IgА, а степень нарушения оплодотворения яйцеклетки «в пробирке» пропорциональна проценту сперматозоидов, головки которых покрыты IgG. Поэтому остро стоит вопрос об адекватности результатов различных методов определения АСАТ в прогнозе фертильности.

АСАТ в цервикальной слизи у женщин встречаются в несколько раз чаще (30-40%), чем у мужчин. Имеются некоторые количества АСАТ и у фертильных женщин. Возможно, они участвуют в устранении неполноценных сперматозоидов. Когда АСАТ у женщин становится слишком много, они мешают оплодотворению. В половине случаев выработка у женщины собственных АСАТ является реакцией на попадание в половые пути спермы партнера, содержащей антитела, что делает сперму более иммуногенной. Кроме присутствия мужских АСАТ, антитела против сперматозоидов могут вырабатываться у женщин под действием различных факторов, например, при наличии урогенитальных инфекций, таких как грибы, хламидии или др., при увеличенном содержании лейкоцитов в сперме мужчин с неспецифическим бактериальным простатитом, при  повышенном количестве сперматозоидов в сперме  и т.д. Но в случае наличия АСАТ в сперме у постоянного партнера, особенно класса IgA, антиспермальные антитела в ЦС у женщин вырабатываются практически всегда, и это резко ухудшает прогноз на беременность.

Клиническим проявлением действия женских АСАТ является неспособность сперматозоидов проникать в ЦС. Это можно обнаружить при специальных лабораторных тестах, оценивающих взаимодействие сперматозоидов с ЦС.

Имеются многочисленные данные о снижении успеха программы ЭКО и ПЭ[9] когда АСАТ имеются не только в ЦС, но и в сыворотке крови женщин. При этом показано, что нарушение взаимодействия гамет в присутствии АСАТ зависит не столько от количества АСАТ (что важно в процессе проникновения через ЦС), сколько от разнообразия антител, взаимодействующих со специфическим антигеном (-ми). По некоторым данным АСАТ у женщин могут также оказывать вредное влияние на раннее развитие эмбриона, имплантацию и течение беременности. Статистически значимую корреляция между присутствием АСАТ IgG и хронологией привычного выкидыша показали многие исследователи. Была высказана точка зрения, что повышение чувствительности к антигенам сперматозоидов может активировать материнскую иммунную систему против отцовских антигенов, представленных на эмбрионе.

К активации иммунопатологических процессов, повышенному синтезу провоспалительных цитокинов может приводить длительное присутствие в матке условно-патогенных микроорганизмов и вирусов. Это служит препятствием для создания в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, которая необходима для формирования защитного барьера. Поэтому инфекцию рассматривают как один из основных факторов развития привычного выкидыша: у женщин, страдающих невынашиванием, диагноз хронического воспаления эндометрия имеет место в 60-75% случаев.

Антифосфолипидный синдром (АФС) так же является одной из причин привычного выкидыша. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови, следствием чего являются недостаточность кровообращения в плаценте, тромбозы кровеносных сосудов, инфаркты в плаценте. АФС обнаруживают у 27-31% женщин с привычным выкидышем. Полагают, что у женщин с АФС образование тромбов в плаценте обусловливает потерю плода в основном после 10 нед беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности.

Предметом обсуждения являются аутоантитела к гормонам. Наиболее изученным является гормон ХГЧ[10]. Отечественными гинекологами показано. что у женщин с высоким уровнем антител к ХГЧ отмечается раннее (3-8 нед беременности) развитие хронической формы ДВС[11], что по-видимому, является одной из основных причин внутриутробной гибели эмбриона и плода.

Повышенные титры антител против ДНК обнаруживают у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием. Аутоантитела к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода. Обнаружение повышенного титра анти-ДНК-антител требует проведения полного скрининга по другим аутоантителам, поскольку это может быть связано с наличием других сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Умеренно повышенные уровни анти-ДНК-антител в большинстве случаев не вызывают клинических проявлений вне беременности, и привычный выкидыш может быть единственным клиническим проявлением аутоиммунного процесса в организме.

Проявлением иммунологического конфликта матери и плода является гемолитическая болезнь плода. Она возникает, когда на эритроцитах плода имеется специфический антиген, полученный от отца и называемый резус-фактором, а у матери такой белок отсутствует (резус-отрицательная кровь). В результате у женщины могут начать вырабатываться антитела против эритроцитов плода, которые приводят к разрушению его эритроцитов. Поскольку в норме плод достаточно эффективно изолирован от иммунных клеток матери, такая реакция обычно развивается уже перед самыми родами или в момент родов, и плод не успевает пострадать. Опасность эти антитела будут представлять уже следующему резус-положительному плоду.

Еще одним иммунологическим осложнением является тромбоцитопения – повреждение под действием материнских антител тромбоцитов плода. Обычно при этом снижены вес плода, содержание в крови лейкоцитов и лимфоцитов. Установлено, что в 3 из 4 случаев это сопровождается наличием антител против отцовских HLA-антигенов плода.

Все описанные синдромы являются отражением гипериммунных состояний. Но последние годы появились данные, что причиной патологии беременности может явиться и отсутствие иммунологического распознавания матерью плода. Было показано, что женщины, близкие с мужем по HLA-антигенам, например родственники, страдают привычным выкидышем. Исследования HLA антигенов матери и плода при невынашивании беременности показали, что совпадающие с матерью по НLА антигенам II класса плоды отторгаются чаще всего. Оказалось, что развитие «терпимости» иммунной системы матери к плоду при беременности является разновидностью активного иммунного ответа, предполагающего на начальном этапе распознавание и активную переработку чужеродных антигенов. Сочетание уникальных качеств трофобласта с уникальными условиями иммунного микроокружения, в дальнейшем приводит к тому, что распознавание беременности организмом матери в норме включает не реакцию отторжения, а реакцию наибольшего иммунологического благоприятствования.

Бесплодный брак и неразвивающаяся беременность: что нужно сделать?
Диагностика иммунологических нарушений репродуктивной функции должна быть комплексной, к специалистам андрологу и гинекологу должны обращаться обязательно оба супруга. Обследование должно опираться на подробный анализ истории болезни, данные объективного осмотра и результаты современных лабораторных исследований. Лечение иммунологических нарушений репродуктивной функции должны проводить врачи, имеющие специализацию по иммунологии и достаточный опыт ведения таких больных.

 Мужчинам: первым и обязательным этапом обследования является комплексное исследование спермы. Обнаружение АСАТ любым из лабораторных методов (MAR-тест, IBT-тест, ИФА/ELISA и др.) позволяет установить существование аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Если АСАТ покрыты более 50% подвижных сперматозоидов ставится диагноз «мужское иммунное бесплодие». Дальнейшее обследование будет направлено на уточнение классов АСАТ, количества антител в сыворотке крови и на каждом сперматозоиде, прочности их связи с клетками, выраженности воспалительных реакций, существовании гормональных нарушений, сопутствующих нарушениях функции сперматозоидов (акросомальная реакция), степени нарушения проникновения в ЦС и т.д. Поскольку нередко причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции обязательно обследование на хламидии, микоплазмы, герпес и другие возбудители. При этом нужно помнить, что выявляемость этих микроорганизмов у мужчин даже при использовании современных методов диагностики, таких как ПЦР12, далеко не 100%.

Лечение мужского иммунного бесплодия базируется на данных об установленных причинах формирования данного состояния и может включать оперативные вмешательства, направленные на устранение непроходимости семявыносящего тракта и нарушений кровообращения, назначение различных гормональных и негормональных лекарственных препаратов, применения методов отмывки спермы для удаления антител с поверхности сперматозоидов с сохранением их функции. В данной области у нас имеется большой собственный опыт, отраженный в более чем в 10-и оригинальных Патентах на изобретения и 2-х Учебных пособиях для врачей. Нужно быть готовым к тому, что лечение может быть длительным. При отсутствии эффекта лечения в течение года может быть рекомендовано ЭКО и ПЭ с применением интроцитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ).

Женщинам: к развитию иммунологических нарушений так же часто приводят хронические воспалительные заболевания и генитальные инфекции, нередкой находкой является эндометриоз.

Для обнаружения АСАТ у женщин применяются пост-коитальный тест (ПКТ) и тест взаимодействия сперматозоидов с ЦС «на стекле» (проба Курцрока-Мюллера), непосредственное определение АСАТ методом непрямого MAR-теста, проточной цитофлуорометрии и др.

Привычный выкидыш, определяемый как 2 и более клинически обнаруженных потерь беременности на сроке до 20 недель, требует кариотипирования13 трофобраста: в основе 60-70% ранних самопроизвольных выкидышей лежит элиминация генетически неполноценного эмбриона; полезно так же определение динамики b-ХГЧ и прогестерона.

При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в обязательном порядке должно проводиться исследование крови на аутоантитела. Как минимум должно проводиться определение антител к фосфолипидам, к ДНК и к факторам щитовидной железы. Важно отметить, что при привычном невынашивании беременности дополнительных симптомов аутоиммунных заболеваний может и не быть, а повышение уровня аутоантител в среднем бывает меньше, чем при манифестном течении аутоиммунных заболеваний.

Важное диагностическое значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и -DQ антигенам. В современных условиях такое типирование проводится методом ДНК-диагностики. Для оценки степени распознавания аллоантигенов отцовского происхождения используется смешанная культура лимфоцитов (СКЛ).

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции у женщин зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния пациентки. Обычно лечения включает три этапа:

·     общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний;

·     подготовка к беременности;

·     лечение во время беременности.

Обнаружение АСАТ в цервикальной слизи требует регулярного применения презервативов для исключения попадания спермы в половые пути и уточнения причин иммунных реакций против сперматозоидов: АСАТ у мужа, инфекции, гормональные нарушения и др. Лечение включает меры специфического и неспецифического характера, в качестве дополнительного способа лечения может быть рекомендована внутриматочная инсеминация отмытой спермой мужа. При обнаружении значимых количеств АСАТ в сыворотке крови лечение может потребовать продолжительно периода, инсеминации и ЭКО до нормализации количества АСАТ не рекомендуются.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. При этом нужно иметь в виду, что в настоящее время несмотря на довольно значительное количество препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, их применение у беременных резко ограничено. По-прежнему активно применяется иммуноцитотерапия – введение беременной лимфоцитов мужа или донора. В развитие этого метода большой вклад внесли отечественные ученые В.И.Говалло и В.М.Сидельникова. Метод может успешно применяться как при избыточных реакциях иммунной системы матери против плода, так и при совпадении генотипа супругов по HLA.

Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения. Конкретные лечебные мероприятия определяет врач-гинеколог. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое исследование показателей гемостаза и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Собственный опыт и данные научной литературы свидетельствуют, что бесплодие и осложнения беременности, связанные с нарушением регулирующей функции иммунной системы, в настоящее время в большинстве случаев излечимы.

границ | Восприимчивость к COVID-19 во время беременности, родов и послеродового периода: иммунная система, вертикальная передача и грудное вскармливание

Введение

Заболевание, вызванное новым коронавирусом (COVID-19), в настоящее время является самой серьезной проблемой общественного здравоохранения, с которой столкнулся мир (1). Согласно недавнему отчету Всемирной организации здравоохранения, до 13 августа 2020 года было зарегистрировано 20 439 814 случаев заболевания COVID-19 с 744 385 смертельными исходами (2).

SARS-Cov-2 может заразить новорожденных, детей, молодых людей, беременных женщин и пожилых людей (3).Этот вирус более заразен, чем коронавирус, вызывающий тяжелый респираторный дистресс-синдром (ТОРС), который на сегодняшний день заразил около 8000 человек и привел к 800 смертельным исходам. Сочетание неадекватного иммунного ответа и высокой инфекционности может способствовать широкому распространению SARS-CoV-2. Заражение происходит в основном воздушно-капельным и аэрозольным путем, распространяемым в окружающей среде инфицированными людьми (1) (рис. 1).

Рисунок 1 . Механизм передачи SARS-CoV-2 по воздуху. Инфицированные дети, взрослые и пожилые люди распространяют вирусные частицы при чихании или кашле.Достигнув слизистой оболочки верхних дыхательных путей или альвеол, вирусные частицы SARS-CoV-2 связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток и инициируют процесс проникновения в клетки и последующей репликации вируса.

После контакта с телом SARS-CoV-2 связывается с рецептором клеточной поверхности, внедряется в эндосому и в конечном итоге сливает вирусную и лизосомальную мембраны. В зрелых вирусах шиповидный белок присутствует в виде тримера с тремя головками, связывающими рецептор S1, расположенными на вершине стержня слияния мембраны S2.Как и SARS-CoV, SARS-CoV-2 распознает ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве своего рецептора (4).

Во время беременности иммунная система матери сталкивается с некоторыми проблемами, которые включают формирование и поддержание толерантности к плоду, а также сохранение способности бороться с вирусами и бактериями, поэтому здоровая беременность зависит от иммунных адаптаций. Фактически материнская иммунологическая система адаптируется и изменяется с ростом и развитием плода на разных стадиях беременности, переходя от провоспалительного состояния (благоприятного для имплантации эмбриона и плацентации) в первом триместре к противовоспалительному. состояние (полезное для роста плода) во втором триместре.В третьем триместре он достигает второго провоспалительного состояния (при подготовке к началу родов) (3, 5).

Иммунная система беременной женщины хорошо подготовлена ​​к защите от вторжения патогенов таким образом, что врожденные иммунные клетки, такие как NK-клетки и моноциты, сильнее реагируют на вирусные нагрузки. С другой стороны, некоторые адаптивные иммунные реакции отрицательно регулируются во время беременности. Кроме того, высокие уровни эстрогена и прогестерона вызывают отек верхних отделов дыхательных путей, что, в дополнение к ограниченному расширению легких в последнем триместре беременности, делает беременную женщину более восприимчивой к респираторным патогенам, таким как SARS-CoV- 2 (3, 5) (рис. 2).

Рисунок 2 . Физиологические изменения дыхательной системы во время беременности, делающие ее более уязвимой для инфекции. Высокий уровень эстрогена и прогестерона приводит к отеку верхних дыхательных путей, что также способствует более высокому риску инфекций. При расширении матки диафрагма смещается кверху, что затрудняет расширение легких и, следовательно, снижает резервную емкость дыхания.

Предыдущие отчеты показали, что заражение атипичной пневмонией во время беременности может привести к преждевременным родам, задержке внутриутробного развития и самопроизвольному аборту.Однако до сих пор нет убедительных доказательств вертикальной передачи SARS-Cov-2. Поэтому представляется, что эти осложнения вызваны прямым воздействием этого вируса на матерей. Хотя имеющиеся данные о передаче нового коронавируса во время беременности и кормления грудью ограничены, нельзя исключать потенциальный риск вертикальной передачи (3, 6, 7).

В этом обзоре обсуждаются основные изменения в иммунной системе, происходящие во время беременности, которые могут повышать восприимчивость к инфекции SARS-Cov-2, а также возможные механизмы, участвующие в передаче вируса плоду путем вертикальной передачи. и во время грудного вскармливания.

SARS-COV-2: механизмы клеточной инфекции и иммунный ответ

Коронавирусы заражают клетки-хозяева посредством белково-опосредованного слияния на их поверхности (шипообразный белок — S). Хотя это и необычно, шиповидный белок может быть активирован фуринами, которые представляют собой протеазы с высоким уровнем экспрессии (8). Геномы коронавирусов развиваются за счет приобретения или потери генов. Такие гены обладают высокой пластичностью, а это означает, что чем длиннее геном, тем выше вероятность адаптивной мутации, что создает большое разнообразие белков-шипов для изменения и адаптации к другим клеточным рецепторам (9).

Подковообразные летучие мыши являются естественными хозяевами и резервуарами SARS-CoV (10). Поскольку первый этап цикла репликации вируса опосредуется белком S, он предлагает несколько потенциальных терапевтических мишеней. Белок S использует фермент, превращающий ангиотензин-2 (ACE2), и сиаловые кислоты, связанные с ганглиозидами на поверхности клетки, чтобы проникнуть в клетку (11). Следовательно, проникновение коронавирусов в клетки требует активации протеина S клеточными протеазами, что влияет на расщепление протеина S, что позволяет слиться вирусным и клеточным мембранам.Рецептор SARS-S взаимодействует с ACE2 в качестве входного рецептора (12) и высвобождает клеточную сериновую протеазу TMPRSS2 для активации белка S (13, 14) (рис. 3).

Рисунок 3. (A) Вирус SARS-CoV-2 представляет шиповидный белок (S) на своей поверхности, выраженный в форме шипа, который связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), присутствующим на поверхности клетки, особенно в легких, почках, сердце, сосудах и жировой ткани. (B) Трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2) расщепляет белок S на единицы S1 и S2, позволяя вирусу связываться с ACE2. (C) Вирусная частица окружена клеточной мембраной, образующей эндосому, из которой после протеолитического действия структурных компонентов вируса вирусная РНК высвобождается в цитоплазме инфицированной клетки.

Несмотря на то, что SARS-S и SARS-2-S имеют 76% идентичности аминокислот, ни одно исследование не показало, как SARS-2-S или SARS-S используют ACE2 и TMPRSS2 для прикрепления к клетке-мишени (15, 16). В этом контексте трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2 активирует пиковый белок коронавируса (17).Поскольку другие коронавирусы используют ACE2 в качестве клеточного рецептора, кажется, что факторы хозяина, отличные от ACE2, могут способствовать высокоэффективной зоонозной передаче SARS-CoV-2 от человека к человеку (18, 19). Кроме того, было доказано более низкую экспрессию цитокинов и хемокинов у мышей с дефицитом TMPRSS2 по сравнению с теми, у которых была активность TMPRSS2 после заражения коронавирусом. Репликация вируса, вероятно, является одной из основных причин высоких уровней воспалительных хемокинов, наблюдаемых у мышей, хотя участие TMPRSS2 в воспалительных реакциях также оценивалось.Таким образом, активация белков S коронавируса протеазами клеток-мишеней необходима для проникновения вируса в клетки и включает расщепление белка S в сайтах S1/S2 и S2. Сайт расщепления S1/S2 SARS-2-S содержит несколько остатков аргинина, что указывает на высокую активность расщепления (20).

Физиологический иммунный ответ против SARS-CoV-2 обычно инициируется на клеточном уровне после репликации вируса. Клеточное обнаружение опосредовано семейством внутриклеточных рецепторов, которые обнаруживают аберрантные структуры РНК, которые обычно образуются во время репликации вируса.Первоначально происходит включение клеточной противовирусной защиты, опосредованной транскрипционной индукцией интерферонов типа I и III (IFN-I и IFN-III), с последующей субрегуляцией IFN-стимулируемых генов (ISG). Противовирусный ответ также включает рекрутирование и координацию специфических субпопуляций лейкоцитов, в основном за счет секреции хемокинов (21). Иммунный ответ играет важную роль в определении прогрессирования инфекции SARS-CoV-2, поскольку поврежденные клетки легких вызывают локальный иммунный ответ, который привлекает макрофаги и моноциты для ответа на инфекцию (22) (рис. 4).

Рисунок 4 . Связывание клеток, интериоризация и клеточный ответ на SARS-CoV-2. (A) Благодаря их связыванию с ангиотензин-2-превращающим ферментом (ACE2) на поверхности клетки, (B) вирус проникает внутрь клетки и (C) после ферментативного действия эндосомы высвобождают свой генетический материал (РНК) для производства структурных компонентов новых вирусных частиц. (D) Внутриклеточные рецепторы обнаруживают репликацию вирусной РНК и опосредуют хемотаксис лейкоцитов и (E) продукцию интерферона (IFN-I и II).

Перемещение NK-клеток, макрофагов и плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC) в легкие связано с повышением уровня цитокинов и хемокинов. Фактически, у пациентов с тяжелым поражением обычно возникает дисрегуляция иммунных ответов, которая включает чрезмерную секрецию воспалительных цитокинов и дисбаланс в соотношении наивных хелперных Т-клеток, хелперных Т-клеток памяти и регуляторных Т-клеток. SARS-CoV-2 может вызывать нарушение регуляции иммунного ответа у восприимчивых людей, о чем свидетельствует снижение количества лимфоцитов, особенно Т-клеток, увеличение количества лейкоцитов и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, а также другие дисбалансы в популяции иммунных клеток.Кроме того, тяжело пораженные пациенты сопровождаются значительным увеличением доли наивных Т-хелперов, а также снижением Т-хелперов памяти и регуляторных Т-клеток (23, 24) (рис. 5).

Рисунок 5 . Диаграмма иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2. Эта инфекция вызывает падение числа Т-клеток и увеличение количества лейкоцитов и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, он увеличивает высвобождение цитокинов, что приводит к состоянию, известному как «цитокиновый шторм», которое может привести к отеку легких, тяжелой гипоксии, дыхательной недостаточности и, наконец, полиорганной недостаточности.

Недавнее исследование с участием китайских пациентов с SARS-CoV-2 показало высокие концентрации в плазме IL-1B, IL-1RA, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, основного FGF, GCSF, GMCSF, IFN -γ, белок, индуцированный IFN-γ (IP)-10, хемотаксический белок моноцитов 1 (MCP1), MIP1A, MIP1B и TNF-α. Авторы сообщили о значительном перепроизводстве IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP1, MIP1A и TNF-α. Нарушение регуляции уровней цитокинов было продемонстрировано почти у всех пациентов, но сообщалось о четких различиях в уровнях различных цитокинов между пациентами с тяжелым поражением и пациентами с умеренными или легкими симптомами (20).Эти массовые выбросы цитокинов приводят к тяжелому иммунопатологическому состоянию, известному как «цитокиновый шторм», которое может привести к нескольким патологическим последствиям, включая обширный отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность (24, 25).

Тяжелые и летальные случаи SARS-CoV и MERS-CoV проявляются повышенным накоплением нейтрофилов и моноцитов-макрофагов в легких. Фактически, это был основной механизм повреждения легких при обеих вирусных инфекциях.Было высказано предположение, что при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV задержка ответа IFN типа I ставит под угрозу контроль репликации вируса. Это, в свою очередь, привело бы к увеличению притока нейтрофилов и моноцитов-макрофагов (26). Повышенное накопление и постоянная активация этих клеток могут вызвать повреждение легких с клиническими проявлениями, включающими пневмонию и тяжелый респираторный дистресс-синдром (27).

Как и многие другие патогены, SARS-CoV-2 вырабатывает механизмы, которые помогают ускользать от иммунной системы хозяина.Одним из таких механизмов является постоянная активация инфламмасомы NLRP3 (домены NACHT, LRR и PYD, содержащие белок 3), которая является компонентом врожденной иммунной системы, индуцирующим активность каспазы-1 и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин. (IL)-1β и секреция IL-18 в макрофагах (28).

Недавние отчеты показали, что лимфопения часто обнаруживалась у большинства пациентов с COVID-19, которым требовалась госпитализация, что может быть связано с миграцией Т-клеток в легкие (27).Такие клинические данные были подтверждены рентгенограммами грудной клетки и компьютерной томографией легких (29, 30). Эта миграция лимфоцитов, сопровождаемая макрофагами, вызывает интерстициальное повреждение, которое ухудшает газообмен и, следовательно, ставит под угрозу оксигенацию. Вот почему гипоксемия и одышка являются двумя основными преобладающими характеристиками пациентов, инфицированных COVID-19. Следовательно, развитие респираторного дистресс-синдрома, наблюдаемое у этих пациентов, может быть отражением этих клинических состояний (30).

Легкие пациентов, инфицированных COVID-19, демонстрируют характеристики, соответствующие неспецифической воспалительной реакции, такие как интенсивная инфильтрация и отек (29, 30). Другие характеристики, обнаруженные у этих пациентов, включают утолщение и повреждение альвеолярных перегородок, сильное шелушение альвеолярных эпителиальных клеток и инфильтрацию альвеолярного пространства. Этот интенсивный воспалительный процесс в конечном итоге приводит к некрозу, инфильтрации и гиперплазии (31, 32).

Беременность, иммунология и восприимчивость к SARS-COV-2

Децидуальная оболочка человека во время беременности включает большое количество иммунных клеток, преимущественно макрофагов, естественных киллеров (NK) и регуляторных Т-клеток (Treg).В течение первого триместра беременности макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK) накапливаются вокруг трофобластических клеток, что приводит к защитному эффекту, предотвращая аборт аллогенного плода (33, 34). Иммунная система матери защищает мать от агрессоров, поступающих из окружающей среды, и предотвращает повреждение плода. С другой стороны, плод активирует иммунный ответ, который меняет реакцию беременной женщины на окружающую среду, что делает иммунный ответ во время беременности очень уникальным.Следовательно, эта конкретная иммунная система должна характеризоваться модулированным иммунным состоянием, а не подавленным (33).

Во время беременности прогестерон обладает иммуномодулирующими свойствами, которые помимо предотвращения распознавания матерью плода как антигена, могут влиять на развитие аутоиммунных заболеваний с улучшением таких состояний, как ревматоидный артрит. Во время беременности наблюдается увеличение количества противовоспалительных молекул, таких как антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-RA) и рецептор фактора некроза опухоли-α (TNF-R), тогда как снижение уровня IL-1b и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) наблюдаются (35).В плаценте человека трофобласт экспрессирует рецепторы распознавания образов (PRR), которые действуют как сенсоры для обнаружения внешних агрессоров. Через них трофобласт способен распознавать бактерии и вирусы, а затем секретировать цитокины и интерфероны. Интерфероны являются мощными противовирусными белками, которые также выполняют важные иммуномодулирующие функции (34, 36). Кроме того, активный транспорт антител класса IgG, продуцируемых гуморальным иммунитетом матери, происходит через плаценту после 16 недель беременности, что приводит к усилению иммунитета плода против микроорганизмов (34).

Иммунитет претерпевает некоторые изменения во время беременности, что позволяет избежать обострения иммунологического ответа против аллогенного плода, но поддерживает адекватный иммунный ответ против инвазивных микроорганизмов (3). Агаипур и др. описали, как «иммунные часы» происходят во время беременности посредством прогрессивного увеличения высвобождения CD25+FoxP3+ Treg-клеток, наивных и памяти CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также γδ Т-клеток (37). Учитывая, что беременные женщины находятся в провоспалительном состоянии в первом и третьем триместре, вызванный SARS-CoV-2 цитокиновый шторм может привести к более тяжелому воспалительному состоянию у этих женщин.Кроме того, возникновение воспаления у матери в результате вирусных инфекций во время беременности может повлиять на различные аспекты мозга плода и может привести к широкому спектру нейронных дисфункций и поведенческих фенотипов (7) (рис. 6).

Рисунок 6 . Диаграмма иммунологических осложнений, которые могут ухудшить прогноз инфекции SARS-CoV-2 у беременных. В дополнение к «цитокиновому шторму», индуцированному SARS-CoV-2, наблюдается естественное увеличение провоспалительных медиаторов, таких как CD25+FoxP3+Treg-клетки, наивные и CD4+ и CD8+ Т-клетки памяти в течение первого и третьего триместры беременности, которые известны как «Иммунные часы.Вместе эти два аспекта приводят к более тяжелому провоспалительному состоянию, которое может усугубить инфекцию SARS-CoV-2, особенно в первом и третьем триместрах беременности.

Однако изменения уровней эстрогена и прогестерона в первом триместре беременности вызывают респираторные, сердечно-сосудистые и иммунные изменения, которые делают беременных женщин более восприимчивыми к инфекции SARS-Cov-2, в дополнение к повышенному риску развития тяжелого острого респираторного синдрома ( ОРВИ).Воздействие прогестерона на слизистую оболочку носа способствует адгезии вируса и препятствует его элиминации. Более того, увеличение потребления кислорода из-за сосудистой гиперемии и снижение функциональной остаточной емкости легких способствуют повышению риска тяжелых респираторных симптомов у инфицированных беременных женщин (38).

Подобные изменения уровней эстрогенов и прогестерона в первом триместре вызывают обратимую дегенерацию в тимусе со снижением CD4+ и CD8+ Т-клеток.Кроме того, активность этих клеток значительно снижается, что способствует большей восприимчивости к инфекциям во время беременности (38). Другой фактор риска связан с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), с которым вирус связывается перед заражением клетки и активируется во время беременности. В результате более высокой экспрессии ACE2 беременные женщины могут подвергаться повышенному риску осложнений от инфекции SARS-CoV-2 (39). В предыдущих исследованиях сообщалось об увеличении количества этих рецепторов в почках беременных женщин, что может способствовать эффективной регуляции артериального давления во время беременности.Однако это может способствовать связыванию вируса и, следовательно, облегчению его проникновения в клетки хозяина (38) (рис. 7).

Рисунок 7 . Инфекция SARS-CoV-2 во время беременности: в первом триместре беременности уровни ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) увеличиваются, достигая пика во втором триместре и достигая плато в третьем семестре. Этот фермент облегчает связывание вируса с клетками. С другой стороны, в связи с наличием чужеродных для организма матери отцовских антигенов иммунитет модулируется за счет снижения уровня CD4+Т- и CD8+Т-лимфоцитов в первом триместре, постепенно повышаясь во втором и третьем триместрах.

SARS-COV-2 при беременности, родах и его вертикальной передаче

Несмотря на низкие показатели заболеваемости и смертности от инфекции SARS-CoV-2 среди детей и женщин репродуктивного возраста, эти группы могут быть непропорционально затронуты коллапсом служб здравоохранения, особенно в развивающихся странах, с возможностью увеличения распространенности материнской смертности до 38,6% в худшем случае вследствие этой пандемии (40). Исследование с участием 978 беременных и родильниц, инфицированных SARS-Cov-2 в Бразилии, показало, что 207 (21.2%) были госпитализированы в отделение реанимации, из них 124 умерли. Авторы указали, что высокая смертность из-за COVID-19 в этой стране может быть объяснена низким качеством дородовой помощи, недостаточными ресурсами для ведения критических пациентов в экстренных случаях и барьерами, созданными пандемией для доступа к населению. система здравоохранения (41). Недавний отчет показал, что материнская смертность в Бразилии была намного выше, чем в Иране, Мексике, Великобритании, Франции и Соединенных Штатах, где было зарегистрировано 7, 5, 1 и 16 смертей от Covid-19 во время беременности и послеродового периода. соответственно (42).

Физиологические последствия инфекции SARS-CoV-2 во время беременности, особенно в сердечно-сосудистой и дыхательной системах, являются результатом высокого уровня эстрогена и прогестерона, а также иммунологической супрессии и увеличения объема крови, частоты сердечных сокращений, потребления кислорода и объем матки. Верхние дыхательные пути имеют тенденцию к отеку, а расширение легких ограничивается по мере прогрессирования беременности, что может повышать восприимчивость к респираторным инфекциям, и поэтому во время беременности возникает большая потребность в интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких в случае респираторной вирусной инфекции. 43).Данные, опубликованные Центром контроля заболеваний (CDC), показали, что 31% из 8 207 беременных женщин с инфекцией SARS-CoV-2 нуждались в госпитализации, и после поправки на возраст, расу и сопутствующие заболевания беременные женщины имели значительно более высокий риск, чем другие госпитализированные женщины. в реанимационное отделение, нуждающееся в искусственной вентиляции легких. Однако уровень смертности (0,2%) у беременных женщин в возрасте от 15 до 44 лет был идентичен таковому у небеременных женщин (44) (рис. 8).

Рисунок 8 .Риск госпитализации и потребность в ИВЛ у женщин детородного возраста с SARS-CoV-2. Принимая во внимание всех женщин детородного возраста (беременных и небеременных), у которых положительный результат ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) на вирус, беременные женщины подвергаются большему риску госпитализации и необходимости искусственной вентиляции легких. Однако уровень смертности одинаков как среди беременных, так и среди небеременных.

В целях предотвращения высокой материнской и неонатальной заболеваемости и смертности Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) опубликовала рекомендации по четырем основным аспектам ухода за беременными и родильницами, инфицированными SARS-CoV-2: амбулаторное дородовое уход, уход в акушерских скрининговых центрах, интранатальный и послеродовой уход, родовспоможение и неонатальный уход.Однако до пандемии доступ к услугам, специализирующимся на охране материнства и детства, во многих странах уже был ненадежным, что ухудшилось из-за возросшего спроса на койки для интенсивной терапии из-за COVID-19 (41, 45).

Несмотря на повышенный риск осложнений из-за иммунологического статуса и физиологических изменений во время беременности, а также рекомендации IFGO, данные семи систематических обзоров (46–52) о COVID-19 у беременных женщин указывают на то, что распространенность тяжелого респираторного дистресс-синдрома не отличается от таковой в инфицированной популяции, и что смертность одинаково низка во время беременности и родов.Эти обзоры включали 637, 538, 385, 324, 136, 92 и 51 беременную женщину, инфицированную SARS-CoV-2. Все эти исследования показали, что наиболее распространенными признаками и симптомами были лихорадка и кашель, при этом у меньшинства наблюдался тяжелый респираторный дистресс-синдром, требующий интенсивной терапии, а также искусственной вентиляции легких. Распространенность кесарева сечения в исследованиях варьировала от 69,4 до 84,7%, при этом наиболее частым материнским осложнением были преждевременные роды и 1,6% материнской смертности, как сообщалось в исследовании, проведенном с наибольшим числом беременных женщин, в то время как другие сообщали нет или только одна смерть.Туран и др. (51) пришли к выводу, что возраст матери, ожирение, сахарный диабет и повышенный уровень D-димера и интерлейкина-6 являются предикторами неблагоприятных исходов беременности у женщин с COVID-19.

Эти результаты аналогичны результатам проспективного популяционного исследования с участием 194 родильных домов в Соединенном Королевстве, в котором приняли участие 427 инфицированных беременных женщин, из которых только 10% нуждались в искусственной вентиляции легких, а пять (1%) умерли от Covid-19 (53). . Другое исследование, проведенное в Нью-Йорке, показало, что среди 70 беременных женщин, у которых вирусная РНК была обнаружена с помощью ОТ-ПЦР, 55 (78%) были бессимптомными.Наиболее частыми жалобами среди женщин с симптомами были кашель и лихорадка, и только у 3 была гипоксия, тогда как ни одной из них не потребовалась искусственная вентиляция легких, и только одна была госпитализирована в отделение интенсивной терапии без летального исхода (54).

SARS-CoV-2 можно идентифицировать с помощью ОТ-ПЦР и серологических тестов в мазках из верхних дыхательных путей и крови беременных женщин и новорожденных. Дифференциация вертикальной передачи вируса от заражения в неонатальном периоде имеет первостепенное значение, однако данные литературы о возникновении внутриутробной инфекции все еще противоречивы (55).

ОТ-ПЦР был наиболее часто используемым методом диагностики COVID-19 у беременных женщин и новорожденных, о чем свидетельствуют несколько систематических обзоров, в которых изучалась вертикальная передача этого вируса (46–49, 51, 52). Сбор мазков проводился у новорожденных в первый и второй дни жизни, и полимеразная цепная реакция была положительной на SARS-CoV-2 только у 1, 4, 5 и 8 соответственно, при этом авторы пришли к выводу о необходимости для дополнительных исследований, которые могут доказать, существует ли вертикальная передача вируса.Однако в другом систематическом обзоре авторы показали, что из 936 новорожденных, рожденных от матерей, инфицированных COVID-19, 27 были положительными на вирусную РНК SARS-CoV-2 (мазок из носоглотки) и что тестирование вирусной РНК SARS-CoV-2 в пуповинной крови новорожденных был положительным в 2,9% (1/34), 7,7% (2/26) образцов плаценты и 9,7% (3/31) фекальных/ректальных мазков, что позволяет сделать вывод о наличии доказательств вертикальной передачи SARS-CoV-2 при заражение происходит в третьем триместре беременности (56).

Аналогичным образом, систематический обзор изучил 50 исследований с участием 606 новорожденных с целью оценки данных о вертикальной передаче SARS-CoV-2 (57).Авторы отмечают, что только у 20 новорожденных были явные признаки вирусной инфекции (17), из которых вирус был обнаружен в 8 плацентах, в 3 образцах грудного молока и в 1 в амниотической жидкости. Несмотря на эти данные, указывающие на возможность передачи во время беременности, они пришли к выводу, что необходимо провести дальнейшие исследования путем анализа вируса в большем количестве плаценты, молока и амниотической жидкости.

Альгарроба и др. сообщили о случае тяжелого респираторного дистресс-синдрома у беременной на сроке 28 недель, при котором удалось обнаружить SARS-CoV-2 в плацентарном синцитиотрофобласте.Однако обнаружение ПЦР в амниотической жидкости или плаценте еще не исследовано. Кроме того, мазки, взятые у новорожденных на второй и третий дни жизни, не выявили наличия вируса (58). Факкетти и др. проанализировали послеродовые плаценты и новорожденных с положительной ПЦР и пневмонией SARS-CoV-2 вскоре после рождения и обнаружили повышенную экспрессию вирусных белков S и N в плацентарной ткани. Таким образом, авторы утверждают, что представили некоторые доказательства передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду (59).Точно так же Fenizia et al. проанализировали с помощью мазков из носоглотки и влагалища наличие вирусной РНК с помощью ПЦР у 31 инфицированной беременной женщины и у их соответствующих новорожденных. Кроме того, они исследовали специфические антитела против SARS-CoV-2 и экспрессию генов, участвующих в воспалительных реакциях, в плаценте, грудном молоке, амниотической жидкости, а также в плазме крови матери и пуповины. Авторы обнаружили вирусный геном и антитела против SARS-CoV-2 в образцах пуповинной крови и грудного молока, что, по-видимому, подтверждает гипотезу о вертикальной передаче SARS-CoV-2 внутриутробно (60).

Сисман и др. сообщили о случае вагинальных родов, произошедших на 34 неделе беременности у беременной женщины с положительным реагентом ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2. Они утверждают, что новорожденного сразу же после родов разлучили с матерью и поместили в отделение реанимации новорожденных. Мазки из носоглотки были собраны через 24 и 48 часов жизни, результаты были положительными на инфекцию SARS-CoV-2, а у новорожденного отмечались лихорадка, тахипноэ и 78% насыщение кислородом в комнатном воздухе на второй день после рождения.Авторы провели иммуногистохимическое исследование для выявления вируса в плаценте. Далее они оценили ткань плаценты с помощью электронной микроскопии и обнаружили вирусный нуклеокапсидный белок и вирусоподобные частицы в клетках синцитиотрофобласта. Однако авторы не проводили ПЦР в грудном молоке, амниотической жидкости и пуповинной крови (61).

Виванти и др. утверждают, что доказали плацентарную передачу SARS-CoV-2 новорожденному с черепно-мозговой травмой, подобной травме инфицированных взрослых пациентов.Вирус был передан от матери, которая была инфицирована в течение последнего триместра беременности. В этом случае плацентарная инфекция была подтверждена иммуногистохимией и ОТ-ПЦР. Вирусные гены E и S были обнаружены в амниотической жидкости, собранной во время операции кесарева сечения. Кроме того, вирусная РНК была обнаружена с помощью ОТ-ПЦР в крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа новорожденного (62) (рис. 9).

Рисунок 9 . Вертикальная передача SARS-CoV-2. Передача вируса от инфицированных матерей к плоду была подтверждена методом ОТ-ПЦР (полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией), который выявил высокую вирусную нагрузку в плаценте.Наличие вирусных генов, ответственных за трансляцию структурных белков E и S, также было обнаружено в образцах амниотической жидкости, собранных во время операции кесарева сечения инфицированных матерей.

В недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, мазки были взяты в первые 24 часа жизни у 71 новорожденного инфицированных беременных женщин, у которых вирус SARS-CoV-2 не был обнаружен с помощью ОТ-ПЦР. Патологию плаценты выполнили у 28 инфицированных и 99 неинфицированных рожениц, с большим количеством тромбов и мекония в плацентах женщин с Covid-19 (54).С другой стороны, популяционное исследование с участием 427 беременных женщин с Covid-19, проведенное Knight et al. обнаружили положительную ОТ-ПЦР у 12 (5%) из 265 новорожденных, причем у шести они были обнаружены в первые 12 часов жизни (53).

Обзорное исследование, проведенное Lamouroux et al. сообщили о диагнозе неонатальной инфекции у 4 из 71 новорожденного в первые 48 часов жизни. Авторы указали, что в 2 случаях ПЦР была отрицательной на шестой день жизни, что является неожиданным при врожденной инфекции каким-либо возбудителем.SARS-CoV-2 был обнаружен с помощью ПЦР в пуповинной крови, амниотической жидкости, плаценте, влагалище и грудном молоке в 12, 10, 5 и 3 образцах соответственно (55).

В другом обзоре (63) мазки были взяты у 179 новорожденных от беременных женщин, инфицированных в третьем триместре беременности, при этом SARS-CoV-2 был обнаружен только у шести. Кроме того, вирус был обнаружен в 37 образцах амниотической жидкости и 48 образцах пуповинной крови этих рожениц, и все они были отрицательными. Таким образом, авторы пришли к выводу, что необходимо больше доказательств, чтобы доказать, существует ли риск врожденной инфекции COVID-19.

Наконец, идеальный гестационный возраст для рождения и способ родоразрешения должны определяться состоянием матери, которое может усугубляться инфекцией, и жизнеспособностью плода. Беременные женщины, которые были инфицированы в первом триместре, должны ждать развития родов в срок. Для тех, кто заразился в третьем триместре и находится в фазе выздоровления, отсрочка родов до полного выздоровления матери кажется лучшим выбором. Ранние роды путем кесарева сечения показаны только беременным женщинам с тяжелым респираторным дистресс-синдромом, в то время как у тех, у кого развились легкие симптомы без ущерба для жизнеспособности плода, вагинальные роды безопасны и рекомендуются.Следует избегать передачи SARS-CoV-2 от человека к человеку в родильном зале через медицинскую бригаду с помощью защитных мер как для пациента, так и для персонала (64).

SARS-COV-2 в послеродовом периоде

В ближайшем послеродовом периоде рекомендуется минимальное расстояние двух метров от колыбели до кровати матери, инфицированной SARS-CoV-2. Также рекомендуется изоляция с помощью экрана или занавесок и использование масок как роженицей, так и сопровождающей. Однако систематическое обзорное исследование, включающее 666 новорожденных, не показало высоких показателей постнатальной инфекции SARS-CoV-2 после вагинальных родов, грудного вскармливания и взаимодействия матери и ребенка (65) (рис. 10).

Рисунок 10 . Послеродовой уход. При хорошем самочувствии матери и не требующей интенсивной терапии новорожденного рекомендуется оставлять в соответствующей люльке на расстоянии 2 м от матери. Родильница всегда должна носить защитную маску с адекватным индексом фильтрации и соблюдать строгие правила гигиены рук. Присутствие сопровождающего также допускается при соблюдении строгой гигиены рук 70%-ным спиртом и использовании соответствующей маски.

Обнаружение SARS-CoV-2 в пуповинной крови с помощью RT-PCR не является лучшей мишенью для обнаружения вируса как при вагинальных родах, так и при кесаревом сечении. Таким образом, нет сообщений о повышенном риске вертикальной передачи при пережатии пуповины между 1 и 3 минутами после рождения (64).

Грудное вскармливание у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не противопоказано, если у них есть желание кормить грудью и стабильное клиническое состояние. Такие факторы, как тяжесть симптомов, гигиена груди, использование маски и респираторная гигиена, должны учитываться до и во время грудного вскармливания.Исследование, проведенное немецкими учеными, с помощью ОТ-ПЦР оценило наличие вируса в образцах молока двух инфицированных женщин. В четырех образцах, взятых у одной из матерей, тесты на SARS-CoV-2 были отрицательными, тогда как в молоке, взятом у другой матери, вирусная РНК обнаруживалась в течение 4 дней подряд. Однако авторы утверждают, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, может ли вирус передаваться во время грудного вскармливания (45, 66) (рис. 11).

Рисунок 11 .Послеродовой уход. Грудное вскармливание рекомендуется до тех пор, пока условия инфицированной матери соответствуют условиям, которые включают адекватную процедуру грудного вскармливания, использование маски с адекватной фильтрацией, очистку груди и сосков и общий уход, сводящий к минимуму заражение новорожденного. Доение также можно проводить, предпочтительно с помощью соответствующего аспиратора после предварительной гигиены груди и последующего надлежащего хранения. Присутствие секреторного IgA в грудном молоке представляет собой важную пассивную защиту, передающуюся от матери к новорожденному через грудное вскармливание.

Hand and Noble заявляют, что противовоспалительные и противоинфекционные факторы, присутствующие в грудном молоке, становятся особенно важными для смягчения инфекционных состояний, как показано в недавнем отчете, в котором обнаружен сильный иммунный ответ на антитела sIgA против SARS-CoV-2 в грудном молоке от 12 из 15 матерей (80%) ранее инфицированы COVID-19 (67).

Матери, инфицированные SARS-CoV-2, обычно не имеют симптомов или имеют легкие симптомы. В проспективном исследовании обследовано 70 беременных с реактивной ПЦР при поступлении в роды, из них 12 (13%) имели осложнения в послеродовом периоде, 3 были госпитализированы в отделение реанимации через 7 дней после родов в связи с гипоксией и тахипноэ с признаками многоочаговая пневмония и потребность в кислороде через назальные канюли (54).

Одно из первых ретроспективных исследований, проведенных в Китае, показало, что в период с декабря 2019 г. по февраль 2020 г. девять детей в возрасте до 1 года дали положительный результат на SARS-CoV-2. Данные страны только что сообщили о более чем 31 000 подтвержденных случаев Covid-19 за тот же период, и это исследование показало, что по крайней мере один член семьи каждого ребенка был инфицирован. Кроме того, у большинства детей была лихорадка и легкие респираторные симптомы, хотя в этой популяции определенно было больше невыявленных случаев, поскольку в исследование были включены только госпитализированные дети (68).

Проспективное исследование, проведенное также в Китае с участием 33 новорожденных от матерей с диагнозом Covid-19, показало, что только трое из них имели ПЦР-положительный результат на SARS-CoV-2, двое родились на 40 неделе беременности путем кесарева сечения, что было показано из-за внутриутробного развития плода. дистресс и тяжесть материнской пневмонии. После забора мазков из носа и прямой кишки у обоих новорожденных инфекция подтвердилась на второй день после рождения, у них была лихорадка, вялость и рентгенологические признаки пневмонии. Третий ребенок родился путем кесарева сечения на сроке 31 нед после острого дистресса плода, и его пришлось реанимировать.Наконец, у последнего было состояние, напоминающее неонатальный сепсис, с положительным посевом крови на энтеробактерии и пневмонией на рентгенограмме грудной клетки (69).

В другом проспективном исследовании авторы сравнили мертворождения, массу тела при рождении, оценку по шкале Апгар и количество госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных среди новорожденных от инфицированных ( n = 69) и неинфицированных ( n = 599) женщин. Результаты не показали существенной разницы между этими группами только с 1 мертворождением на 37 неделе беременности от инфицированной матери с декомпенсированным диабетом (54).В Нью-Йорке обсервационное исследование, проведенное в 3 больницах, выявило 120 новорожденных, рожденных от 116 матерей, положительных на SARS-CoV-2. Всех новорожденных тестировали через 24 часа жизни, и ни один из них не дал положительного результата. 82 новорожденных завершили динамическое наблюдение на 5–7-е сутки жизни. Всем матерям разрешили кормить грудью и 79 из 82 новорожденных повторили ПЦР-тест на 5–7-е сутки жизни с отрицательным результатом у всех. Через 14 дней жизни 72 (88%) новорожденных также были протестированы, и ни один из них не дал положительного результата. Ни у одного из новорожденных не было симптомов COVID-19 (70).

В обзоре литературы изучались клинические характеристики 25 новорожденных с положительной ОТ-ПЦР в первые 28 дней жизни. Новорожденные имели средний гестационный возраст 37 недель и 4 дня и средний вес при рождении 3041 грамм. Наиболее распространенными признаками и симптомами были лихорадка, рвота и кашель, летальных исходов не было, а средняя продолжительность пребывания в больнице составила 15 дней, в диапазоне от 5 до 40 дней (71) (рис. 12).

Рисунок 12 . Наиболее распространенные симптомы у новорожденных, инфицированных SARS-CoV-2, связаны с репликацией вируса в клетках дыхательных путей.Лихорадка возникает в результате иммунного ответа на присутствие вируса, а рвота возникает в результате кашля в результате инфекционного процесса в дыхательных путях.

Обсуждение

В этом обзоре установлено, что повышенный риск ОРВИ у беременных, инфицированных новым коронавирусом, можно объяснить физиологическими изменениями в дыхательной системе и особенностями иммунного ответа у данной специфической популяции. Исследования в двух странах с наибольшим числом случаев COVID-19, Бразилии и США, показали более высокую материнскую смертность в первой стране и более высокий риск госпитализации в отделения интенсивной терапии во второй (41, 44).

Однако в систематических обзорах (46–52), в которых оценивались беременные женщины с COVID-19 в разных странах, сообщалось, что большинство из них были инфицированы в течение последних двух триместров беременности при бессимптомной форме заболевания или легких симптомах, таких как лихорадка и кашель, с материнской смертностью выше 1,5% только в одном исследовании (51). Этот факт, вероятно, объясняется тем, что средний возраст инфицированных беременных женщин не соответствует возрастной группе, в наибольшей степени пораженной тяжелой формой COVID-19.Обзорное исследование эпидемиологии COVID-19 указывает на то, что у большинства инфицированных наблюдаются легкие симптомы гриппа, и только от 2 до 5% случаев развиваются в атипичную пневмонию (72).

Исследования, включенные в этот текущий обзор, показали более высокую распространенность кесарева сечения и преждевременных родов среди беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, что, по-видимому, связано с изменениями в плацентарном кровообращении, вызванными этим вирусом, которые приводят к острой или хронической патологии плода. дистресс и гипоксия плода. Исследования, проводившие гистопатологический анализ плацент беременных с данным заболеванием, продемонстрировали большее наличие тромбов, отека ворсинок, воспалительных инфильтратов, плохой перфузии в области лица плода и мекония в ткани плаценты, что связано с нарушением оксигенации плода. 54, 73).

Вертикальная передача SARS-Cov-2 должна быть подтверждена исследованиями с большей выборкой инфицированных беременных женщин и большим количеством молекулярных тестов, проведенных на плаценте, амниотической жидкости, пуповинной крови и новорожденных. В этом обзоре в большинстве исследований (46–49, 51–53) вирус был обнаружен путем проведения анализа ОТ-ПЦР ткани плаценты, пуповинной крови и амниотической полости. Однако нельзя исключать возможность передачи SARS-Cov-2 во время беременности и родов, поскольку недавний систематический обзор, включающий пятьдесят исследований, показал, что вирус был обнаружен у новорожденных, а также в плаценте и амниотической жидкости инфицированных матерей (57). ).

Точно так же только одно исследование (64) выявило присутствие вируса в грудном молоке. Обзор, который включал восемь исследований, в которых анализировалось присутствие РНК SARS-CoV-2 в грудном молоке 24 беременных женщин, инфицированных этим вирусом в течение третьего триместра беременности, показал, что ни один образец грудного молока не был положительным на SARS-CoV-2. 74). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует женщинам с подозрением или подтвержденными случаями COVID-19 кормить грудью, исходя из идеи, что через грудное молоко дети получат антитела и противоинфекционные факторы, которые помогают защитить новорожденных от заражения (75).Таким образом, можно сделать вывод, что для беременных женщин с Covid-19 нет ограничений на грудное вскармливание при соблюдении рекомендаций по мытью рук и использованию масок.

Кроме того, исследования, оцененные в этом текущем обзоре, показали, что распространенность преждевременных родов и кесарева сечения была высокой среди беременных женщин с Covid-19, при этом большинство из них имели бессимптомную или легкую форму заболевания, с низкой смертностью и с несколькими случаями инфицирования новорожденных вскоре после родов.У инфицированных новорожденных смертность была столь же низкой, с легкой формой лихорадки и кашля, с низкой частотой госпитализаций. В большинстве исследований, представленных в этом обзоре, участвовали беременные женщины, у которых диагноз был диагностирован в последние два триместра беременности, что, по-видимому, предотвращает связь инфекции с более высоким риском выкидыша. Кроме того, исследования с участием новорожденных имели очень короткий период наблюдения, что ухудшило оценку воздействия вируса на здоровье детей в первый год жизни. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать вертикальную передачу и убедиться, что вирус не присутствует в плаценте, амниотической жидкости, пуповинной крови и грудном молоке.

Вклад авторов

AV написал темы SARS-Cov-2 при беременности, родах и его вертикальной передаче и SARS-Cov-2 в послеродовом периоде. AF написал тему SARS-Cov-2: механизмы клеточной инфекции и иммунного ответа и отвечал за организацию ссылок и цитат. FG написала тему «Беременность, иммунология и восприимчивость к SARS-Cov-2». Ф.П. отвечал за разработку всех рисунков в этой рукописи. EdA отвечала за перевод рукописи на английский язык и за редактуру всей рукописи.RC написал тему SARS-Cov-2 при беременности, родах и его вертикальной передаче, отвечал за концепцию этой работы, а также помог написать аннотацию, введение и разделы для обсуждения. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Лай К.С., Ши Т.П., Ко В.К., Тан Х.Дж., Сюэ П.Р. Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): эпидемия и вызовы. Противомикробные агенты Int J. (2020) 55:1–9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105924

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

3. Лю Х., Ван Л.Л., Чжао С.Дж., Квак-Ким Дж., Мор Г., Ляо А.Х. Почему беременные женщины восприимчивы к COVID-19? Иммунологическая точка зрения. J Reprod Immunol. (2020) 139:1–5. doi: 10.1016/j.jri.2020.103122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Шан Дж., Ван Ю., Луо С., Е. Г., Гэн К., Ауэрбах А. и соавт. Механизмы проникновения в клетку SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci USA. (2020) 117:11727–34. doi: 10.1073/pnas.2003138117

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

7. Карими-Зарчи М., Неамацаде Х., Дастгейб С.А., Аббаси Х., Мирджалили С.Р., Бехфоруз А. и соавт.Вертикальная передача коронавирусной болезни 19 (COVID-19) от инфицированных беременных матерей новорожденным: обзор. Детская патология плода. (2020) 39: 246–50. дои: 10.1080/15513815.2020.1747120

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Милле Дж.К., Уиттакер Г.Р. Проникновение в клетки-хозяева коронавируса ближневосточного респираторного синдрома после двухступенчатой ​​фурин-опосредованной активации шиповидного белка. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111:15214–9. дои: 10.1073/пнас.1407087111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. ВОЗ. Сводка вероятных случаев атипичной пневмонии с началом заболевания с 1 ноября 2002 г. по 31 июля 2003 г. . ВОЗ (2015 г.).

Академия Google

11. Fantini J, Di Scala C, Chahinian H, Yahi N. Исследования структурного и молекулярного моделирования раскрывают новый механизм действия хлорохина и гидроксихлорохина против инфекции SARS-CoV-2. Противомикробные агенты Int J. (2020) 55:105960. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105960

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Li W, Moore MJ, Vasllieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, et al. Ангиотензинпревращающий фермент 2 является функциональным рецептором коронавируса SARS. Природа. (2003) 426:450–4. doi: 10.1038/nature02145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Мацуяма С., Нагата Н., Ширато К., Кавасэ М., Такэда М., Тагучи Ф.Эффективная активация шиповидного белка коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома трансмембранной протеазой TMPRSS2. Дж Вирол. (2010) 84:12658–64. doi: 10.1128/ОВИ.01542-10

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Шулла А., Хилд-Сарджент Т., Субраманья Г., Чжао Дж., Перлман С., Галлахер Т. Трансмембранная сериновая протеаза связана с рецептором коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома и активирует проникновение вируса. Дж Вирол. (2011) 85:873–82. doi: 10.1128/ОВИ.02062-10

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Chan JFW, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KKW, Yuan S, et al. Геномная характеристика нового патогенного для человека коронавируса 2019 года, выделенного от пациента с атипичной пневмонией после посещения Уханя. Новые микробы заражают. (2020) 9: 221–36. дои: 10.1080/22221751.2020.1719902

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16.Ван И, Шанг Дж., Грэм Р., Барик Р.С., Ли Ф. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях коронавируса атипичной пневмонии. Дж Вирол. (2020) 94:e00127–20. doi: 10.1128/ОВИ.00127-20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Iwata-Yoshikawa N, Okamura T, Shimizu Y, Hasegawa H, Takeda M, Nagata N. tmprss2 способствует распространению вируса и иммунопатологии в дыхательных путях мышиных моделей после заражения коронавирусом. Дж Вирол. (2019) 93:e01815–18. doi: 10.1128/ОВИ.01815-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Chen H, Hou J, Jiang X, Ma S, Meng M, Wang B, et al. Реакция CD8+ Т-клеток памяти на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) у переболевших ОРВИ и здоровых лиц. J Иммунол. (2005) 175:591–8. doi: 10.4049/jиммунол.175.1.591

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19.Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет. (2020) 395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Menachery VD, Dinnon KH, Yount BL, McAnarney ET, Gralinski LE, Hale A, et al. Обработка трипсином открывает барьер для зоонозной коронавирусной инфекции летучих мышей. Дж Вирол. (2020) 94:e01774–19. дои: 10.1128/ОВИ.01774-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Бланко-Мело Д., Нильссон-Пайант Б.Е., Лю В.К., Уль С., Хоугланд Д., Мёллер Р. и соавт. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Сотовый. (2020) 181:1036–45.e9. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. Триединство COVID-19: иммунитет, воспаление и вмешательство. Nat Rev Immunol. (2020) 20:363–74. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Ван Д., Ли Р., Ван Дж., Цзян К., Гао С., Ян Дж. и др. Корреляционный анализ между тяжестью заболевания и клиническими и биохимическими характеристиками 143 случаев COVID-19 в Ухане, Китай: описательное исследование. BMC Infect Dis. (2020) 20:1–9. doi: 10.1186/s12879-020-05242-w

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.Цинь С., Чжоу Л., Ху З., Чжан С., Ян С., Тао И. и др. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. Clin Infect Dis. (2020) 71: 762–8. doi: 10.1093/cid/ciaa248

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Чаннаппанавар Р., Перлман С. Патогенные коронавирусные инфекции человека: причины и последствия цитокинового шторма и иммунопатологии. Семин Иммунопатол. (2017) 39: 529–39. дои: 10.1007/s00281-017-0629-х

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Коронавирусные инфекции и иммунные реакции. J Med Virol. (2020) 92: 424–32. doi: 10.1002/jmv.25685

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

27. Guo Y-R, Cao Q-D, Hong Z-S, Tan Y-Y, Chen S-D, Jin H-J, et al. Происхождение, передача и клиническая терапия вспышки коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) — обновленная информация о статусе. Mil Med Res. (2020) 7:11. doi: 10.1186/s40779-020-00240-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Siu K-L, Yuen K-S, Castano-Rodriguez C, Ye Z-W, Yeung M-L, Fung S-Y, et al. Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирусный белок ORF3a активирует инфламмасому NLRP3, способствуя TRAF3-зависимому убиквитинированию ASC. FASEB J. (2019) 33:8865–77. дои: 10.1096/fj.201802418R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Харкорт Дж., Тамин А., Лу Х., Камили С., Сактхивел С.К., Мюррей Дж. и др. Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 от пациента с коронавирусной болезнью, США. Emerg Infect Dis. (2020) 26:1266–73. doi: 10.3201/eid2606.200516

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, Halsey K, Choi JW, Tran TML, et al. Эффективность рентгенологов в дифференциации COVID-19 от не-COVID-19 вирусной пневмонии при КТ грудной клетки. Радиология. (2020) 296:E46–E54. doi: 10.1148/radiol.2020200823

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Zhang H, Zhou P, Wei Y, Yue H, Wang Y, Hu M, et al. Гистопатологические изменения и иммуноокрашивание SARS-CoV-2 в легких пациента с COVID-19. Энн Стажер Мед. (2020) 172: 629–32. дои: 10.7326/M20-0533

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Xiong Y, Liu Y, Cao L, Wang D, Guo M, Jiang A, et al.Транскриптомные характеристики жидкости бронхоальвеолярного лаважа и мононуклеаров периферической крови у пациентов с COVID-19. Новые микробы заражают. (2020) 9: 761–70. дои: 10.1080/22221751.2020.1747363

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Андер С.Э., Даймонд М.С., Койн С.Б. Иммунные реакции на границе матери и плода. Научный иммунол. (2019) 4:1–11 doi: 10.1126/sciimmunol.aat6114

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

37.Агаепур Н., Ганио Э.А., Макилвейн Д., Цай А.С., Тингл М., Ван Гассен С. и др. Иммунные часы беременности человека. Научный иммунол. (2017) 2:1–12. doi: 10.1126/sciimmunol.aan2946

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

38. Zhao X, Jiang Y, Zhao Y, Xi H, Liu C, Qu F, et al. Анализ восприимчивости к COVID-19 во время беременности и рекомендации по потенциальному скринингу на наркотики. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2020) 39:1209–20. doi: 10.1007/s10096-020-03897-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Narang K, Enninga EAL, Gunaratne MDSK, Ibirogba ER, Trad ATA, Elrefaei A, et al. Инфекция SARS-CoV-2 и COVID-19 во время беременности: междисциплинарный обзор. Mayo Clin Proc. (2020) 95:1750–65. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Roberton T, Carter ED, Chou VB, Stegmuller AR, Jackson BD, Tam Y, et al. Ранние оценки косвенного воздействия пандемии COVID-19 на материнскую и детскую смертность в странах с низким и средним уровнем дохода: модельное исследование. Лечебный ланцет. (2020) 8:1–8. doi: 10.1016/S2214-109X(20)30229-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Takemoto MLS, Menezes MO, Andreucci CB, Nakamura-Pereira M, Amorim MMR, Katz L, et al. Трагедия COVID-19 в Бразилии: 124 материнских смерти и их число продолжает расти. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151:154–6. doi: 10.1002/ijgo.13300

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Накамура-Перейра М., Андреуччи CB, де Оливейра Менезеш М., Кнобель Р., Такемото MLS.Материнская смертность в мире из-за COVID-19: краткий обзор. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151:148–50. doi: 10.1002/ijgo.13328

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Монтелеоне П.А.А., Накано М., Лазар В., Гомеш А.П., Де Мартин Х., Бонетти Т.К. Обзор исходных данных о беременности во время вспышки COVID-19: последствия для вспомогательных репродуктивных технологий. JBRA Assist Reprod . (2020) 24: 219–25. дои: 10.5935/1518-0557.20200030

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

44.Эллингтон С., Стрид П., Тонг В.Т., Вудворт К., Галанг Р.Р., Замбрано Л.Д. и др. Характеристики женщин репродуктивного возраста с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 по статусу беременности — США, 22 января — 7 июня 2020 г. Morb Mortal Wkly Rep. (2020) 69:769–75. doi: 10.15585/mmwr.mm6925a1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Poon LC, Yang H, Kapur A, Melamed N, Dao B, Divakar H, et al. Глобальное временное руководство по коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) во время беременности и послеродового периода от FIGO и ее партнеров: информация для медицинских работников. Int J Gynecol Obstet. (2020) 149: 273–86. doi: 10.1002/ijgo.13156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Эльшафи Ф., Магди Р., Хинди Н., Эльшебини М., Фарраг Н., Махди С. и др. Систематический обзорный обзор COVID-19 во время беременности и родов. Int J Gynecol Obstet. (2020) 150:47–52. doi: 10.1002/ijgo.13182

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Делла Гатта А.Н., Риццо Р., Пилу Г., Симонацци Г.Коронавирусная болезнь 2019 года во время беременности: систематический обзор зарегистрированных случаев. Am J Акушер-гинеколог. (2020) 223:36–41. doi: 10.1016/j.ajog.2020.04.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Хуан Дж., Гил М.М., Ронг З., Чжан И., Ян Х., Пун Л.С. Влияние коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) на материнские, перинатальные и неонатальные исходы: систематический обзор. УЗИ Акушер-гинеколог. (2020) 56:15–27. doi: 10.1002/uog.22088

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49.Смит В., Сео Д., Уорти Р., Пейн О., Салих М., Чин К.Л. и др. Материнские и неонатальные исходы, связанные с инфекцией COVID-19: систематический обзор. ПЛОС ОДИН. (2020) 15:1–3. doi: 10.1371/journal.pone.0234187

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Matar R, Alrahmani L, Monzer N, Debiane LG, Berbari E, Fares J, et al. Клиническая картина и исходы у беременных с COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Клин Заражение Дис .(2020) 72: 521–33. doi: 10.1093/cid/ciaa828

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Turan O, Hakim A, Dashraath P, Jeslyn WJL, Wright A, Abdul Kadir R. Клинические характеристики, прогностические факторы и материнские и неонатальные исходы инфекции SARS-CoV-2 среди госпитализированных беременных женщин: систематический обзор. Int J Gynecol Obstet. (2020) 151:7–16. doi: 10.1002/ijgo.13329

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52.Хантли Б.Дж.Ф., Хантли Э.С., Ди Масио Д., Чен Т., Бергхелла В., Чаухан С.П. Показатели материнской и перинатальной смертности и вертикальной передачи при беременностях, осложненных коронавирусной инфекцией тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-Co-V-2). Акушер-гинеколог. (2020) 136:303–12. doi: 10.1097/AOG.0000000000004010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Найт М., Банч К., Вусден Н., Моррис Э., Симпсон Н., Гейл С. и др. Характеристики и исходы беременных женщин, поступивших в больницу с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в Великобритании: национальное когортное популяционное исследование. БМЖ. (2020) 369: 1–7. дои: 10.1101/2020.05.08.20089268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Прабху М., Кагино К., Мэтьюз К.С., Фридлендер Р.Л., Глинн С.М., Кубиак Дж.М. и соавт. Исходы беременности и послеродового периода у населения, прошедшего универсальное тестирование на SARS-CoV-2 в Нью-Йорке: проспективное когортное исследование. BJOG Int J Obstet Gynaecol. (2020) 127:1–9. дои: 10.1111/1471-0528.16403

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Lamouroux A, Attie-Bitach T, Martinovic J, Leruez-Ville M, Ville Y. Доказательства за и против вертикальной передачи коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2. Am J Obstet Gynecol. (2020) 223:91.e1–4. doi: 10.1016/j.ajog.2020.04.039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Котляр А., Гречухина О., Чен А., Попхадзе С., Гримшоу А., Таль О. и соавт. Вертикальная передача COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Am J Акушер-гинеколог. (2020) 224:35–53. doi: 10.1016/j.ajog.2020.07.049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Algarroba GN, Rekawek P, Vahanian SA, Khullar P, Palaia T, Peltier MR, et al. Визуализация тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2, проникающего в плаценту человека, с помощью электронной микроскопии. Am J Акушер-гинеколог. (2020) 223: 275–8. doi: 10.1016/j.ajog.2020.05.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59.Факкетти Ф., Бугатти М., Дрера Э., Триподо С., Сартори Э., Кансила В. и др. Вертикальная передача SARS-CoV2 с неблагоприятным воздействием на новорожденного выявлена ​​с помощью комплексного иммуногистохимического, электронной микроскопии и молекулярного анализа плаценты. ЭБиоМедицина. (2020) 59: 1–8. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102951

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Fenizia C, Biasin M, Cetin I, Vergani P, Mileto D, Spinillo A, et al. Анализ вертикальной передачи SARS-CoV-2 во время беременности. Нац.коммун. (2020) 11:1–10. doi: 10.1038/s41467-020-18933-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Sisman J, Jaleel MA, Moreno W, Rajaram V, Collins RRJ, Savani RC, et al. Внутриутробная передача инфекции Sars-Cov-2 у недоношенного ребенка. Pediatr Infect Dis J. (2020) 39: 265–7. doi: 10.1097/INF.0000000000002815

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Vivanti AJ, Vauloup-Fellous C, Prevot S, Zupan V, Suffee C, Do Cao J, et al.Трансплацентарная передача инфекции SARS-CoV-2. Нац.коммун. (2020) 11:1–7. doi: 10.1038/s41467-020-17436-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

63. Egloff C, Vauloup-Fellous C, Picone O, Mandelbrot L, Roques P. Доказательства и возможные механизмы редкой передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду. Дж Клин Вирол. (2020) 128:1–8. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104447

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64.Трапани Джуниор А., Ванхони Л.Р., Сильвейра СК., Марколин А.С. Protocolo de cuidados no parto, no puerpério and no abortamento во время пандемии Covid-19. Rev Бюстгальтеры Ginecol Obs. (2020) 42:349–55. doi: 10.1055/s-0040-1713587

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Уокер К.Ф., О’Донохью К., Грейс Н., Дорлинг Дж., Комо Дж.Л., Ли В. и соавт. Материнская передача SARS-COV-2 новорожденному и возможные пути такой передачи: систематический обзор и критический анализ. BJOG Int J Obstet Gynaecol. (2020) 127:1324–36. дои: 10.1111/1471-0528.16362

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Groß R, Conzelmann C, Müller JA, Stenger S, Steinhart K, Kirchhoff F, et al. Обнаружение SARS-CoV-2 в грудном молоке человека. Ланцет. (2020) 395:1757–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31181-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

67. Хэнд И.Л., Нобл Л. Ковид-19 и грудное вскармливание: каков риск? Ж Перинатол. (2020) 40:1459–61. doi: 10.1038/s41372-020-0738-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

68. Вэй М., Юань Дж., Лю Ю., Фу Т., Ю. С., Чжан З-Дж. Новая коронавирусная инфекция у госпитализированных младенцев в возрасте до 1 года в Китае. ЯМА. (2020) 323:1313–4. дои: 10.1001/jama.2020.2131

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Цзэн Л., Ся С., Юань В., Ян К., Сяо Ф., Шао Дж. и др. Неонатальная инфекция SARS-CoV-2 с ранним началом у 33 новорожденных, рожденных от матерей с COVID-19 в Ухане, Китай. JAMA Педиатр. (2020) 174:722–5. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.0878

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Salvatore CM, Han JY, Acker KP, Tiwari P, Jin J, Brandler M, et al. Ведение новорожденных и исходы во время пандемии COVID-19: наблюдательное когортное исследование. Ланцет для лечения детей-подростков. (2020) 4:721–7. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30235-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71.Де Бернардо Г., Джордано М., Золло Г., Чиатто Ф., Сордино Д., Де Сантис Р. и др. Клиническое течение новорожденных с положительным результатом на SARS-CoV-2. Ж Перинатол. (2020) 40:1462–9. doi: 10.1038/s41372-020-0715-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Carvalho ARVS, Cezarotti Filho ML, de Azevedo PCP, Filho RNS, Barbosa FT, Rocha TJM и соавт. Эпидемиология, диагностика, лечение и перспективы на будущее в отношении SARS-COV-2: обзорная статья. Rev Assoc Med Bras. (2020) 66:370. дои: 10.1590/1806-9282.66.3.370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Мартинс-Фильо П.Р., Сантос В.С., Сантос Х.П. Кормить грудью или не кормить? Отсутствие доказательств наличия SARS-CoV-2 в грудном молоке беременных женщин с COVID-19. Rev Panam Salud Pública. (2020) 44:1. doi: 10.26633/RPSP.2020.59

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Перейра А., Крус-Мелгуизо С., Адриен М., Фуэнтес Л., Марин Э., Форти А. и соавт.Кормящие матери с инфекцией COVID-19: серия случаев. Международное грудное вскармливание J. (2020) 15:69. doi: 10.1186/s13006-020-00314-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Изменения иммунной системы во время беременности точно рассчитаны по времени | Центр новостей

С помощью передовой методики статистического моделирования, впервые представленной в этом исследовании, ученые подробно описали, как иммунная система меняется во время беременности.

«Этот алгоритм сообщает нам, как определенные типы иммунных клеток переживают беременность», — сказал Годильер.

Вместо того, чтобы группировать образцы крови женщин по триместрам для анализа, их модель рассматривала гестационный возраст как непрерывную переменную, что позволяло исследователям учитывать точное время во время беременности, когда был взят каждый образец. Математическая модель также включала знания из существующей научной литературы о том, как иммунные клетки ведут себя у небеременных людей, чтобы помочь определить, какие результаты, скорее всего, будут важными. Модель улучшила понимание иммунной системы, так как картографическое программное обеспечение, которое знает, какие улицы являются односторонними, дает лучшие направления движения.«Если есть несколько моделей, которые статистически эквивалентны, нас интересует модель, которая наиболее соответствует нашим существующим знаниям в области иммунологии», — сказал Агаепур.

Надежды найти «золотую середину»

Исследование подтвердило уже известные иммунные особенности беременности. Например, ученые увидели, что естественные клетки-киллеры и нейтрофилы имеют усиленное действие во время беременности. Исследователи также обнаружили несколько ранее недооцененных особенностей того, как меняется иммунная система, например, обнаружение того, что активность сигнального пути STAT5 в CD4 + Т-клетках постепенно увеличивается на протяжении всей беременности по точному графику, в конечном итоге достигая уровней, намного более высоких, чем у небеременных. лица.Путь STAT5 участвует в дифференцировке другой группы иммунных клеток, регуляторных Т-клеток. Интересно, что предыдущие исследования на животных показали, что регуляторные Т-клетки важны для поддержания беременности.

Следующим шагом будет проведение аналогичного исследования с использованием образцов крови женщин, родивших детей раньше срока, чтобы увидеть, в чем траектория их иммунной функции отличается от нормальной.

«Мы особенно заинтересованы в более точном понимании того, что происходит на очень ранних и очень поздних сроках беременности», — сказал Годильер.«Мы хотели бы увидеть, действительно ли есть переключатель, который мы можем поймать, золотую середину, где отклонение от нормы будет максимальным с патологией».

Очень интересно, что существуют иммунологические часы беременности.

«Иммунная система не действует изолированно, и сейчас мы очень заинтересованы в профилировании ее взаимодействия с другими аспектами биологии матерей, такими как их генетика, метаболизм и микробные сообщества организма, чтобы разработать целостные биологические часы беременности», — добавил Агаипур.

Работа является примером внимания Stanford Medicine к точному здоровью, цель которого состоит в том, чтобы предвидеть и предотвращать болезни у здоровых и точно диагностировать и лечить болезни у больных.

Другими авторами исследования из Стэнфорда являются научный сотрудник фундаментальных наук о жизни Эдвард Ганио; ученые с докторской степенью Дэвид Макилвейн, доктор философии, и Мохаммад Гамени, доктор философии; исследователь наук о жизни Эми Цай; медсестры-исследователи Марта Тингл и Робин Окада; Дайани Годильер, доктор медицинских наук, клинический доцент хирургии; научный сотрудник Квентин Бака, доктор медицинских наук; координатор клинических исследований Лесли Макнил; Дэвид Фурман, доктор философии, адъюнкт-профессор Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций; Рональд Вонг, доктор философии, старший научный сотрудник; Вирджиния Винн, доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии; Морис Друзин, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Яссер Эль-Сайед, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Сеселе Квайнтанс, административный директор Исследовательского центра недоношенных детей March of Dimes в Стэнфорде; Рональд Гиббс, доктор медицины, клинический профессор акушерства и гинекологии; Гэри Дармштадт, доктор медицинских наук, профессор неонатальной педиатрии и педиатрии развития; Гэри Шоу, доктор медицинских наук, профессор педиатрии; Дэвид Стивенсон, доктор медицинских наук, профессор педиатрии и директор Стэнфордского центра March of Dimes; Роберт Тибширани, доктор философии, профессор биомедицинских данных и статистики; Гарри Нолан, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии; Дэвид Льюис, доктор медицинских наук, профессор педиатрии; и Мартин Ангст, доктор медицинских наук, профессор анестезиологии, периоперационной медицины и медицины боли.Брис Годильер, Уинн, Эль-Сайед, Шоу, Стивенсон, Тибширани, Нолан и Льюис являются членами Стэнфордского научно-исследовательского института детского здоровья. Свой вклад в эту работу внесли и ученые из Гентского университета в Бельгии.

Исследование проводилось при поддержке Исследовательского центра недоношенности March of Dimes в Стэнфорде, Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Фонда исследований рака яичников, Канадских институтов исследований в области здравоохранения, Международного общества развития цитометрии, Национальных институтов здравоохранения ( гранты 1K23GM111657, 5R01AI10012104, U19AI057229 и 1U19AI100627), Стэнфордский научно-исследовательский институт детского здоровья, Мэри Л.Исследовательский фонд Джонсона, Исследовательский фонд Кристофера Хесса и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Нолан имеет патент на технологию масс-цитометрии, которую производит компания Fluidigm. Он также владеет акциями Fluidigm.

Отделение анестезиологии, периоперационной и обезболивающей медицины Стэнфордского университета также поддержало работу.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропность к определенным вирусам и патогенам влияют на восприимчивость беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния иммуносупрессии или повышенного риска вводит в заблуждение и препятствует определению адекватных рекомендаций по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного возбудителя с плодно-плацентарной единицей и его реакции для разработки адекватной профилактики или терапии. Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие важные вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако существуют особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и быть более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям или более серьезно поражаться ими.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность представляет множество проблем для принятия решений о том, как подходить, предотвращать и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) беременные женщины более подвержены угрозе инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) целесообразны ли профилактика и лечение для беременных? беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие вопросы. актуальные вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Беременные женщины более восприимчивы к угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, создало миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, о повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Фундаментальной функцией иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать и реагировать на вторжение микроорганизмов. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные клетки-киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20–25 % – макрофаги и 1,7 % – дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги инфильтрируют децидуальную оболочку и накапливаются вокруг внедряющихся клеток трофобласта. 7 , 8 Делеция макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (ДК) оказывает вредное воздействие. 9 14 Элегантные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достичь сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что uNK-клетки имеют решающее значение для инвазии трофобласта в матку. Точно так же истощение DCs предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что УДК необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на фетальный «аллотрансплантат» резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные еще раз подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие между плодом и матерью является более сложным, чем сравнение с аллотрансплантатом.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужой» плод, а с облегчением и защитой беременности. Поэтому иммунная система в месте имплантации не подавлена, а наоборот активна, функциональна и тщательно контролируется.

Системный иммунитет матери подавлен? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно усилить все средства для защиты матери и потомства. Иммунная система является одной из важнейших систем защиты матери от окружающей среды и предотвращения повреждения плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, транспортировки и восстановления; он способен поднять тревогу, если это необходимо для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменит реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Следовательно, беременность уместно рассматривать как уникальное иммунное состояние, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Следовательно, беременность не должна предполагать повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, что приводит к дифференцированным реакциям, зависящим не только от микроорганизмов, но и от сроков беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация в сравнении с имплантацией

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отторгается иммунной системой матери 17 , 18

и присутствие материнской иммунной системы в месте имплантации использовалось в качестве доказательства, подтверждающего это.

19 В результате исследователи изучили механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и поэтому при нормальных иммунологических условиях ее следует отторгать. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем пересаженный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других источниках, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ на отцовские антигены, трофобласт и материнская иммунная система развились и установили кооперативный статус, помогая друг другу для достижения успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться и зависеть от присутствия и реакции плодно-плацентарного комплекса. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и плодно-плацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут модулировать поведение материнской иммунной системы в присутствии потенциально опасных сигналов (14).

Интегральный взгляд на иммунную систему при беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как основного участника реакции на плод и микроорганизмы. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетально-плацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Цитокиновый сдвиг

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным состоянием 23 25 и изменение типа вырабатываемых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований выступило против этого представления. 19 Причиной этих противоречивых результатов может быть чрезмерное упрощение разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, в то время как в действительности она имеет три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы самочувствием беременной женщины. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и ранний второй триместр беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильной воспалительной реакции.На этом первом этапе бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантироваться, повредить ткань эндометрия для проникновения; с последующим замещением трофобластом эндотелия и гладких мышц кровеносных сосудов матери для обеспечения адекватного плацентарно-плодового кровоснабжения. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» между внедряющимися, умирающими и восстанавливающимися клетками. Воспалительная среда необходима для обеспечения адекватного восстановления маточного эпителия и удаления клеточного дебриса.Между тем самочувствие матери страдает клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (в дополнение к гормональным изменениям и другим факторам, эта воспалительная реакция ответственна за «утреннюю тошноту». ). Таким образом, первый триместр беременности является провоспалительной фазой. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод симбиотичны, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает от тошноты и лихорадки, как на первой стадии, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует рецидиву воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность является провоспалительным и противовоспалительным состоянием, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах также могут отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к малярийной инфекции в первой половине беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, характеризуется более высокой летальностью среди беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к специфическим инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, но также может продуцировать противомикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против патогенов.Исследования продемонстрировали экспрессию противомикробных бета-дефенсинов человека 1 и 3 клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 , также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I:C) способствует выработке и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать несколько внутриклеточных путей. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе между матерью и плодом может представлять собой потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,г. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные свидетельствуют о том, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (система врожденного иммунитета), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (не беременные) никогда бы не произошли.

Влияние вирусной инфекции на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, потенциально опасных не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, существует ли материнская виремия или передача инфекции плоду. Вирусные инфекции, способные проникнуть к плоду через плаценту, могут оказать пагубное влияние на течение беременности. Хорошо известно, что в этих случаях инфекция приведет к гибели эмбриона и плода, вызовет выкидыш или вызовет серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии плацентарной передачи материнская реакция на инфекцию может отрицательно сказаться на плоде.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость АЦА, только часть плодов имеет доказуемую инфекцию. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента действует как регулятор движения между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Плодные и материнские клетки движутся в двух направлениях; 45 , 46 Аналогичным образом некоторые вирусы и бактерии могут попасть к плоду трансплацентарным путем с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции распространены во время беременности, трансплацентарное заражение и внутриутробное инфицирование представляют собой скорее исключение, чем правило.

Недостаточно доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам; однако есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие последствия имеют субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и/или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и каково влияние субклинической вирусной инфекции плаценты на плод?

Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что тип реакции, возникающей в плаценте, может определять иммунологическую реакцию матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, способная вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокий уровень IL-6, активирует иммунную систему матери и приводит к повреждению плаценты, аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция в плаценте, вызывающая легкую воспалительную реакцию, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повысить чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличить очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, несмотря на отсутствие передачи вируса.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетально-плацентарная единица. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, влияющий на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать-плацента-плод: сложный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, у новорожденных с плацентарными инфекциями наблюдается очень высокий уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α. 48 50 Исследования, проведенные в нашей лаборатории на животных моделях, показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, сходную с той, которая наблюдается при FIRS, хотя вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили у животных морфологические аномалии плода, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как IL-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает в будущем риск развития аутизма, шизофрении, нейросенсорного дефицита и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Кроме того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция в плаценте, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может влиять на нормальное развитие иммунной системы плода, приводя к аномальным реакциям в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на более поздние ответы на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте нарушил нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление в плаценте имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропность к определенным вирусам и патогенам влияют на восприимчивость беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния иммуносупрессии или повышенного риска вводит в заблуждение и препятствует определению адекватных рекомендаций по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного возбудителя с плодно-плацентарной единицей и его реакции для разработки адекватной профилактики или терапии. Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие важные вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако существуют особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и быть более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям или более серьезно поражаться ими.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность представляет множество проблем для принятия решений о том, как подходить, предотвращать и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) беременные женщины более подвержены угрозе инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) целесообразны ли профилактика и лечение для беременных? беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие вопросы. актуальные вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Беременные женщины более восприимчивы к угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, создало миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, о повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Фундаментальной функцией иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать и реагировать на вторжение микроорганизмов. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные клетки-киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20–25 % – макрофаги и 1,7 % – дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги инфильтрируют децидуальную оболочку и накапливаются вокруг внедряющихся клеток трофобласта. 7 , 8 Делеция макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (ДК) оказывает вредное воздействие. 9 14 Элегантные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достичь сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что uNK-клетки имеют решающее значение для инвазии трофобласта в матку. Точно так же истощение DCs предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что УДК необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на фетальный «аллотрансплантат» резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные еще раз подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие между плодом и матерью является более сложным, чем сравнение с аллотрансплантатом.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужой» плод, а с облегчением и защитой беременности. Поэтому иммунная система в месте имплантации не подавлена, а наоборот активна, функциональна и тщательно контролируется.

Системный иммунитет матери подавлен? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно усилить все средства для защиты матери и потомства. Иммунная система является одной из важнейших систем защиты матери от окружающей среды и предотвращения повреждения плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, транспортировки и восстановления; он способен поднять тревогу, если это необходимо для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменит реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Следовательно, беременность уместно рассматривать как уникальное иммунное состояние, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Следовательно, беременность не должна предполагать повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, что приводит к дифференцированным реакциям, зависящим не только от микроорганизмов, но и от сроков беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация в сравнении с имплантацией

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отторгается иммунной системой матери 17 , 18

и присутствие материнской иммунной системы в месте имплантации использовалось в качестве доказательства, подтверждающего это.

19 В результате исследователи изучили механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и поэтому при нормальных иммунологических условиях ее следует отторгать. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем пересаженный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других источниках, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ на отцовские антигены, трофобласт и материнская иммунная система развились и установили кооперативный статус, помогая друг другу для достижения успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться и зависеть от присутствия и реакции плодно-плацентарного комплекса. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и плодно-плацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут модулировать поведение материнской иммунной системы в присутствии потенциально опасных сигналов (14).

Интегральный взгляд на иммунную систему при беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как основного участника реакции на плод и микроорганизмы. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетально-плацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Цитокиновый сдвиг

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным состоянием 23 25 и изменение типа вырабатываемых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований выступило против этого представления. 19 Причиной этих противоречивых результатов может быть чрезмерное упрощение разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, в то время как в действительности она имеет три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы самочувствием беременной женщины. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и ранний второй триместр беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильной воспалительной реакции.На этом первом этапе бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантироваться, повредить ткань эндометрия для проникновения; с последующим замещением трофобластом эндотелия и гладких мышц кровеносных сосудов матери для обеспечения адекватного плацентарно-плодового кровоснабжения. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» между внедряющимися, умирающими и восстанавливающимися клетками. Воспалительная среда необходима для обеспечения адекватного восстановления маточного эпителия и удаления клеточного дебриса.Между тем самочувствие матери страдает клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (в дополнение к гормональным изменениям и другим факторам, эта воспалительная реакция ответственна за «утреннюю тошноту». ). Таким образом, первый триместр беременности является провоспалительной фазой. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод симбиотичны, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает от тошноты и лихорадки, как на первой стадии, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует рецидиву воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность является провоспалительным и противовоспалительным состоянием, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах также могут отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к малярийной инфекции в первой половине беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, характеризуется более высокой летальностью среди беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к специфическим инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, но также может продуцировать противомикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против патогенов.Исследования продемонстрировали экспрессию противомикробных бета-дефенсинов человека 1 и 3 клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 , также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I:C) способствует выработке и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать несколько внутриклеточных путей. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе между матерью и плодом может представлять собой потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,г. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные свидетельствуют о том, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (система врожденного иммунитета), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (не беременные) никогда бы не произошли.

Влияние вирусной инфекции на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, потенциально опасных не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, существует ли материнская виремия или передача инфекции плоду. Вирусные инфекции, способные проникнуть к плоду через плаценту, могут оказать пагубное влияние на течение беременности. Хорошо известно, что в этих случаях инфекция приведет к гибели эмбриона и плода, вызовет выкидыш или вызовет серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии плацентарной передачи материнская реакция на инфекцию может отрицательно сказаться на плоде.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость АЦА, только часть плодов имеет доказуемую инфекцию. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента действует как регулятор движения между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Плодные и материнские клетки движутся в двух направлениях; 45 , 46 Аналогичным образом некоторые вирусы и бактерии могут попасть к плоду трансплацентарным путем с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции распространены во время беременности, трансплацентарное заражение и внутриутробное инфицирование представляют собой скорее исключение, чем правило.

Недостаточно доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам; однако есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие последствия имеют субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и/или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и каково влияние субклинической вирусной инфекции плаценты на плод?

Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что тип реакции, возникающей в плаценте, может определять иммунологическую реакцию матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, способная вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокий уровень IL-6, активирует иммунную систему матери и приводит к повреждению плаценты, аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция в плаценте, вызывающая легкую воспалительную реакцию, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повысить чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличить очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, несмотря на отсутствие передачи вируса.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетально-плацентарная единица. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, влияющий на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать-плацента-плод: сложный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, у новорожденных с плацентарными инфекциями наблюдается очень высокий уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α. 48 50 Исследования, проведенные в нашей лаборатории на животных моделях, показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, сходную с той, которая наблюдается при FIRS, хотя вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили у животных морфологические аномалии плода, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как IL-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает в будущем риск развития аутизма, шизофрении, нейросенсорного дефицита и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Кроме того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция в плаценте, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может влиять на нормальное развитие иммунной системы плода, приводя к аномальным реакциям в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на более поздние ответы на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте нарушил нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление в плаценте имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропность к определенным вирусам и патогенам влияют на восприимчивость беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния иммуносупрессии или повышенного риска вводит в заблуждение и препятствует определению адекватных рекомендаций по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного возбудителя с плодно-плацентарной единицей и его реакции для разработки адекватной профилактики или терапии. Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие важные вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако существуют особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и быть более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям или более серьезно поражаться ими.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность представляет множество проблем для принятия решений о том, как подходить, предотвращать и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) беременные женщины более подвержены угрозе инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) целесообразны ли профилактика и лечение для беременных? беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и многолетнее внимание к концепции иммунологии беременности как трансплантации органов усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие вопросы. актуальные вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции» для определения новых подходов для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матерям и плодам в различных клинических сценариях.

Беременные женщины более восприимчивы к угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, создало миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, о повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Фундаментальной функцией иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать и реагировать на вторжение микроорганизмов. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные клетки-киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). 1 3 Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20–25 % – макрофаги и 1,7 % – дендритные клетки. 2 , 4 , 5 В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. 6 В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги инфильтрируют децидуальную оболочку и накапливаются вокруг внедряющихся клеток трофобласта. 7 , 8 Делеция макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (ДК) оказывает вредное воздействие. 9 14 Элегантные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достичь сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. 12 Эти исследования показывают, что uNK-клетки имеют решающее значение для инвазии трофобласта в матку. Точно так же истощение DCs предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. 15 Действительно, это исследование предполагает, что УДК необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. 15

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на фетальный «аллотрансплантат» резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. 16 Эти данные еще раз подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие между плодом и матерью является более сложным, чем сравнение с аллотрансплантатом.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужой» плод, а с облегчением и защитой беременности. Поэтому иммунная система в месте имплантации не подавлена, а наоборот активна, функциональна и тщательно контролируется.

Системный иммунитет матери подавлен? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно усилить все средства для защиты матери и потомства. Иммунная система является одной из важнейших систем защиты матери от окружающей среды и предотвращения повреждения плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, транспортировки и восстановления; он способен поднять тревогу, если это необходимо для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменит реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Следовательно, беременность уместно рассматривать как уникальное иммунное состояние, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Следовательно, беременность не должна предполагать повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, что приводит к дифференцированным реакциям, зависящим не только от микроорганизмов, но и от сроков беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация в сравнении с имплантацией

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отторгается иммунной системой матери 17 , 18

и присутствие материнской иммунной системы в месте имплантации использовалось в качестве доказательства, подтверждающего это.

19 В результате исследователи изучили механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. 20 Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и поэтому при нормальных иммунологических условиях ее следует отторгать. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем пересаженный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других источниках, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ на отцовские антигены, трофобласт и материнская иммунная система развились и установили кооперативный статус, помогая друг другу для достижения успеха. беременности. 21 , 22 Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться и зависеть от присутствия и реакции плодно-плацентарного комплекса. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и плодно-плацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут модулировать поведение материнской иммунной системы в присутствии потенциально опасных сигналов (14).

Интегральный взгляд на иммунную систему при беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как основного участника реакции на плод и микроорганизмы. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетально-плацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Цитокиновый сдвиг

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным состоянием 23 25 и изменение типа вырабатываемых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований выступило против этого представления. 19 Причиной этих противоречивых результатов может быть чрезмерное упрощение разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, в то время как в действительности она имеет три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы самочувствием беременной женщины. 22 , 26

Имплантация, плацентация и первый и ранний второй триместр беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильной воспалительной реакции.На этом первом этапе бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантироваться, повредить ткань эндометрия для проникновения; с последующим замещением трофобластом эндотелия и гладких мышц кровеносных сосудов матери для обеспечения адекватного плацентарно-плодового кровоснабжения. 27 Все эти действия создают настоящее «поле битвы» между внедряющимися, умирающими и восстанавливающимися клетками. Воспалительная среда необходима для обеспечения адекватного восстановления маточного эпителия и удаления клеточного дебриса.Между тем самочувствие матери страдает клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (в дополнение к гормональным изменениям и другим факторам, эта воспалительная реакция ответственна за «утреннюю тошноту». ). Таким образом, первый триместр беременности является провоспалительной фазой. 28

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод симбиотичны, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает от тошноты и лихорадки, как на первой стадии, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует рецидиву воспалительного процесса. 29 , 30 Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность является провоспалительным и противовоспалительным состоянием, в зависимости от стадии беременности. 31 , 32

Эти различия в цитокинах также могут отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к малярийной инфекции в первой половине беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. 33 Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, характеризуется более высокой летальностью среди беременных женщин, особенно в третьем триместре. 34 Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к специфическим инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, но также может продуцировать противомикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против патогенов.Исследования продемонстрировали экспрессию противомикробных бета-дефенсинов человека 1 и 3 клетками трофобласта. 35 , 36 Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции 37 и индуктором бактериального лизиса, 38 , также был обнаружен в клетках трофобласта. 35 Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I:C) способствует выработке и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать несколько внутриклеточных путей. 39 Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе между матерью и плодом может представлять собой потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,г. ВИЧ) к плоду во время беременности. Эти данные свидетельствуют о том, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (система врожденного иммунитета), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (не беременные) никогда бы не произошли.

Влияние вирусной инфекции на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, потенциально опасных не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, существует ли материнская виремия или передача инфекции плоду. Вирусные инфекции, способные проникнуть к плоду через плаценту, могут оказать пагубное влияние на течение беременности. Хорошо известно, что в этих случаях инфекция приведет к гибели эмбриона и плода, вызовет выкидыш или вызовет серьезные врожденные аномалии. 40 Однако даже при отсутствии плацентарной передачи материнская реакция на инфекцию может отрицательно сказаться на плоде.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. 41 43 Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) 44 или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость АЦА, только часть плодов имеет доказуемую инфекцию. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. 21 , 44

Недавние наблюдения показывают, что плацента действует как регулятор движения между плодом и матерью, а не как барьер. 32 Плодные и материнские клетки движутся в двух направлениях; 45 , 46 Аналогичным образом некоторые вирусы и бактерии могут попасть к плоду трансплацентарным путем с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции распространены во время беременности, трансплацентарное заражение и внутриутробное инфицирование представляют собой скорее исключение, чем правило.

Недостаточно доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам; однако есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие последствия имеют субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и/или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и каково влияние субклинической вирусной инфекции плаценты на плод?

Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что тип реакции, возникающей в плаценте, может определять иммунологическую реакцию матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, способная вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокий уровень IL-6, активирует иммунную систему матери и приводит к повреждению плаценты, аборту или преждевременным родам. 47 С другой стороны, вирусная инфекция в плаценте, вызывающая легкую воспалительную реакцию, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повысить чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличить очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, несмотря на отсутствие передачи вируса.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетально-плацентарная единица. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, влияющий на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать-плацента-плод: сложный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, у новорожденных с плацентарными инфекциями наблюдается очень высокий уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α. 48 50 Исследования, проведенные в нашей лаборатории на животных моделях, показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, сходную с той, которая наблюдается при FIRS, хотя вирус не может достичь плода. 51 Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. 50 , 52 Интересно, что мы обнаружили у животных морфологические аномалии плода, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как IL-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает в будущем риск развития аутизма, шизофрении, нейросенсорного дефицита и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. 53 55 Кроме того, есть доказательства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте. 49 В связи с этим мы предполагаем, что воспалительная реакция в плаценте, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может влиять на нормальное развитие иммунной системы плода, приводя к аномальным реакциям в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на более поздние ответы на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. 56 Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте нарушил нормальное развитие плода. 57

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление в плаценте имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Почему беременные женщины восприимчивы к COVID-19? Иммунологическая точка зрения

J Reprod Immunol. 2020 июнь; 139: 103122.

, A, 1 , A, 1 , A, 1 , B, C, ** , D, ** * и a, *

Hong Liu

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологии, Ухань, КНР

Li-Ling1ang

Li-Ling1ang

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, Ухань, КНР

Si-Jia Zhao

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, Ухань, КНР

Джоанн Квак-Ким

b Репродуктивная медицина и иммунология, акушерство и гинекология, кафедра клинических наук Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки им. Розалинды Франклин, Вернон-Хиллз, Иллинойс, США

c Микробиология и иммунология, кафедра фундаментальных и гуманитарных наук, Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки им. Розалинды Франклин, Н.Чикаго, Иллинойс, США

Гил Мор

d Центр человеческого роста и развития им. К.С. Мотта, кафедра акушерства и гинекологии, Государственный университет Уэйна, Детройт, США

Ай-Хуа Ляо

a Институт репродуктивного здоровья Здоровье, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, Ухань, КНР

a Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, Ухань, КНР

b Репродуктивная медицина и иммунология, акушерство и гинекология, кафедра клинических наук, Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки им. Розалинды Франклин, Вернон Хиллз, Иллинойс, США

c Фундаментальные науки и гуманитарные науки, Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки Розалинды Франклин, Н.Чикаго, Иллинойс, США

d Центр человеческого роста и развития им. К.С. Мотта, кафедра акушерства и гинекологии, Государственный университет Уэйна, Детройт, США

Автор, ответственный за переписку: Институт репродуктивного здоровья, Центр репродуктивной медицины, Медицинский колледж Тунцзи, Хуачжунский университет науки и технологий, № 13 Hangkong Rd, Ухань, 430030, КНР. [email protected]_auhia ⁎⁎ Автор, ответственный за переписку: Репродуктивная медицина и иммунология, кафедра акушерства и гинекологии, Чикагская медицинская школа, Университет медицины и науки им. Розалинды Франклин, Вернон-Хиллз, Иллинойс, США[email protected]

1 Эти авторы внесли равный вклад.

Поступила в редакцию 21 февраля 2020 г.; Пересмотрено 12 марта 2020 г .; Принято 16 марта 2020 г.

Copyright © 2020 Elsevier B.V. Все права защищены.

С января 2020 года Elsevier создал ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на Elsevier Connect, общедоступном новостном и информационном веб-сайте компании. Настоящим Elsevier разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно доступными в PubMed Central и других репозиториях, финансируемых государством, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное повторное использование в исследованиях и анализы в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника.Эти разрешения предоставляются компанией Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Новая коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) была впервые обнаружена в декабре 2019 года и стала эпидемией в Ухане, провинция Хубэй, Китай. COVID-19 стремительно распространяется в Китае и во всем мире. Вирус, вызывающий COVID-19, SARS-CoV-2, как известно, генетически подобен коронавирусу тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), но отличается от него.Клинические проявления COVID-19 могут характеризоваться легкой инфекцией верхних дыхательных путей, инфекцией нижних дыхательных путей с неопасной для жизни пневмонией и опасной для жизни пневмонией с острым респираторным дистресс-синдромом. Поражает все возрастные группы, от новорожденных до стариков. В частности, беременные женщины могут быть более восприимчивы к COVID-19, поскольку беременные женщины в целом уязвимы к респираторным инфекциям. У беременных женщин с COVID-19 нет доказательств вертикальной передачи вируса, но отмечена повышенная распространенность преждевременных родов.COVID-19 может изменить иммунные реакции на границе между матерью и плодом и повлиять на самочувствие матерей и младенцев. В этом обзоре мы сосредоточились на причине, по которой беременные женщины более восприимчивы к COVID-19, и потенциальных осложнениях для матери и плода с иммунологической точки зрения.

Ключевые слова: COVID-19, Беременность, Плацента, Взаимодействие матери и плода, Иммунитет вокруг света.По состоянию на 16 февраля 2020 года в материковом Китае было подтверждено 70 548 случаев заболевания ( , https://www.bloomberg.com/graphics/2020-wuhan-novel-coronavirus-outbreak/), из которых 58 182 случая зарегистрированы в провинции Хубэй и 41 152 случая в Ухане (Национальная комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики, февраль 16, 2020). 12 февраля 2020 г. число новых подтвержденных случаев в провинции Хубэй увеличилось на 14 840, что в основном связано с изменением диагностических критериев. Согласно «Руководству по диагностике и лечению инфекции COVID-19 (пятое издание)», опубликованному Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики (Национальная комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики, 8 февраля 2020 г.), Хубэй Провинция расширила диагностические критерии, включив впервые клинически диагностированные случаи (те, у кого есть изображения пневмонии на компьютерной томографии), в дополнение к подозреваемым и подтвержденным случаям.Пересмотр был направлен на продвижение ранней диагностики и лечения COVID-19. Однако это также добавило путаницы в отношении эпидемиологии COVID-19.

Подтвержденные случаи в Китае по провинциям.

COVID-19 вызывается коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), новым типом оболочечного РНК-коронавируса, который может передаваться от человека к человеку воздушно-капельным и контактным путем и вызвал эпидемии в Ухане, столица провинции Хубэй. Основной признак COVID-19 характеризуется легким поражением верхних дыхательных путей с лихорадкой, кашлем и типичными изменениями при рентгенологических исследованиях; инфекции нижних дыхательных путей, включая неопасную для жизни пневмонию, и опасную для жизни пневмонию с острым респираторным дистресс-синдромом (Heymann et al., 2020; Гуан и др., 2020). Генетический анализ 103 геномов SARS-CoV-2 показал наличие двух основных типов (обозначенных L и S), которые четко определялись двумя разными однонуклеотидными полиморфизмами. Было обнаружено, что тип S является наследственной версией, однако тип L (∼70 %) более агрессивен и распространяется быстрее, чем тип S (∼30 %) (Tang et al., 2020). Аминокислотные последовательности SARS-CoV-2 на 68 % сходны с последовательностями SARS-CoV, на которые подавляется ответ вирусной инфекции с помощью IFN I типа, и поэтому вирусы быстро размножаются и вызывают чрезмерную воспалительную реакцию (Prompetchara et al., 2020). Более того, имело место значительное расхождение между серьезными случаями и смертельными случаями между областями в провинции Хубэй и остальным миром, что, возможно, можно объяснить антителозависимым усилением (ADE) SARS-CoV-2 из-за предшествующего воздействия аналогичных антигенов. эпитопы с другими коронавирусами. ADE может вызывать устойчивое воспаление, лимфопению и цитокиновый шторм, и один или все из них произошли в зарегистрированных тяжелых случаях и смертельных случаях (Tetro, 2020). Хотя SARS-CoV-2 имеет некоторое сходство с другими коронавирусами, такими как SARS-CoV и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома, SARS-CoV-2 более заразен среди населения, чем другие вирусы, что привело к заражению более 60 000 человек во всем мире в течение 2 месяцев (Лу и др., 2020). Что еще более важно, не существует эффективного направленного лечения вируса, а персистентная инфекция может включать стадии как скрытой, так и продуктивной инфекции клеток-хозяев (Boldogh et al., 1996). Таким образом, инфекция COVID-19 представляет собой серьезную проблему для иммунной системы.

2. Клинические исходы беременных с COVID-19

Заболеванию COVID-19, как правило, подвержены все возрастные группы, включая новорожденных и пожилых людей. Однако влияние COVID-19 на беременных женщин недостаточно изучено и привлекает к себе много внимания (Favre et al., 2020; Qiao et al., 2020) относительно материнской заболеваемости, смертности и перинатальных исходов. В опубликованных на данный момент двух работах проанализированы клинические характеристики матерей (всего 18 случаев) с новой коронавирусной пневмонией (НКП) в третьем триместре (с 31 по 40 неделю беременности) и их детей (Zhu et al., 2020; Chen et al. ., 2020). В общей сложности восемнадцать беременных женщин, инфицированных NCP (средний возраст: 30 лет), имели один или два общих клинических симптома, таких как лихорадка, кашель, холецистит, боль в горле и диарея.Масса тела при рождении (МТ) новорожденных от этих матерей колебалась от 1520 г до 3820 г, а у близнецов была самая низкая МТ (Zhu et al., 2020; Chen et al., 2020). Оценки по шкале Апгар за одну минуту варьировались от 7 до 10, а за 5 минут — от 8 до 10 (Zhu et al., 2020; Chen et al., 2020). От появления клинических симптомов до родов прошло 1–7 дней (Chen et al., 2020). 10 из 18 беременных женщин, госпитализированных до 37 недель гестации, родили преждевременно, что может свидетельствовать о повышенном риске преждевременных родов у беременных с НЦП.Однако у этих женщин также проявлялись другие акушерские осложнения, такие как преэклампсия, преждевременный разрыв плодных оболочек, нерегулярные схватки и мертворождение в анамнезе, что свидетельствовало о раннем вмешательстве в беременность. Вопрос о том, были ли эти осложнения причинно связаны с COVID-19 и, в свою очередь, привели к преждевременным родам, требует дальнейшего изучения. Заболеваемость малым для гестационного возраста составила 22–25 %. Принимая во внимание, что начало NCP до госпитализации составляет всего 3 дня, задержка внутриутробного развития считалась более вероятной симптомом, связанным с преэклампсией (Chen et al., 2020). Серийное наблюдение за беременными женщинами с НКП на ранних сроках гестации необходимо для изучения влияния инфекции COVID-19 на плод.

Ранние симптомы инфицированных новорожденных включали одышку, учащенное сердцебиение, рвоту, стоны и диффузную сыпь по всему телу. В дальнейшем проявлялись тромбоцитопения с нарушением функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, рефрактерный шок. Примечательно, что один из инфицированных новорожденных умер от учащенного сердцебиения, рефрактерного шока, желудочного кровотечения, полиорганной недостаточности и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, мать которого перенесла вагинальное кровотечение в третьем триместре (Zhu et al., 2020). Все новорожденные были отрицательными на SARS-CoV-2 (Zhu et al., 2020; Chen et al., 2020). Вирусное исследование амниотической жидкости, пуповинной крови и грудного молока инфицированной матери (n = 6) также дало отрицательный результат на SARS-CoV-2 (Chen et al., 2020). В обоих исследованиях имеющиеся данные не подтверждают передачу инфекции от матери ребенку (Zhu et al., 2020; Chen et al., 2020). Актуальная информация из отчета Китая и ВОЗ о совместном расследовании COVID-19 показала, что 8% беременных женщин с COVID-19 были тяжелыми.Среди 147 беременных женщин (64 с диагнозом, 82 с подозрением на заболевание и 1 бессимптомная болезнь), обследованных в Китае с 16 по 24 февраля 2020 г. (Национальная комиссия здравоохранения, 2020 г.), 1% были тяжелыми случаями COVID-19. Хотя до сих пор неизвестно о распространенности заболеваемости и смертности беременных женщин с COVID-19, текущие исследования показали, что беременные женщины могут быть особенно уязвимы к инфекции COVID-19 (Zhu et al., 2020; Chen et al., 2020). .

3. Роль материнского иммунного ответа на COVID-19

Беременность является уникальным иммунологическим состоянием.Перед материнской иммунной системой стоят большие задачи: установление и поддержание толерантности к аллогенным плодам при сохранении способности защищать от микробных инфекций. Успешная беременность зависит от точно настроенной иммунной адаптации как системной, так и местной. Вместо сохранения иммуносупрессии материнские иммунологические состояния активно адаптируются и изменяются по мере роста и развития плода на разных сроках гестации: от провоспалительного состояния (благоприятного для имплантации и плацентации эмбриона) в первом триместре до противовоспалительного состояния. (полезный для роста плода) во втором триместре и, наконец, достижение второго провоспалительного состояния (подготовка к началу родов) в третьем триместре (Mor et al., 2017). Недавно Агаепур и его коллеги (Aghaeepour et al., 2017) предложили точное время иммунологических событий в периферической крови, которые произошли во время доношенной беременности, названные «иммунными часами». Они обнаружили, что беременность вызывает устойчивое и прогрессирующее увеличение эндогенной передачи сигналов STAT5ab во множестве подмножеств Т-клеток, включая CD25 + FoxP3 + Treg-клетки, наивные клетки и клетки памяти CD4 + и CD8 + Т-клетки и γδ Т-клетки. Иммунная система матери хорошо подготовлена ​​к защите от вторжения чужеродных патогенов.Врожденные иммунные клетки, такие как NK-клетки и моноциты, более сильно реагируют на вирусные нагрузки, в то время как некоторые адаптивные иммунные реакции подавляются во время беременности, например. снижение количества Т- и В-клеток (Aghaeepour et al., 2017). Кроме того, во время беременности верхние дыхательные пути имеют тенденцию к отеку из-за высокого уровня эстрогена и прогестерона, а ограниченное расширение легких делает беременную женщину восприимчивой к респираторным патогенам.

Существует достаточно доказательств того, что системные материнские вирусные инфекции также могут влиять на течение беременности (Racicot et al., 2017). Предыдущие исследования показали, что заражение атипичной пневмонией во время беременности может привести к высокой частоте самопроизвольных абортов, преждевременных родов и задержке внутриутробного развития (Wong et al., 2004). Однако данных о вертикальной передаче инфекции атипичной пневмонии от матери к ребенку нет (Wong et al., 2004). Следовательно, эти осложнения беременности могут быть вызваны непосредственным воздействием вирусов на матерей. Хотя текущие данные ограничены, мы не можем игнорировать потенциальный риск инфицирования беременных женщин и плода.В литературе последних лет указывается, что в тяжелых случаях инфекция COVID-19 связана с цитокиновым штормом, который характеризуется повышением концентрации в плазме интерлейкинов 2 (ИЛ-2), ИЛ-7, ИЛ-10, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферон-γ-индуцируемый белок 10, хемоаттрактантный белок моноцитов 1, макрофагальный воспалительный белок 1 альфа и фактор некроза опухоли α (TNF-α) (Huang et al., 2020), которые могут быть вызваны ADE (Tetro, 2020). Основываясь на знаниях о том, что беременные женщины в первом и третьем триместре находятся в провоспалительном состоянии, цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, может вызвать у этих женщин более тяжелое воспалительное состояние.Более того, возникновение воспаления у матери в результате вирусной инфекции во время беременности может повлиять на несколько аспектов развития мозга плода и может привести к широкому спектру нейронных дисфункций и поведенческих фенотипов, которые распознаются позже в постнатальном периоде (Mor et al., 2017). ).

Хотя текущие наблюдения не обнаруживают обнаруживаемой инфекции COVID-19 у плода, мы должны уделять больше внимания ее потенциальным рискам для плода. Исследование Чой и его коллег (Choi et al., 2016) показали, что активация материнского иммунитета повышает уровень материнского IL-17a, что вызывает фенотип, подобный спектру аутизма, и аномалии развития мозга у потомства. Другие исследования также показали корреляцию между неблагоприятными исходами беременности и концентрацией системных цитокинов, включая TNF-α, IFN-γ и IL-10, у женщин с малярией (Fried et al., 2017). Аномально повышенные уровни TNF-α в периферической крови матери могут быть токсичными для раннего развития эмбриона, вызывать преждевременные роды в моделях приматов, кроме человека, и опосредовать гибель плода в моделях LPS и поли(I:C)-индуцированной резорбции плода у мышей. Йоки и Ивасаки, 2018 г.).Более того, наиболее частым симптомом в начале инфекции COVID-19 была лихорадка, которая могла быть связана с усилением синдрома дефицита внимания/гиперактивности у потомства (Werenberg Dreier et al., 2016).

4. Как вести беременных женщин с COVID-19

Одна новостная сеть сообщила, что беременная женщина с COVID-19 на 28 неделе беременности была вылечена и выписана из больницы в Ухане, Китай (Gong, 2020). Этим женщинам следует проводить своевременное вмешательство с индивидуальным подходом в зависимости от тяжести заболевания и течения беременности (триместр беременности).В частности, следует уделять больше внимания беременным женщинам с COVID-19 в первом и втором триместре. Хотя нет надежных доказательств, подтверждающих возможность вертикальной передачи COVID-19 от матери к ребенку, существующие исследования показывают, что даже если вирус не достигает плода, материнская инфекция и воспаление, возникшие в ответ на вирусное инфекция может повлиять на развивающийся плод (Mor et al., 2017).

Раннее выявление и вмешательство в связи с COVID-19 может уменьшить потенциальные акушерские осложнения, такие как невынашивание беременности, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды, и может быть полезным для улучшения исходов беременности.Противовирусная терапия COVID-19, такая как лопинавир и ритонавир, должна определяться путем взвешивания рисков и преимуществ. Лечение можно начинать, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Даже после того, как вирусная инфекция будет взята под контроль, необходимо тщательно следить за внутриутробным развитием плода, поскольку данные о ранних сроках гестации отсутствуют, а воспаление плаценты может сохраняться в течение длительного времени. Беременные женщины с COVID-19 должны находиться под тщательным наблюдением на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде, поскольку они получали противовирусную лекарственную терапию и облучение от КТ-исследований.

5. Заключение

Поскольку SARS-CoV-2 является новым вирусом, коллективный иммунитет отсутствует, что делает восприимчивыми все группы населения. Беременные женщины более восприимчивы к респираторным возбудителям; следовательно, они могут быть более восприимчивы к инфекции COVID-19, чем население в целом. Более того, из-за характерных иммунных реакций во время беременности и потенциальных рисков цитокинового шторма при инфекции COVID-19 беременные женщины с COVID-19 могут столкнуться с тяжелой заболеваемостью и даже смертностью.Хотя существующие данные не подтверждают внутриутробную вертикальную передачу инфекции, материнская инфекция и воспаление, возникшие в ответ на COVID-19, могут повлиять на развивающийся плод и даже на постнатальную жизнь. В условиях продолжающейся пандемии COVID-19 необходимо приложить больше усилий для защиты как матерей, так и плода. Необходимы дальнейшие исследования для обследования беременных женщин с COVID-19 в первом и втором триместре и последующего наблюдения за исходами беременности и постнатальным развитием плода.

Авторы

Liu H, Wang LL и Zhao SJ: черновик рукописи, интерпретация данных и пересмотр. Джоанн К.К., Мор Г. и Ляо А.Х.: концепция, дизайн, редакция текста и окончательное утверждение.

Декларация о конкурирующих интересах

Мы заявляем об отсутствии конкурирующих интересов авторов.

Благодарности

Этот обзор подготовлен при поддержке Национальной ключевой программы исследований и разработок Китая (2018YFC1003900; 2018YFC1003904).

Иммунная система и беременность: пошаговое руководство

Возможно, вы не думаете, что иммунная система во многом связана с беременностью, но они во многом взаимосвязаны.Ваша иммунная система претерпевает интенсивные изменения, когда вы беременны. Фактически, иммунная система и беременность находятся в невероятном симбиозе, который помогает вам забеременеть, сохранить беременность и родить ребенка, одновременно делая вас более восприимчивыми к болезням. Вот что вам нужно знать:

Беременность изменяет иммунную систему

Хотя изначально считалось, что иммунная система ослабевает во время беременности, чтобы избежать нападения на плод, недавнее исследование, проведенное доктором С.Брис Годильер из Science Immunology обнаружил, что для имплантации необходим агрессивный ответ иммунной системы. Его исследования показали, что сила или слабость иммунной системы точно рассчитаны для достижения наилучших результатов как для матери, так и для ребенка.

Чтобы эмбрион успешно имплантировался, иммунные клетки проникают в слизистую оболочку матки и вызывают воспаление. Повышенное состояние иммунной системы сохраняется в течение первых 12 недель беременности, что позволяет плоду полностью утвердиться.

В течение следующих 15 недель иммунная система матери подавляется, что позволяет клеткам плода расти и развиваться. Некоторые из этих эмбриональных клеток имеют антигены отца, которые могли бы подвергнуться атаке, если бы иммунная система работала на полной скорости. Агрессивная иммунная система возвращается незадолго до родов, когда воспаление способствует реакции на роды.

Вероятность заболеть во время беременности выше

Поскольку ваша иммунная система находится в измененном состоянии, вы более подвержены риску некоторых заболеваний, таких как простуда, грипп, пищевое отравление и инфекции мочевыводящих путей.По словам доктора Джеймса Бетони, сертифицированного эксперта в области медицины матери и плода высокого риска и акушера-гинеколога в Бойсе, штат Айдахо, «изменения в иммунной системе приводят к повышенной восприимчивости к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям». Будьте уверены, что большинство детей не пострадает, если их мать заболевает во время беременности. Но некоторые инфекции могут передаваться детям через плаценту или во время родов, и когда это происходит, это может иметь серьезные последствия для ребенка.

Как не заболеть во время беременности

Вы не можете избежать всех источников болезни во время беременности.Но вы можете предпринять определенные шаги, чтобы уменьшить вероятность того, что вы заболеете, и уменьшить риск серьезных проблем для вас или вашего ребенка:

  • Будьте в курсе прививок. Доктор Рошан подчеркивает важность того, чтобы убедиться, что вы сделали все необходимые прививки до того, как забеременеете. Во время беременности обязательно сделайте прививку от гриппа в сезон гриппа и вакцину Tdap (столбняк, дифтерия, коклюш) в третьем триместре, чтобы передать иммунитет ребенку.
  • Принимайте витамины для беременных и придерживайтесь сбалансированной диеты. По словам доктора Бетони, профилактика является ключевым фактором. Витамин С и витамин В6 могут повысить ваш иммунитет, увеличивая естественную выработку интерферона в организме. Доктор Бетони рекомендует получать эти витамины из натуральных источников. Например, зеленые овощи и горох богаты витамином B6.
  • Примите надлежащие меры предосторожности. Основные меры предосторожности, такие как мытье рук, отказ от совместного использования стаканов и столовых приборов, а также держаться подальше от больных людей, снизят риск заболевания.
  • Обратитесь к врачу. Если вы заболели во время беременности, запишитесь на прием к врачу, чтобы обеспечить здоровье вам и вашему ребенку.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *